Traitement biologique et prescription chez l’enfant et l’adolescent souffrant d’un épisode dépressif majeur

ARTICLE

Auteur(s) : Linnea Hjalmarsson¹, Maurice Corcos², Philippe Jeammet³

¹Chef de clinique assistant, Département de psychiatrie des adolescents et adultes jeunes. Institut Mutualiste Montsouris, 42 bd Jourdan, 75014 Paris
²Médecin praticien, Département de psychiatrie des adolescents et adultes jeunes. Institut Mutualiste Montsouris, 42 bd Jourdan, 75014 Paris
³Médecin chef, Département de psychiatrie des adolescents et adultes jeunes. Institut Mutualiste Montsouris, 42 bd Jourdan, 75014 Paris

État des lieux des traitements pharmacologiques

Antidépresseurs tricycliques

Chez les enfants et les adolescents déprimés, en ambulatoire, les études contrôlées randomisées en double aveugle versus placebo ne montrent pas de bénéfice pour l’amitriptyline, la nortriptyline, l’imipramine et la désipramine [7, 8, 29, 42-44, 57, 68, 72]. Une dernière étude contrôlée multi-site, double aveugle, chez 275 patients déprimés en ambulatoire âgés de 12 à 19 ans traités par paroxétine, imipramine et placebo, conclut à l’inefficacité des tricycliques [27, 39, 47].

La voie veineuse ne modifie pas la réponse. Une étude randomisée contrôlée de 1997 en double aveugle trouve une amélioration initiale mais transitoire après six jours de perfusion de clomipramine versus une perfusion de solution saline pour un petit groupe d’adolescents traités en ambulatoire. Les répondeurs « rechutent » après deux semaines de traitement [71].

L’efficacité pourrait dépendre de l’adaptation des doses thérapeutiques en fonction des concentrations plasmatiques de l’antidépresseur. Cependant, après un résultat prometteur [58], deux autres études de réplication n’ont pas confirmé cette hypothèse [29, 30]. Mais ces études ont été menées chez les 6-12 ans et non chez les adolescents.

Les effets secondaires fréquents et handicapants, les risques cardiaques [39, 43] et de morts subites [66] au cours d’un traitement par tricycliques ont fait préférer l’utilisation des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, dont l’utilisation en clinique est plus simple et ne demande pas une surveillance plasmatique et cardiaque.
Tableau 1 Études publiées randomisées contrôlées sur l’utilisation des tricycliques versus placebo

Inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Si l’on s’en tient aux résultats publiés, l’efficacité des ISRS est supérieure à celle du placebo avec 10 % d’efficacité en plus pour la sertraline, 16,8 % pour la paroxétine et entre 16 à 24 % pour la fluoxétine, dans les études randomisées et contrôlées, chez l’enfant et l’adolescent. Comme dans les études concernant les tricycliques, une réponse plus favorable chez les patients pubères est trouvée. Ce qui demande à être confirmé et, le cas échéant, mérite d’être exploré sur le plan neurobiologique, cognitif comme psychodynamique (statuts différents dans les trois domaines chez l’adolescent pubère versus l’enfant).

Ces résultats se rapprochent de la moyenne de ceux obtenus chez les patients déprimés de plus de 18 ans, bien que la définition de l’efficacité antidépressive soit différente (à l’exception de l’étude de Wagner et al., [77]). Chez l’adulte, les études contrôlées antidépresseur versus placebo trouvent une réponse aux antidépresseurs de l’ordre de 18 à 25 % supérieure au placebo et la réponse au placebo est comprise entre 30 % et 50 % [40]. Chez l’enfant et l’adolescent, la réponse au placebo est encore plus élevée, autour de 70 % [2]. Cette réponse favorable au placebo, propre aux enfants dans le cadre de la dépression, peut s’expliquer par l’intensité des troubles dépressifs inclus. Les sujets inclus souffrent d’épisode dépressif majeur souvent d’intensité légère, troubles généralement sensibles à l’approche psychothérapeutique seule mais aussi par « l’immaturité » psychologique (potentialité régressive et de dépendance…).

En ce qui concerne les études non publiées, une récente méta-analyse [81] présente quatre études, randomisées en double aveugle versus placebo. Deux concernent la paroxétine et les deux autres la venlafaxine (ISRNA). Leurs résultats sont négatifs et des effets secondaires sont plus fréquents dans les groupes sous ISRS (12,1 % versus 6,5 %) ou venlafaxine (10,1 % versus 3 %).

Les résultats contradictoires pour la paroxétine et l’efficacité modeste du traitement antidépresseur comparé au placebo pourraient s’expliquer par la disparité de la taille des échantillons, la différence de durée de l’évaluation précédant l’inclusion, les différents critères d’inclusion et de réponse au traitement [22, 67]. Les outils de mesure de la dépression et de la réponse thérapeutique introduisent peut-être un biais dans l’analyse des résultats, puisqu’ils sont souvent dérivés d’instruments élaborés chez l’adulte alors que les tableaux cliniques diffèrent en fonction des tranches d’âges [69].

