Triple therapy in chronic hepatitis C: a medical advance requiring caution

ARTICLE

hpg.2012.0705

Auteur(s) : Christophe Hézode christophe.hezode@hmn.aphp.fr

Hôpital Henri Mondor, Université Paris-Est, service d’hépatologie et de gastroentérologie, 51 Avenue du maréchal de Lattre de Tassigny, 94010 Créteil cedex ; Inserm U955, Créteil

Tirés à part : C. Hézode

Introduction

L’optimisation du traitement antiviral de l’hépatite chronique C est essentielle pour prévenir l’échec thérapeutique, afin de réduire le développement des complications et augmenter la survie des malades. Les deux premiers inhibiteurs de la protéase du virus de l’hépatite C (VHC), le bocéprévir (BOC) et le télaprévir (TVR), administrés en association avec l’interféron pégylé α (IFN-PEG) et la ribavirine (RBV) (trithérapie), augmentent significativement les taux de guérison dans toutes les populations de malades infectés par un VHC de génotype 1, y compris les malades difficiles à traiter comme ceux ayant une cirrhose. Dans les essais de phase III, les taux de réponse virologique soutenue (RVS) variaient de 66 à 75 % chez les malades n’ayant jamais été traités [1-3], de 75 à 86 % chez les répondeurs rechuteurs, de 52 à 57 % chez les malades répondeurs partiels et étaient aux alentours de 30 % chez les malades répondeurs nuls (uniquement avec le TVR) [4, 5]. Le gain thérapeutique apporté par la trithérapie était de 25 à 60 % par rapport à la bithérapie classique en fonction du statut du malade [1-5].

En 2012, la trithérapie est devenue le traitement de référence de l’hépatite Chronique C de génotype 1

Cette nouvelle ère thérapeutique qui s’ouvre pour l’hépatite chronique C nécessite cependant pour le médecin une vigilance accrue et pour le malade une surveillance étroite et une éducation thérapeutique bien conduite. En effet, la gestion des effets secondaires, plus nombreux avec la trithérapie, joue un rôle-clé en améliorant l’observance et en réduisant les arrêts prématurés de traitement. De plus, les interactions médicamenteuses peuvent avoir un impact sur l’efficacité et/ou la tolérance du traitement antiviral et doivent être gérées de façon appropriée pour chaque malade.

Observance thérapeutique

L’administration des inhibiteurs de protéase est contraignante, car ils doivent être pris toutes les huit heures avec de la nourriture et le nombre de comprimés supplémentaires par rapport à la bithérapie varie de 6 à 12 par jour en fonction de la molécule choisie. Il est probable que l’oubli de quelques doses ou le non-respect stricto sensu de l’intervalle entre les prises ait peu d’impact sur les taux de RVS. En revanche, il a été montré pour le BOC que la réduction de la durée du traitement (< 80 %) influençait négativement les chances de guérison [6]. De plus, la dose d’inhibiteurs de protéase ne doit pas être réduite en raison d’un risque accru de sélection de variants viraux résistants et d’échec thérapeutique. L’éducation du malade est donc un enjeu critique pour une bonne observance.

La dose d’inhibiteurs de protéase ne doit pas être réduite en raison d’un risque accru de sélection de variants viraux résistants et d’échec thérapeutique

Gestion des effets secondaires

Dans les essais de phase III, les effets secondaires étaient plus fréquents avec la trithérapie que la bithérapie : il s’agissait essentiellement d’une anémie observée avec le BOC et le TVR et de manifestations cutanées observées uniquement avec le TVR. Cependant, une prise en charge appropriée de ces effets secondaires permettait d’éviter le plus souvent l’arrêt prématuré du traitement antiviral.

Anémie

La fréquence de l’anémie (hémoglobine < 10 g/dL) était plus élevée de 20 % chez les patients traités par trithérapie que ceux traités par bithérapie avec les deux inhibiteurs, mais également plus sévère [1-5]. Pour le TVR, l’analyse de la cinétique de décroissance de l’hémoglobine a montré une diminution plus rapide et plus marquée chez les malades traités par trithérapie que chez ceux recevant une bithérapie [7]. Le nadir de l’hémoglobine était observé à la douzième semaine de trithérapie avec une valeur plus basse d’environ 1 à 1,5 g/dL par rapport à celle observée avec la bithérapie [7]. Après l’arrêt du TVR, le taux d’hémoglobine remontait en 8 semaines environ pour atteindre celui observé avec la bithérapie [7]. Les données de cinétique de décroissance de l’hémoglobine avec le BOC ne sont pas connues, mais l’anémie est plus prolongée qu’avec le TVR en raison d’une durée d’exposition au BOC plus longue (24 à 44 semaines) comparée à celle de 12 semaines pour le TVR. Cette diminution plus rapide et plus prononcée de l’hémoglobine avec la trithérapie nécessite une surveillance régulière et plus fréquente du taux l’hémoglobine, et une prise en charge rapide, notamment au cours des douze premières semaines de trithérapie. Dans les essais cliniques, l’anémie a été gérée de différentes manières : réduction de la dose de RBV chez 20 à 25 % des malades, utilisation d’érythropoeïtine (EPO) chez plus de 40 % des patients traités par BOC (l’EPO n’était pas autorisée avec le TVR) et transfusion sanguine chez moins de 5 % des malades [1-5].

