ARTICLE
Auteur(s) : Hagop S Akiskal1
1University of California, San Diego, CA, USA
Rappel historique
Le concept de bipolarité a une histoire. On doit commencer par
citer deux psychiatres allemands, Griesinger et Kraepelin.
Greisinger pensait que toutes les psychoses, de même que les
démences, ne sont que les différents aspects d’une même maladie,
c’était la théorie unitaire des psychoses (Einheitpsychose). De son
côté, Kraepelin a proposé de différencier la psychose
maniacodépressive des autres psychoses. À la psychose
maniacodépressive, il rattachait les dépressions récurrentes et
même les tempéraments. Pour individualiser la psychose
maniacodépressive, Kraepelin s’était inspiré des travaux français.
En France, Baillarger avait décrit la folie à double forme et
Falret la folie circulaire. Il faut souligner aujourd’hui que
Baillarger écrivait qu’il peut arriver que des accès maniaques ne
durent que 2 jours, alors que, dans les classifications
modernes, les critères demandent généralement une durée des accès
maniaques d’au moins 4 jours ou même une semaine. Baillarger
décrivait aussi des changements brusques de l’humeur, qui peuvent
survenir pendant le sommeil. Des études récentes sur le sommeil ont
confirmé cette idée que le sommeil peut avoir un rôle important
dans les modifications de l’humeur. Il est aussi intéressant de
rappeler que Falret a dit qu’un jour on se rendrait bien compte que
les mélancolies appartiennent toutes aux folies circulaires. Il
disait cela en se fondant sur l’observation que les mélancoliques
ont toujours « des moments de gaieté ». Magnan, qui avait
été un étudiant de Falret et de Baillarger, a d’ailleurs été le
premier à suggérer que la folie circulaire et la folie à double
forme ont des liens avec les états mixtes [3]. Kraepelin, lui,
disait que les oscillations de l’humeur décrites par Baillarger et
Falret, ainsi d’ailleurs que par Magnan, font partie d’une maladie
qui a un sens plus large. Il a ainsi repris ce que les auteurs
français avaient déjà décrit, l’alternance de deux états de
l’humeur, mais il a ajouté, ce qui est très important, que, pendant
les périodes dépressives, il existe très souvent des éléments
maniaques, de même qu’il existe des éléments dépressifs pendant les
épisodes maniaques. Kraepelin a donc insisté sur les accès
combinés, les états mixtes. Il ajoutait que même les dépressions
récurrentes font partie de la psychose maniacodépressive parce que,
pendant les épisodes dépressifs, on observe des symptômes
d’agitation ou d’activation psychomotrice. De même, il avait
retrouvé des éléments d’excitation dans les dépressions chroniques.
C’est la raison pour laquelle il disait que la plupart des
dépressions récurrentes, et même chroniques, ont des aspects
bipolaires, encore qu’il n’utilisait pas le terme bipolaire, il
disait « maniacodépressif ». Il est aujourd’hui très
utile de rappeler que Kraepelin avait une conception élargie de la
psychose maniacodépressive.
Plus récemment, de nombreux auteurs, tels que Angst, Perris et
Winokur, ont défendu une position dichotomique des troubles de
l’humeur, unipolaire versus bipolaire [12]. Il existe en effet des
patients qui ne présentent apparemment que des dépressions
récurrentes, ce qui pourrait justifier l’individualisation de la
catégorie des unipolaires. Néanmoins, la répétition et la fréquence
des épisodes dépressifs engage avec le temps la question de la
bipolarité (autrement dit, beaucoup d’unipolaires seraient plutôt
des « pseudo-unipolaires » [1, 6]. Il existe en effet un
aspect de l’unipolarité qui n’est pas clair et qui demeure toujours
sujet à discussion, c’est la question de la bipolarisation avec le
temps de la catégorie des unipolaires (alors que la bipolarité, qui
dépend de la seule présence d’un état d’excitation, est un concept
clair). Une autre raison pour laquelle la question de l’unipolarité
est problématique est que l’on retrouve un grand nombre de
bipolaires dans les familles d’unipolaires. Et l’on retrouve
d’ailleurs aussi, ce qui est intéressant, beaucoup d’antécédents
familiaux d’unipolarité chez les patients bipolaires. Même si les
antécédents familiaux de bipolarité sont plus fréquents chez les
bipolaires que chez les unipolaires, les antécédents de bipolarité
chez les unipolaires restent bien supérieurs à ce que l’on observe
dans la population normale.
