ARTICLE
Auteur(s) : Jean-Marc Phelip
Département HGE, CHU St-Etienne, France
Au carrefour de nombreuses spécialités, les tumeurs endocrines
digestives (TED) nécessitent une expertise complexe et leur prise
en charge représente un modèle de multidisciplinarité en
cancérologie. Il s’agit d’un groupe de tumeurs très
hétérogènes à la fois dans leurs aspects morphologiques mais
également dans leurs caractéristiques anatomopathologiques et
génétiques qui conditionnent leur évolutivité.
Malgré la relative rareté de ces tumeurs et leur grande
hétérogénéité, de remarquables progrès ont été réalisés ces
dernières années dans tous les domaines de leur prise en
charge : imagerie, chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie
métabolique et thérapies ciblées. Ces avancées ont été
permises par une meilleure connaissance de leur épidémiologie et de
leurs modalités évolutives. L’amélioration des classifications (OMS
2000, TNM 2009) a abouti à la détermination de profils
histopronostiques différents. Parallèlement, le développement de la
recherche clinique permet de dégager des standards de traitement
adaptés à chaque situation anatomo-clinique.
Le fait que l’évolutivité des TED soit très variable doit
conditionner leur prise en charge. Pour cette raison, il faut
savoir rester attentiste ou tout au moins peu agressif pour des
tumeurs lentement évolutives et a fortiori quiescentes. À
l’inverse, ce même type de tumeur peut faire l’objet d’une
stratégie agressive où devra être discutée une chirurgie d’exérèse
de la tumeur primitive et parfois des métastases, à visée curative
ou pour contrôler le syndrome sécrétoire (chirurgie de
cytoréduction), ou encore dans des cas très sélectionnés, une
transplantation hépatique.
Les tumeurs endocrines digestives : un modèle d’efficacité
des thérapeutiques ciblées ?
Le projet thérapeutique doit en priorité tenir compte d’un syndrome
fonctionnel associé causé par une sécrétion tumorale d’hormones ou
de substances actives telles que la sérotonine, la gastrine, ou
encore l’insuline… Ces substances sont responsables de
symptômes cliniques parfois sévères engageant le pronostic vital
comme le syndrome carcinoïde (flushs + diarrhées) lié à une
hypersécrétion de sérotonine par une tumeur endocrine du tube
digestif le plus souvent bien différenciée. Les analogues de
la somatostatine, en bloquant les récepteurs à la somatostatine
(principalement le sous-type sst2) sont capables d’inhiber ces
sécrétions et de stopper la croissance tumorale. L’action
antitumorale de l’octréotide vient d’être confirmée dans un essai
de phase III (essai PROMID, Arnold et al. ASCO 2009, abt
4508), chez 85 patients suivis pour une tumeur endocrine avancée ou
métastatique de l’intestin moyen (figure 1). Quarante-deux
patients ont reçu une injection mensuelle de 30 mg
d’octréotide retard et ont été comparés à 43 patients traités par
un placebo. Le temps jusqu’à progression qui constituait
l’objectif principal de ce travail était clairement en faveur de
l’efficacité de l’octréotide (15,6 mois vs 5,9 mois ; p
< 10-5). Le contrôle tumoral était de 29 % dans le groupe
Octréotide versus 17 % dans le bras placebo (p < 0,01). Même si
l’on peut regretter l’absence de données sur les modalités
évolutives des tumeurs à l’instauration du traitement, ces
résultats font des analogues de la somatostatine un modèle
d’efficacité d’une thérapeutique ciblée dans le traitement des TED.
Ils peuvent en outre constituer des vecteurs d’isotopes
radioactifs (Indium111, Yttrium 90, Lutétium 177) capables
d’exercer leur activité cytotoxique au niveau de la tumeur
(radiothérapie métabolique).
Le caractère souvent très vascularisé de ces tumeurs fournit un
rationnel fort pour l’utilisation des traitements
anti-angiogéniques. Ainsi l’Avastin® a donné des
résultats encourageants (environ 20 % de réponses objectives) et
est actuellement évalué en phase III (essai BETTER) dans les TE
duodéno-pancréatiques (bevacizumab + streptozotocine) et dans les
TE du tube digestif (bevacizumab + 5FU).
Le sunitinib, inhibiteur multicible de tyrosine kinase est
également testé en phase III dans les TED pancréatiques. Dans une
série de 66 TE du pancréas et 41 tumeurs carcinoïdes, il a montré
des taux intéressants de stabilisation tumorale (respectivement
68,2 % et 82,9 %) et de survie sans progression (médiane
de 7,7 mois et de 10,2 mois) (Kulke MH et al. J Clin Oncol 2008 ;
26 : 3403-10). Les inhibiteurs de mTOR, analogues de la
rapamycine (évérolimus ou RAD001) semblent également prometteurs
dans les TE duodéno-pancréatiques surtout lorsqu’ils sont associés
à l’octréotide (80 % de contrôle tumoral après échec d’une
chimiothérapie cytotoxique pour une médiane de 10 mois) (essai
RADIANT-1 ; Yao et al. Gastrointestinal Cancers Symposium 2009,
abst 122).
Ces données témoignent de l’entrée en force que réalisent les
thérapeutiques ciblées dans l’arsenal thérapeutique des TED.
Nul doute que l’avenir continuera de faire de ces tumeurs un axe
majeur de la recherche clinique en cancérologie digestive tant les
facettes de cette maladie sont multiples et les approches
diagnostiques et thérapeutiques nombreuses.
Ce numéro, consacré aux tumeurs endocrines digestives n’a pas
pour objectif de décrire de manière exhaustive toutes les options
de la prise en charge de ces tumeurs mais simplement de guider le
clinicien dans une démarche complexe, actualisée, où l’approche
multidisciplinaire doit rester prioritaire.
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