Enfin, différentes échelles d’évaluation de la symptomatologie dépressive sont utilisées et la définition de la réponse au traitement n’est pas établie de façon standardisée [39].
Tableau 2 Études publiées randomisées contrôlées sur l’utilisation des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine versus placebo

Autres traitements biologiques

Les nouvelles alternatives thérapeutiques comme la substance P, l’herbe de Saint-Jean ou millepertuis [26], la luxothérapie [56, 73, 74] ou la stimulation magnétique transcrâniale (TMS) [31] méritent l’évaluation de leur efficacité et de leur innocuité (risque suicidaire).

Question de la prescription médicamenteuse au cours d’un état dépressif majeur chez l’adolescent

Ces décisions sont motivées par l’absence de certitude sur l’efficacité des ISRS et par la suspicion d’un risque suicidaire majoré fournie par des études non publiées contrôlées randomisées versus placebo concernant la paroxétine (1,5 à 3,2 fois plus d’automutilations ou de tentatives de suicide) et la venlafaxine (risque suicidaire estimé à 7,7 % versus 0,6) [46, 62, 81].

La dangerosité est pour l’instant discutée par des auteurs comme Brent et Birmaher, qui jugent que le risque suicidaire ne serait pas différent sur le plan statistique pour la sertraline, le citalopram, la paroxétine et la venlafaxine comparés au placebo et qu’aucun suicide n’est noté chez les 1 717 jeunes déprimés traités par ISRS toutes études confondues [10, 11]. Il faut toutefois rester prudent, le risque suicidaire étant difficilement évaluable par les études pharmacologiques actuelles, compte tenu de l’exclusion des sujets suicidaires, de la durée brève du suivi, du petit nombre de patients [54], des troubles psychiatriques associés (anxiété [2], prise de substances [21, 80]) et de l’indice de suicidalité partiellement opérationnel.

Des études à plus grande échelle peuvent nous fournir matière à réflexion. Ainsi, un recensement des taux de suicides et des taux d’antidépresseurs (essentiellement des ISRS) prescrits a été effectué chez les adolescents de 1990 à 2000 dans plusieurs régions aux États-Unis [63, 78]. Sur dix ans, une corrélation est notée entre une baisse des taux de suicides et l’augmentation de la prise d’ISRS. Cependant, ces résultats ne prennent pas en compte des facteurs confondants comme les campagnes de prévention du suicide et certaines mesures sociales. On ne peut donc pas conclure à un effet direct des antidépresseurs sur la diminution du suicide chez les jeunes, diminution somme toute relative. À l’inverse, on n’assiste pas à une augmentation des suicides parallèle à l’augmentation de la prescription médicamenteuse [55], ce qui peut être en accord avec le point de vue de Brent et Birmaher, mais qui pose question sur l’action des ISRS. En effet, un objectif du traitement antidépresseur est la diminution du risque suicidaire. L’absence de diminution du risque suicidaire est-elle corrélée à l’absence d’efficacité antidépressive des ISRS ou à une mauvaise utilisation du traitement par le patient, sa famille ou/et le prescripteur ? En effet, l’arrêt précoce du traitement antidépresseur chez l’adolescent est fréquemment rapporté, ce qui peut induire une rechute dépressive. Chez des patients âgés de 5 à 18 ans souffrant d’un nouvel épisode dépressif, on relève des taux importants de rupture thérapeutique, de l’ordre de 30 % au cours du premier mois et de 40-50 % dans les trois mois suivants [65]. Cette interruption prématurée est favorisée par un suivi médical souvent inadapté au cours des premiers mois de mise sous traitement [65].

Une autre réponse possible (qui va de pair avec un suivi inadapté lors de la prescription d’un traitement antidépresseur) est la levée d’inhibition en début de traitement. Une récente étude cas-témoins montre une majoration du risque suicidaire dans le premier mois de mise sous ISRS, prédominant au cours des neuf premiers jours. Lors de la mise en place de la fluoxétine, de la paroxétine et de l’amitriptyline comparée à la dothiéptine, le risque relatif (RR) de l’apparition d’un comportement suicidaire est mesuré chez 159 810 sujets du Royaume Uni, adolescents et jeunes adultes issus d’une base de données sur 6 ans (1993-1999). Après un calcul de ce RR sur 555 sujets comparés à 2062 témoins, après ajustement sur l’âge, le sexe et le calendrier d’administration, les auteurs ne trouvent pas de différence significative chez les 10-19 ans pour les quatre antidépresseurs. Ce risque ne dépend pas du type d’antidépresseur étudié mais du début du traitement. Il est en effet majoré au cours du premier mois et surtout des neuf premiers jours de la mise en route de l’antidépresseur, ce qui correspondrait à la classique levée d’inhibition décrite en clinique et qui requiert une surveillance rapprochée du patient ainsi qu’un partenariat avec lui et ses proches (parents…). Notons qu’aucun suicide n’est à déplorer dans le groupe d’adolescents comparés au groupe d’adultes jeunes où sont survenus 17 cas de suicides : 9 cas (53 %) âgés de 20 à 39 ans et 8 cas (47 %) chez les 40-69 ans [37].

