Nephrotoxicity of antiviral therapy for hepatitis B

ARTICLE

Auteur(s) : Alexandre Karras

Hôpital Européen Georges Pompidou, Néphrologie, 20, rue Leblanc, 75015 Paris

Le traitement de l’hépatite B a été révolutionné ces dernières années par l’arrivée de nouvelles molécules. L’utilisation, désormais à large échelle, de plusieurs analogues nucléosidiques et nucléotidiques, tels que la lamivudine, l’adéfovir, l’entécavir, le ténofovir et la telbivudine, a permis d’obtenir des résultats très encourageants sur le plan virologique [1] et de disposer d’une alternative à l’interféron alpha. Les néphrologues ont vu arriver ces nouvelles molécules avec beaucoup d’espoir, et leur utilisation chez les patients insuffisants rénaux, malheureusement souvent exposés aux hépatites virales chroniques, a transformé le pronostic de certains. Les hépatologues ont néanmoins rapidement constaté que certains de ces produits avaient des effets secondaires rénaux pouvant conduire à l’apparition de néphropathies de novo ou à l’aggravation de maladies rénales préexistantes. Cette néphrotoxicité semble peu fréquente mais reste probablement sous-évaluée ; son diagnostic précoce est essentiel pour adapter le traitement antiviral et prévenir l’évolution vers une insuffisance rénale parfois préoccupante.

Toutes ces nouvelles molécules sont essentiellement éliminées par voie urinaire. De ce fait, leur posologie doit être adaptée à la fonction rénale du patient, qui doit être surveillée au cours du traitement antiviral. D’autre part, seules deux molécules utilisées dans le traitement de l’hépatite B ont montré un réel potentiel néphrotoxique, le ténofovir et l’adéfovir [2].

Toutes ces nouvelles molécules sont essentiellement éliminées par voie urinaire

Ténofovir

La néphrotoxicité potentielle du ténofovir a été rapidement suspectée devant la similitude entre la structure de cette molécule et celle du cidofovir, antiviral utilisé contre le cytomégalovirus et connu pour ses effets secondaires rénaux. Dans les phases initiales du développement de cette molécule, une néphrotoxicité dose-dépendante avait été observée, lors des essais pharmacologiques in vitro [4] ou chez l’animal [5]. Néanmoins, les études initiales portant sur ce médicament ont montré une faible incidence (1 à 3 %) de ces effets rénaux chez l’homme [6], ce qui a conduit à une large utilisation du ténofovir ces dernières années, notamment dans le cadre de l’infection par le VIH.

Depuis 2003, et suite à la mise sur le marché du ténofovir, de multiples observations et rapports de pharmacovigilance [7-9] ont révélé que cette molécule devait être utilisée avec une surveillance néphrologique accrue. Les cas rapportés présentaient soit une élévation de la créatinine, soit une tubulopathie proximale, soit un diabète insipide néphrogénique par insensibilité tubulaire à l’hormone antidiurétique (ADH). Ces manifestations rénales semblent survenir majoritairementchez des patients atteints de dysfonction rénale. Effectivement, le défaut d’élimination rénale, chez le patient ayant une néphropathie antérieure à l’introduction du ténofovir, conduit à une accumulation du produit et une néphrotoxicité accrue. À la suite de ces premiers cas rapportés, il a été recommandé d’adapter la dose de TDF à la fonction rénale du patient, en calculant son débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) par des formules telles que celle de Cockcroft ou le MDRD. Ainsi, lorsque le DFGe est entre 30 et 50 mL/min/1,73 m², la dose sera diminuée de moitié (300 mg/48 heures), alors que lorsque le DFGe est entre 10 et 30 mL/min/1,73 m² elle sera diminuée par 3 (300 mg/72 heures) ; chez le patient dialysé, une seule dose de 300 mg par semaine sera suffisante pour obtenir des concentrations plasmatiques efficaces.

Il est recommandé d’adapter la dose de ténofovir à la fonction rénale

Plusieurs études de cohorte, rétrospectives ou prospectives, ont tempéré les craintes inhérentes à ces premières alertes. Dans l’essai rapporté par Mauss et al. [10], portant sur 174 patients, les différences de fonction rénale entre le groupe ténofovir et le groupe contrôle étaient minimes, avec un DFGe à 97 vs 107 mL/min/1,73 m², et un pourcentage de patients ayant une insuffisance rénale passant de 29 % dans le groupe sans ténofovir à 38 % dans le groupe traité avec ce produit. Pour Galant et al. [11], la différence de fonction rénale induite par le TDF était encore moins importante, avec un ΔDFGe de 5 mL/min/1,73 m². Plusieurs études ont également montré que l’incidence de l’hypophosphatémie, signe précoce de la tubulopathie proximale par perte de phosphore dans les urines, était certes assez élevée (proche de 10 %) [12], mais que l’insuffisance rénale aiguë restait un événement rare, touchant moins de 2 % des patients inclus dans les essais cliniques [11, 13, 14]. Dans une des plus grandes études rétrospectives [15], ayant inclus plus de 10 000 patients infectés par le VIH, sous TDF, l’incidence d’un effet secondaire rénal était évaluée à 0,5 %. Les données post-marketing de Gilead, le laboratoire qui commercialise le ténofovir, indiquent que le pourcentage de patients ayant une quelconque augmentation de la créatinine après l’introduction de ce produit est de 2,2 %, mais que si l’on considère uniquement les patients dépassant la barre des 20 mg/l (soit 177 μmol/L) de créatinine, ce pourcentage n’est que de 0,6 %.