Les limites de l’unipolarité
Une étude de Gershon et al., faite en 1982 [18], montre que, quelle
que soit la sous-catégorie diagnostique de bipolarité
(bipolaire I, bipolaire II ou schizoaffectif), le trouble
le plus fréquemment retrouvé chez les parents proches (au premier
degré) des bipolaires est la dépression unipolaire. Par exemple,
chez les proches des patients schizoaffectifs, on retrouve 6 à
10 % de bipolaires I, de bipolaires II et de schizoaffectifs,
alors que l’on retrouve plus de 14 % d’unipolaires. La
dépression domine toujours l’histoire familiale. Cela conduit à
l’idée de l’existence d’un spectre de la bipolarité, dominé par la
dépression. Moi-même, comme clinicien, je vois beaucoup de patients
qui sont apparemment des unipolaires, et je me pose nécessairement
la question du statut de l’unipolarité. La question est en réalité
la suivante : peut-on avoir un phénotype d’unipolaire avec un
génotype de bipolaire ? Pour répondre à cette question, on
doit souligner qu’apparaissent souvent chez les unipolaires des
éléments qui font penser à une bipolarité. Parmi ces éléments, il
en est un qui a une grande importance, c’est celui du virage de
l’humeur, du switching vers l’hypomanie, qui apparaît souvent lors
d’un traitement antidépresseur (que ce soit un médicament, des
électrochocs, une privation de sommeil ou une photothérapie). Ce
virage réalise une forme apparente de bipolarisation. Il a
cependant été dit (dans le DSM-IV par exemple, ou dans l’ICD-10)
que de tels virages hypomaniaques devaient être seulement
considérés comme des effets indésirables des traitements et
devaient même exclure un diagnostic de bipolarité. Pourtant, des
études qui ont suivi prospectivement les patients ayant eu un
switch hypomaniaque pendant un traitement antidépresseur ont bien
montré que ces patients, à plus ou moins long terme, présentaient
des tableaux cliniques répondant aux critères d’une bipolarité,
c’est-à-dire qu’ils devenaient spontanément bipolaires. On a même
observé des virages hypomaniaques chez des patients qui ne
présentent pas un état dépressif franc, mais des troubles
névrotiques divers ou dysthymiques, voire même des états
borderline ; ces patients deviennent plus tard de véritables
bipolaires.
L’émergence progressive du spectre de la bipolarité
En 1983, lors du congrès de l’American Psychiatric Association,
Paula Clayton (fondatrice, avec Winokur, du concept de dichotomie
uni/bipolaire) m’avait demandé de présenter une revue des arguments
s’opposant à la dichotomie uni/bipolaire. J’ai alors repris l’idée
de l’existence de formes atténuées de bipolarité [4, 5], parmi
lesquelles les bipolaires II (association d’épisodes de
dépression et d’hypomanie), et j’ai présenté les arguments en
faveur d’un spectre de la bipolarité. Le spectre de la bipolarité
inclut cinq formes de troubles bipolaires, les bipolaires I
(dépression + état maniaque), les bipolaires II (dépression +
hypomanie), les cyclothymies associées à des épisodes dépressifs,
les bipolaires III (hypomanie liée à une prise de traitement
antidépresseur, il s’agissait surtout à l’époque des tricycliques,
mais l’expérience a montré que les antidépresseurs de nouvelle
génération sont aussi susceptibles de déclencher des états
hypomaniaques), et les bipolaires IV (dépression chez les
hyperthymiques, personnes qui ont des traits hypomaniaques).
J’insiste sur le fait que l’hyperthymie est cliniquement différente
de l’hypomanie, mais qu’elle n’en est pas moins une forme
d’excitation, c’est-à-dire à catégoriser dans le cadre de
l’hypomanie. Plus tard, j’ai pu chiffrer la fréquence de chacune de
ces sous-catégories de troubles bipolaires : j’ai retrouvé,
pour l’ensemble des bipolaires, 18 % de types I,
18 % de types II, 9 % de types III, 5 % de
cyclothymiques et 50 % d’unipolaires (dont 6 % étaient
des dysthymiques) ; dans l’échantillon particulier des
patients recrutés pour cette étude, qui étaient des patients
hospitalisés, il n’y avait pas de bipolaires IV) [7].
Cassano a été un des premiers à être convaincu de l’existence
d’un spectre de la bipolarité dans une perspective familiale. Avec
Cassano, nous avons comparé l’histoire familiale de patients
présentant différents types de troubles bipolaires, en incluant
aussi des unipolaires dans l’étude. Nous avons étudié 687 patients
et avons montré que les bipolaires de types I, II et IV ont
significativement plus d’antécédents de bipolarité que les patients
purement unipolaires. Les résultats montraient aussi que les
bipolaires II et IV ont la même fréquence d’antécédents de
bipolarité (nous avions dans cette étude rattaché les
bipolaires III au groupe des bipolaires II). Cette étude
constituait une nouvelle démonstration, selon des données
familiales, du spectre de la bipolarité [14].