La diminution plus rapide et plus prononcée de l’hémoglobine avec la trithérapie nécessite une surveillance régulière et plus fréquente de son taux et une prise en charge rapide, notamment au cours des douze premières semaines de trithérapie

L’impact et la gestion de l’anémie chez les malades ayant une cirrhose compensée sont mal documentés dans les essais de phase III, leur nombre étant très limité. Les données préliminaires de l’observatoire CUPIC de l’ANRS sur les 310 premiers malades, ayant une cirrhose compensée en échec de la bithérapie ayant reçu au moins 16 semaines de trithérapie, montrent une mauvaise tolérance hématologique [8]. Ainsi, une anémie (hémoglobine < 10 g/dL) était observée chez 49 % des malades traités par TVR, 55 % d’entre eux ayant nécessité la prise d’EPO et 18 % une transfusion sanguine [8]. Pour le BOC, les données étaient similaires : anémie observée chez 38 % des malades, 52 % d’entre eux ayant nécessité la prise d’EPO et 6 % une transfusion sanguine [8]. Par ailleurs, l’analyse préliminaire de la tolérance dans cette cohorte CUPIC a montré également un taux élevé d’événements indésirables graves de 29 à 51 % comparés à 9 à 14 % dans les essais de phase III [8]. Ces résultats suggèrent que la trithérapie doit être administrée avec précaution chez les malades ayant une cirrhose compensée et qu’un suivi rapproché est nécessaire. Une consultation médicale mensuelle, une consultation infirmière d’accompagnement et d’éducation thérapeutique et la réalisation d’une numération hebdomadaire sont recommandées au cours des trois premiers mois de trithérapie chez les malades ayant une cirrhose compensée.

Une consultation médicale mensuelle, une consultation infirmière d’accompagnement et d’éducation thérapeutique et la réalisation d’une numération hebdomadaire sont recommandées au cours des trois premiers mois de trithérapie chez les malades ayant une cirrhose compensée

Manifestations cutanées

Les effets secondaires cutanés liés à la prise de l’IFN-PEG et de la RBV sont bien connus. L’ajout du TVR entraîne une augmentation de la fréquence de survenue d’une éruption cutanée : 55 % versus 33 % avec la bithérapie [9]. L’éruption cutanée observée avec la trithérapie était similaire à celle observée avec la bithérapie, correspondant à une dermatite eczématiforme souvent associée à un prurit. Plus de 90 % des éruptions cutanées étaient minimes (grade 1) ou modérées (grade 2) et ne s’aggravaient que rarement (< 10 %). Cependant, 5 % des malades environ ont développé d’emblée un rash sévère (atteinte > 50 % de la surface corporelle) [9] et 14 cas suspects de SCAR (severe cutaneous adverse reaction) ont été rapportés parmi les 3 000 malades traités par TVR dans les essais cliniques [9]. Il s’agissait de 11 cas de DRESS (drug rash/reaction with eosinophilia and systemic symptoms), dont 3 cas seulement ont été validés par un panel d’experts dermatologues, et de 3 cas de Stevens Johnson Syndrome (SJS) dont 1 cas n’a pas été retenu par le panel en raison de sa survenue 11 semaines après l’arrêt du TVR [9]. L’existence de différentes formes de sévérité de ces effets secondaires cutanés a nécessité la mise en place d’un plan de gestion du rash [9]. Le traitement par TVR peut être maintenu en présence d’une éruption localisée (grade 1). L’avis du dermatologue n’est pas indispensable. En cas de rash modéré (grade 2), le TVR peut être maintenu après un avis dermatologique et un suivi régulier, l’extension de l’éruption devant faire arrêter le TVR. En présence d’une éruption sévère (grade 3), le TVR doit être stoppé définitivement. La survenue d’une suspicion de SCAR doit aboutir à l’arrêt de l’ensemble du traitement antiviral [9]. Dans ces deux dernières situations, une prise en charge dermatologique est indispensable [9]. Ainsi, même si la majorité des effets secondaires cutanés est gérable par l’hépatologue, l’existence de formes sévères, qui n’avaient pas été rapportées avec la bithérapie, impliquent une sensibilisation et une éducation du malade qui doit, d’une part, être attentif et réactif et, d’autre part, connaître la démarche à suivre en cas d’éruption cutanée (contact avec l’équipe soignante, envoi de photos prises avec téléphone portable, etc.). La prescription de TVR nécessite la mise en place d’une collaboration entre l’hépatologue et un dermatologue référent formé à la gestion de l’éruption cutanée liée au TVR et disponible pour voir rapidement un malade en cas d’effet secondaire cutané sérieux.