Ces données doivent néanmoins être interprétées avec une certaine prudence, et ceci pour plusieurs raisons : les essais en question ont souvent des critères d’exclusion qui font que les patients à risque (notamment ceux qui ont une dysfonction rénale antérieure) ne sont pas randomisés et pris en compte dans le calcul de l’incidence des effets secondaires rénaux. Par ailleurs, ces études ne sont pas conçues pour déterminer l’innocuité des produits administrés mais plutôt leur efficacité, ce qui rend leur puissance insuffisante en termes d’évaluation de la toxicité médicamenteuse. Pour finir, un point semble ressortir de ces premières études, particulièrement intéressant lorsque la prescription du TDF cible l’infection par le VHB et non pas celle par le VIH. La majorité des cas de néphrotoxicité semblent survenir chez des patients VIH recevant, parallèlement au ténofovir, une antiprotéase. Dans la série française [16] rapportée par Izzedine et al. en 2004, 82 % des patients HIV ayant une néphropathie secondaire au ténofovir prenaient de façon concomitante une antiprotéase, notamment du ritonavir. Cette observation semble s’expliquer par une interaction médicamenteuse entre ces deux molécules, qui induirait une augmentation des taux plasmatiques de ténofovir [17], voire une accumulation intracellulaire tubulaire du ténofovir, expliquant sa néphrotoxicité. À ce jour, aucun cas de néphrotoxicité avérée n’a été décrit chez un patient non infecté par le VIH recevant du ténofovir, et les quelques études pilotes publiées concernant l’emploi de cette molécule dans le cadre de l’hépatite B, sans co-infection VIH, ne révèlent pas de risque rénal significatif [18].

Les tableaux cliniques associés à la toxicité rénale du ténofovir peuvent être extrêmement variés, allant de la tubulopathie proximale du syndrome de Fanconi [7, 8, 19], au diabète insipide néphrogénique [8, 18], voire à l’insuffisance rénale aiguë par nécrose tubulaire [9, 20, 21]. La dysfonction tubulaire du syndrome de Fanconi peut comporter une hyperphosphaturie, une glucosurie, une hyperaminoacidurie, une hyperuricosurie, une hypokaliémie, une acidose tubulaire proximale, voire une fuite urinaire de protéines de bas poids moléculaire, telles que la bêta-2 microglobuline ou le retinol binding protein (RBP). Ces différentes anomalies urinaires sont souvent dissociées, l’hypophosphorémie secondaire au diabète phosphoré restant le signe le plus fréquemment trouvé [12]. La fuite urinaire de phosphore peut être massive (ou prolongée) et occasionner de réelles ostéopénies, parfois même symptomatiques [22, 23].

L’évolution de la néphropathie après l’arrêt du ténofovir est le plus souvent favorable, avec disparition des anomalies urinaires dans la majorité des cas, et ceci en quelques semaines. Néanmoins, plusieurs cas d’insuffisance rénale séquellaire ont été rapportés dans la littérature. Dans la série d’Izzedine et al. [16], la néphrotoxicité survenait en moyenne 6,9 mois (207 jours) après l’instauration du ténofovir et l’amélioration secondaire à l’arrêt du TDF était observée en moyenne 1,1 mois (33 jours) plus tard. Ces données sont confirmées par la pharmacovigilance de Gilead [15] qui rapporte un délai moyen de survenue des effets secondaires rénaux de 282 jours après de début du traitement alors que la récupération nécessite en moyenne 52 jours.

Le mécanisme cellulaire de la néphrotoxicité du ténofovir n’est pas encore clairement élucidé. Une toxicité mitochondriale directe a été évoquée, fondée à la fois sur des études in vitro montrant une inhibition de la DNA polymérase mitochondriale [2] mais aussi sur des constatations histologiques [8, 24, 25] à partir de biopsies rénales où l’on a mis en évidence des anomalies morphologiques des mitochondries, dont le rôle est essentiel pour assurer les importants besoins énergétiques des cellules tubulaires proximales. Une prédisposition génétique à la néphrotoxicité du ténofovir a été suggérée par plusieurs études [26-28], montrant que le polymorphisme du gène codant pour les transporteurs MRP2 et MRP4, pouvait intervenir dans la variabilité interindividuelle. Effectivement, ces transporteurs, situés au pôle apical de la cellule tubulaire, sont responsables de l’élimination du médicament antiviral dans les urines, après son entrée dans la cellule grâce au transporteur hOAT1 qui se trouve au pôle baso-latéral. Toute anomalie constitutionnelle ou acquise (comme les interactions médicamenteuses) de ce système de transport peut aboutir à une augmentation de la concentration intracellulaire du ténofovir et provoquer des lésions cellulaires.