En 1987, Pierre Pichot m’a demandé de faire une conférence
reprenant les arguments contre la dichotomie [2]. Cette conférence
devant un public français a permis de concevoir les études Epiman
et Epidep, faites en France. L’étude Epiman (qui a inclus
493 patients) a montré que les patients qui souffrent d’un
trouble bipolaire de type III ont des antécédents familiaux
importants de bipolarité, similaires à ceux qui ont un trouble
bipolaire de type II [9]. Il serait ainsi nécessaire d’avoir
une forme de « permission familiale » pour présenter un
trouble bipolaire de type III. Cela s’accorde avec l’idée qui
propose que les bipolaires de type III ne sont pas très
différents de ceux de type II, c’est-à-dire que, chez eux, le
virage hypomaniaque n’est pas tant un effet indésirable
pharmacologique que la révélation d’une bipolarité. Le trouble
bipolaire de type III serait donc à situer du côté d’une
disposition naturelle et on peut dire que le virage hypomaniaque
chez les bipolaires III se situe dans le cadre de la diathèse
bipolaire.
Dans l’étude Epidep, 537 patients ont été suivis sur une
certaine période de temps, avec une révision éventuelle du
diagnostic en fonction de l’évolution de l’état clinique dans le
temps [11]). Cette étude a apporté un nombre considérable de
données, parmi lesquelles des précisions sur le statut des
bipolaires I et II (les bipolaires III ont été rattachés
aux bipolaires II). Schématiquement, il est apparu que le
diagnostic de bipolaire I est stable avec le temps (6 % des
patients en début et fin d’étude), alors que celui de
bipolaire II change (il augmente de 22 à 40 %). Cela a pu
être rapporté à plusieurs raisons. La première est que l’intérêt
porté à la clinique de l’hypomanie augmente avec le temps (on
recherche de plus en plus les hypomanies, alors que c’était moins
le cas auparavant). La seconde est que la recherche des antécédents
familiaux a conduit à discuter plus précisément avec les familles
des antécédents d’hypomanie chez les patients. La troisième est
liée au fait que les patients ont été suivis pendant un certain
temps, ce qui a permis d’observer plusieurs cas de virages
hypomaniaques. Cette étude, de même que d’autres, a aussi montré
que près de 50 % des patients déprimés sont en réalité des
bipolaires. Cela est important à savoir pour de nombreuses raisons,
mais peut-être plus particulièrement pour des raisons
thérapeutiques, car il faut être prudent avec les antidépresseurs
chez les bipolaires.
La complexité de la catégorie bipolaire II
Des études faites en collaboration avec Perugi et l’équipe de Pise
ont montré que les troubles bipolaires de type II sont
complexes, car ils revêtent souvent la forme de dépressions
atypiques [21]. Ils surviennent souvent aussi dans le cadre de
comorbidités. Par exemple, il a été montré que, dans de très
nombreux cas, les patients qui souffrent d’un trouble bipolaire de
type II présentent aussi des troubles paniques ou une anxiété [23].
Cela conduit à imaginer qu’il existe des gènes communs au trouble
panique et à la bipolarité de type II et ainsi pourrait
contribuer à la définition génétique de la bipolarité de
type II [16].
Un travail fait en collaboration avec Franco Benazzi, sur 506
patients, a montré une grande fréquence de diverses formes de
désinhibition, aussi bien chez les bipolaires de type II que chez
les patients souffrant d’un épisode dépressif majeur [9]. D’autres
études (qui ne sont pas publiées elles non plus, une allemande et
une italienne) ont retrouvé les mêmes résultats. Une étude
prospective sur l’évolution de 559 cas d’épisodes dépressifs
majeurs vers une bipolarité de type II a été faite aux États-Unis
et publiée en 1995 [8]. Elle montre que les patients qui évoluent
vers un trouble bipolaire de type II sont plus jeunes, ont
plus de récurrences dépressives, plus de ruptures maritales, des
scores plus élevés d’anxiété phobique, de sensitivité
interpersonnelle et d’énergie ou d’activité pendant la journée, et
ont plus d’éléments borderline ; et, surtout, ils ont une plus
grande labilité de l’humeur. La labilité de l’humeur doit toujours
faire penser à une bipolarité. La phénoménologie de la bipolarité
n’est pas seulement thymique, elle a des aspects anxieux, des
aspects de personnalité et des aspects de tempérament. Il est très
important de s’en souvenir. En termes de fréquence de la maladie et
de sa gravité, il apparaît que la bipolarité de type I, qui est
cliniquement la plus grave, est la moins fréquente (environ
1 % de la population), alors que la bipolarité de type II
est moins grave et plus fréquente (elle concerne jusqu’à 5 %
de la population). Quand la définition utilise comme critère de
sélection une durée d’excitation d’au moins 2 jours (comme
Baillarger), la fréquence de la bipolarité de type II est bien
supérieure à celle qui utilise le critère de 4 jours (comme
dans le DSM-IV). Les pathologies du tempérament et la cyclothymie
sont plus fréquentes que la bipolarité de type II [10]. Il
existerait ainsi plusieurs phénotypes de bipolarité, avec des
prévalences qui sont susceptibles de varier non seulement en
fonction du support génétique, mais aussi probablement en fonction
d’autres facteurs, liés à l’environnement.