Ce risque suicidaire plus élevé en début de traitement peut aussi s’expliquer par une erreur d’évaluation diagnostique des troubles, notamment lors d’une émergence psychotique, schizophrénique ou d’un trouble bipolaire. Dans certains cas, la labilité émotionnelle et les idéations suicidaires pourraient s’intégrer dans un épisode mixte aggravé (ou induit) par la mise sous antidépresseur, ce qui nécessiterait une compréhension et une analyse plus fine des troubles débutant à l’adolescence. Pour cela, des études phénoménologiques et une information plus spécialisée dans ce domaine sont à promouvoir. En effet, les troubles bipolaires sont sous-diagnostiqués chez l’adolescent [15]. Un suivi rapproché, codifié, en début de traitement permet par ailleurs une remise en question du diagnostic et l’adaptation de la prise en charge, le cas échéant.

Enfin, la question soulevée par la prescription d’un traitement antidépresseur – à l’heure actuelle, d’un inhibiteur sélectif de la recapture à la sérotonine – au cours d’un épisode dépressif majeur chez l’adolescent est celle des modalités générales de la prescription (indication et bénéfices attendus) et du suivi mis en place au cours d’un trouble psychiatrique potentiellement à haut risque de suicide [19].

La prescription d’un traitement médicamenteux doit se faire avec précaution et paraît incontournable au cours d’un EDM sévère persistant sans signe prémorbide évoquant un trouble bipolaire et lors d’un échec d’une psychothérapie adaptée pour un EDM modéré. La mise en place d’une hospitalisation de courte durée est systématiquement discutée mais parfois ne peut se faire par défaut de lieu d’hospitalisation adapté à cet âge, alors que l’état le nécessiterait…

Lors de la prescription d’un antidépresseur, la collaboration avec l’adolescent et sa famille est fondamentale et demande un long temps d’explication de la prescription chimiothérapeutique et d’information du risque suicidaire auprès de l’adolescent et de son entourage proche [13, 19]. Lors d’un risque suicidaire et en fonction de l’âge, il est important de s’enquérir de qui assume l’administration du traitement. Une alliance thérapeutique permettra l’implication des parents et de l’adolescent dans le suivi du traitement et évitera une partie des arrêts brusques de celui-ci.

Le risque suicidaire est présent pendant la dépression [45] et au cours de la mise en place du traitement [37]. Il doit donc être systématiquement évalué avant et tout au long du suivi avec la recherche des facteurs favorisant le passage à l’acte comme un antécédent suicidaire, l’intensité du désespoir, la présence d’un trouble psychotique, des traits d’impulsivité, un abus de substances, une famille peu soutenante et fonctionnant mal, un accès facilité aux moyens suicidaires (armes, stock de médicaments…), des événements de vie douloureux [12, 14, 49].

Quand le traitement biologique est d’emblée indiqué, il n’est souvent pas suffisant. La prise en charge psychothérapeutique est indispensable et s’adapte aux difficultés rencontrées par l’adolescent et à ses capacités [34, 75]. La définition d’un échec à la psychothérapie seule dans le cas d’un EDM modéré à sévère reste à définir et demande une réflexion sur les options psychothérapeutiques à choisir dans un second temps.

La durée du maintien du traitement pharmacologique n’est pour l’instant pas établie et se calque sur celle préconisée chez les adultes.

Enfin, au-delà des indications énoncées antérieurement, le choix en pratique d’un traitement biologique (et de l’hospitalisation) va dépendre aussi du nombre d’épisodes antérieurs, du caractère chronique et invalidant du trouble dépressif, du sous-type, de l’âge, du contexte familial, des événements de vie intercurrents, de la réponse antérieure, mais aussi de l’adhésion au traitement, de la motivation parentale et de l’adolescent pour le traitement.

Lors de toute prescription médicamenteuse, le risque existe. Et bien que notre rôle consiste à le réduire au minimum, il persiste toujours au-dessus de « zéro ». Le traitement biologique est un moyen de soulager la souffrance psychique quand celle-ci est intolérable et constitue un « outil de liberté » permettant au sujet de faire à nouveau appel à ses ressources internes pour se représenter et élaborer sa problématique. La prescription chimiothérapeutique chez l’adolescent nécessite le plus souvent un travail préparatoire plus ou moins long avec l’adolescent et sa famille. Interdire la prescription médicamenteuse n’est certainement pas la solution…[41, 79].

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