D’autres facteurs de risque de survenue de la néphrotoxicité du ténofovir ressortent après analyse des grandes séries rétrospectives publiées [15]. Ces effets secondaires sont plus fréquents lorsque le patient prend d’autres médicaments néphrotoxiques, lorsqu’il est à un stade plus avancé de la maladie VIH, et lorsqu’il est plus âgé, ces trois facteurs étant souvent associés à une réduction de du débit de filtration glomérulaire, antérieure à l’instauration du traitement antiviral.

Aucune mesure n’a fait la preuve de son efficacité dans la prévention de la toxicité rénale du ténofovir, en dehors de l’adaptation de la dose administrée à la fonction rénale, tant au début du traitement que lors du suivi ultérieur, lorsque la surveillance biologique régulière révèle les premiers signes de néphrotoxicité, imposant la réduction de la posologie. Une étude intéressante réalisée chez le rat semble indiquer que la co-administration de rosiglitazone, un agoniste PPAR-gamma, peut réduire mais peut également corriger les anomalies urinaires induites par le ténofovir [29], sans que ces données ne soient confirmées chez l’homme pour le moment.

Aucune mesure n’a fait la preuve de son efficacité dans la prévention de la toxicité rénale du ténofovir

Adéfovir

Les études initiales de cette molécule n’ont montré aucune néphrotoxicité après un an d’utilisation à la dose habituelle de 10 mg par jour [30, 31]. Izzedine et al. ont montré en 2004 que ce produit était effectivement nocif pour la fonction rénale lorsqu’il était utilisé à la dose de 30, 60 ou 120 mg par jour (la toxicité rénale était respectivement notée chez 13 %, 27 % et 50 % des patients recevant ces dosages pendant 48 semaines), mais n’ont trouvé aucune néphrotoxicité à la dose de 10 mg/j [32]. La toxicité rénale de ce produit, lorsqu’il est administré à fortes doses, est assez similaire à celle qui est observée avec le ténofovir (insuffisance rénale par néphropathie tubulo-interstitielle, tubulopathie proximale de type syndrome de Fanconi avec hypophosphatémie secondaire), et les mécanismes sont communs, impliquant également une toxicité mitochondriale directe.

Des études publiées plus récemment, ont rapporté des résultats un peu moins rassurants chez des patients recevant l’adéfovir pendant 5 ans. Dans la série de Hadziyannis et al., parmi les 125 patients inclus, une élévation de la créatinine supérieure à 5 mg/L (soit 46 μmol/L) était observée dans 3 % des cas [33], alors que dans l’étude de Marcellin et al. [34], 5 % des patients développaient une protéinurie et 3 % une hypophosphatémie. Dans une étude réalisée chez des patients transplantés hépatiques recevant de l’adéfovir en post-greffe, la néphrotoxicité était notée dans 21 % des cas, après 2 ans de traitement, sans que l’on puisse bien sûr exclure le rôle des autres médicaments néphrotoxiques tels que les anticalcineurines, donnés quasi systématiquement dans cette population en association avec les antiviraux [35].

L’utilisation de l’adéfovir doit rester prudente chez le patient insuffisant rénal. Dans une étude rétrospective asiatique [36], le risque de diminution significative (> 30%) du DFGe était de 7 % dans le groupe adéfovir versus 1 % dans le groupe témoin. Or, il apparaît que ce risque est essentiellement observé chez les patients ayant une dysfonction rénale préexistante, même si celle-ci est minime, définie par un DFGe initial entre 50 et 80 mL/min dans cette étude. L’adéfovir a déjà été utilisé chez le patient insuffisant rénal, chez le dialysé et le patient transplanté rénal [37, 38], montrant une assez bonne tolérance, malgré la dégradation modérée de la fonction rénale et l’apparition de discrets signes de tubulopathie, tels que l’hypophosphatémie et l’apparition de protéinurie de faible débit. Il est néanmoins désormais recommandé de réduire la dose prescrite en cas d’insuffisance rénale préalable (10 mg/48 heures si le DFGe est entre 10 et 30 mL/min, 10 mg/semaine en cas de dialyse chronique) [2].

Conflit d’intérêt : aucun.

Take home messages

Parmi les nouvelles molécules utilisées ces dernières années comme traitements antiviraux dans l’hépatite chronique B, seuls le ténofovir et l’adéfovir ont montré une possible néphrotoxicité.

Même si les cas sévères d’insuffisance rénale sont rares, l’utilisation de ces médicaments doit être prudente, notamment chez le patient présentant une dysfonction rénale antérieure, ce qui doit conduire à l’adaptation de la posologie prescrite.

Par ailleurs, une surveillance d’un certain nombre de paramètres biologiques doit être régulière, en vérifiant à la fois la fonction rénale (estimée par le DFG) mais aussi la phosphorémie, la kaliémie, la protéinurie, et la glucosurie.

La diminution des doses, voire l’interruption de ces produits et/ou leur remplacement par des molécules non néphrotoxiques doit être discutée lors de l’apparition des premiers signes de tubulopathie, car la plupart des anomalies constatées sont réversibles lorsqu’elles sont prises en charge précocement.

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