Éléments concernant le support génétique de la bipolarité
Concernant le support génétique de la psychose maniacodépressive,
une étude de Bertelsen et al. [13], comparant des jumeaux
homozygotes et hétérozygotes, apporte des résultats intéressants.
Elle montre que les mêmes gènes peuvent se traduire aussi bien par
des tableaux typiques de psychose maniacodépressive que par des
tableaux de psychose schizophréniforme, et même, dans certains cas,
par une absence de toute psychopathologie. Donc les mêmes gènes
peuvent produire des tableaux cliniques très différents. On doit en
conclure que l’environnement, biologique et social, a certainement
une grande importance. Gershon [17] a proposé le modèle d’une
héritabilité « oligogénique » des troubles de l’humeur.
Il y aurait trois gènes ou groupes hypothétiques de gènes
pathologiques dans ce modèle, un gène 1 (dit « de prise
de risque », qui serait dopaminergique), un gène 2
(« de régulation des affects », sérotoninergique) et un
gène 3 (celui des « horloges biologiques », dont le
support reste à définir). Il est vraisemblable que le lithium agit
principalement sur le gène 3, les antidépresseurs et les
antiépileptiques sur le gène 2 et les neuroleptiques sur le
gène 1. On peut concevoir que, selon les combinaisons
d’associations de gènes, on aura des tableaux cliniques différents,
par exemple une hypomanie récurrente lors d’une association des
gènes 1 et 3, une bipolarité « légère » lors d’une
association des gènes 1 et 2 ou 2 et 3, et une bipolarité
« étroite » ou « stricte » quand les trois
gènes seront associés. Le modèle prédit que l’association des trois
gènes concerne 1 % de la population et l’association de deux
2,5 % (la bipolarité légère, qui consiste en deux éventualités
de combinaison de gènes concernerait ainsi 5 % de la
population selon le modèle). Si ce modèle est correct, il faut
retrouver des taux similaires dans la population. C’est globalement
ce que l’on retrouve dans la littérature, selon la définition que
l’on donne à la bipolarité [19, 20, 22].
Il existe donc certainement des gènes qui déterminent la
survenue des troubles bipolaires, même si l’expression de ces gènes
peut varier considérablement en fonction de données
environnementales. Mais ils ne sont pas nécessairement
intrinsèquement pathologiques et on peut proposer qu’ils soient
adaptatifs. En particulier, il est possible qu’ils soient plus
particulièrement impliqués dans la créativité ou la réussite
individuelle. Ainsi, réussite et créativité ne concernent
généralement pas les patients, mais il a été montré que cela
concerne très souvent leurs proches parents, qui seraient porteurs
de gènes de la bipolarité sans souffrir de la maladie [15, 24]. On
propose que les proches parents des malades soient porteurs de
« génotypes dilués de la bipolarité », sans accès
clinique. Les patients bipolaires seraient les réservoirs de génies
dans la population. Il faut les traiter en conséquence, avec toute
la dignité qu’ils méritent.
Conclusion
À la suite de la conférence faite à Paris à la demande de Monsieur
Pichot, en 1987, un journaliste du Quotidien du Médecin avait écrit
la phrase suivante : « Le Pr H. S. Akiskal […]
s’étonne que […] l’approche diagnostique la plus courante fasse
implicitement référence à la dichotomie dépression unipolaire (UP)
– dépression bipolaire (BP), en ne laissant qu’une place restreinte
à cette dernière […]. Il estime, pour sa part, que les formes
intermédiaires de BP (BP II et BP III) sont aussi
fréquentes que la forme BP I ». Il a fallu 16 ans
aux psychiatres pour comprendre la valeur de ce modèle sur les
plans méthodologique, diagnostique, génétique et thérapeutique. Et
il existe encore des personnes qui ne sont pas convaincues. Il
faudra encore probablement 10 ans pour les convaincre de la
réalité du spectre de la bipolarité.
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