La prescription de télaprévir nécessite la mise en place d’une collaboration entre l’hépatologue et un dermatologue référent formé à la gestion de l’éruption cutanée et disponible pour voir rapidement un malade en cas d’effet secondaire cutané sérieux.

Gestion des interactions médicamenteuses

Les deux inhibiteurs de protéase du VHC sont métabolisés par les cytochromes P450 3A4 et 3A5 (CYP3A4/5) et sont des inhibiteurs ces cytochromes ; il en résulte des interactions avec d’autres médicaments métabolisés par les mêmes voies avec 4 conséquences possibles : a) molécule avec induction des CYP3A et diminution de la concentration plasmatique de l’inhibiteur de protéase, b) molécule avec inhibition des CYP3A et risque de surdosage de l’inhibiteur de protéase, c) Inhibition par l’inhibiteur de protéase et surdosage d’autres molécules et d) augmentation de l’élimination de médicaments par l’inhibiteur de protéase et baisse de la concentration plasmatique et d’efficacité d’autres médicaments.

Certaines associations sont strictement contre-indiquées en raison d’un risque pouvant mettre en jeu le pronostic vital impliquant l’instauration d’un traitement alternatif par des molécules non métabolisés par le CYP 3A, d’autres sont possibles mais nécessitent des adaptations de posologie. Pour certaines molécules, il n’y a pas d’interactions avec les inhibiteurs de protéase. En pratique, les médecins pourront s’aider de différents documents disponibles sur plusieurs sites web et téléchargeables pour anticiper les interactions médicamenteuses et guider les choix thérapeutiques (www.Pharmacoclin.ch ; www.hep-druginteractions.org ; www.drugs.com/drug-interactions ; etc.). Un contrôle précis des comédications est indispensable avant la mise en route et tout au long de la trithérapie.

Un contrôle précis des comédications est indispensable avant la mise en route et tout au long de la trithérapie

Conclusion

La trithérapie représente un progrès considérable pour la réussite du traitement chez les malades ayant une hépatite C de génotype 1. Cependant, elle s’accompagne de contraintes qui peuvent avoir un impact négatif sur l’observance d’effets secondaires plus fréquents et sévères, notamment l’anémie et le rash, qui nécessitent une surveillance intensive et une gestion parfois complexe, en particulier en cas de cirrhose compensée et, enfin, des interactions médicamenteuses qu’il faut anticiper et contrôler pendant la trithérapie. La vigilance de l’équipe soignante et l’éducation du malade sont des facteurs clés pour la réussite du traitement.

Conflits d’intérêts

CH est orateur pour Janssen et MSD

Références

1. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis c virus infection. N Engl J Med 2011 ; 364 : 2405-2416.

2. Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, et al. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011 ; 365 : 1014-1024.

3. Poordad F, McCone J, Jr, Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011 ; 364 : 1195-206.

4. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011 ; 364 : 2417-2428.

5. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011 ; 364 : 1207-1217.

6. Gordon SC, Lawitz E, Bacon BR, et al. Adherence to assigned dosing regimen and sistaines virologic response among hepatitis C genotype 1 treatment naive and peg-ribavirin treatment-failures treated with boceprevir plus peg-IFN alfa 2b/ribavirin (abstract). J Hepatol 2011 ; 54 : S173.

7. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees/MeetingMaterials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf.

8. Hézode C, Dorival C, Zoulim F, et al. Safety of telaprevir or boceprevir in combination with peginterferon alfa/ribavirin, in cirrhotic non responders. First results of the French early access program (ANRS CO20-CUPIC) in real-life setting. Presented at HepDart Meeting, in Hawaii USA on December 2011.

9. Cacoub P, Bourlière M, Lübbe J, et al. Dermatological side effects of hepatitis C and its treatment: patient management in the era of direc-acting antivirals. J Hepatol 2011 (Apub ahead of print).