ARTICLE
Auteur(s) : Olivier
Loréal1,4, Lenaïck Détivaud1,4, Edouard
Bardou-Jacquet1,3,4, Marie-Laure Island1,
Anne-Marie Jouanolle2,4, Pierre
Brissot1,3,4
1Inserm U522, IFR140, université de Rennes 1,
CHRU Pontchaillou, 35033 Rennes cedex, France
2Département de biochimie et génétique
moléculaire, CHRU Pontchaillou, 35033 Rennes cedex, France
3Service des maladies du foie, CHRU
Pontchaillou, 35033 Rennes cedex, France
4Centre de référence des surcharges
en fer rares d’origine génétique, CHRU Pontchaillou, 35033
Rennes cedex, France
L’hepcidine, protéine principalement synthétisée par
l’hépatocyte et secrétée dans le plasma, joue un rôle majeur dans
le contrôle de la biodisponibilité plasmatique du fer et dans celui
de l’homéostasie du fer. Ce rôle est lié à l’impact qu’a
l’hepcidine sur l’expression à la membrane cellulaire de la
ferroportine. L’interaction hepcidine-ferroportine provoque la
dégradation de la ferroportine, ce qui limite la libération de fer
à partir des macrophages et des entérocytes, les deux principales
sources de fer pour le plasma (revues in [1, 2]).
Toute anomalie de contrôle du niveau d’expression de l’hepcidine
est donc susceptible de générer un déséquilibre du métabolisme du
fer qu’il s’agisse de surcharges en fer liées à un bas niveau
d’hepcidine ou d’anémies secondaires à un niveau anormalement élevé
d’expression de l’hepcidine.
Les voies de signalisation qui contrôlent le niveau d’hepcidine
sont complexes. L’une d’entre elles implique l’hémojuvéline (HJV).
Des anomalies de l’expression de cette dernière sont
responsables de l’existence de niveaux anormaux d’hepcidine qui
engendrent des situations pathologiques.
Hémojuvéline : portrait
Gène codant l’hémojuvéline
Identifié au cours d’une stratégie de clonage positionnel, il est
localisé sur le chromosome 1 (1q21.1 ; HFE2 ; OMIM 602390).
Le gène (4 265 paires de bases) est transcrit en un ARNm
dont la taille maximale est de 2 200 bases, quatre transcrits
alternatifs plus courts ont été cependant rapportés [3].
L’expression de l’ARNm de l’HJV est majoritairement retrouvée de
façon significative au niveau du parenchyme hépatique fœtal et
adulte, du muscle squelettique strié et du muscle cardiaque [3].
Protéine hémojuvéline
La séquence primaire de la protéine résulte de la traduction du
transcrit majoritaire et comprend 426 acides aminés. Elle présente
une homologie avec la repulsive guidance molecule A (RGM or RGMA)
[3] et la RGMB (DRAGON), toutes deux principalement exprimées dans
le cerveau et impliquées dans le guidage des axones [4]. Elle a
aussi été appelée RGMC chez la souris. En son sein, plusieurs
domaines, présents chez les protéines RGM, ont été identifiés : un
domaine peptide signal en région N-terminale de la protéine, un
site de clivage, un domaine de type facteur Von Willebrand D et
enfin un domaine GPI (glycophosphatidylinositol) impliqué dans
l’ancrage de la protéine au niveau de la membrane plasmique [3].
Le site de clivage est la cible de protéines de type
proconvertase (furines) qui permettent la libération d’une forme
soluble de la protéine qui est secrétée dans le plasma [5, 6].
Le clivage se déroule dans le réticulum endoplasmique [7].
Au sein du lobule hépatique, certaines études rapportent une
expression périportale préférentielle [8], alors que d’autres ne
retrouvent pas de zonation de l’expression de l’ARNm dans le foie
[9].
Hémojuvéline : fonction biologique
L’identification de mutations dans le gène codant l’HJV dans un
groupe de patients présentant une forme juvénile d’hémochromatose a
permis d’associer ce gène au contrôle du métabolisme du fer [3].
Chez ces patients, une diminution très importante de l’expression
de l’hepcidine a été mise en évidence, suggérant que l’HJV jouait
un rôle dans le contrôle de l’expression de l’hepcidine. L’impact
de ce gène dans le métabolisme du fer a été confirmé chez les
souris dont le gène HJV est invalidé et qui développent, elles
aussi, une surcharge en fer touchant en particulier le foie, le
pancréas et le cœur. Ces souris présentent aussi une baisse de
l’expression de l’hepcidine [8, 10]. La baisse de l’hepcidine
favorise l’expression de la ferroportine sur la membrane des
entérocytes et des macrophages, ce qui concourt à l’augmentation de
la biodisponibilité plasmatique du fer [11] et à l’apparition d’une
surcharge en fer de type hémochromatose. Ces résultats
suggèrent que la signalisation régulant l’expression de l’hepcidine
et liée au statut en fer serait en partie liée à l’HJV.
Le rôle de la protéine BMP6, exprimée par les hépatocytes, et
dont l’expression est augmentée par la surcharge en fer, pourrait
être l’un des intermédiaires permettant l’activation de la voie de
transduction en réponse au signal fer [12].
Le lien existant entre HJV et hepcidine a été précisé (figure 1).
Les protéines RGMA et RGMB avaient été précédemment rapportées
comme ayant une fonction de corécepteurs aux BMPs [13], une
sous-famille de protéines appartenant à la superfamille des ligands
de type TGF-bêta [14]. De même, il a été montré que l’HJV,
ancrée à la membrane cellulaire par son domaine GPI, jouait le rôle
de corécepteur aux BMP [15]. La transmission du signal
implique deux récepteurs de type I et deux récepteurs de type II
qui ont été caractérisés [16]. Leur interaction avec les BMP induit
la phosphorylation des récepteurs de type I, entraînant
secondairement la phosphorylation des protéines cytoplasmiques SMAD
1/5/8 [16]. Celles-ci forment, en interagissant avec la protéine
CoSmad (Smad4), un complexe protéique qui est secondairement
transloqué vers le noyau. Ce complexe peut alors interagir
avec des séquences nucléotidiques de type BMP-responsive element
qui ont été identifiées au sein du promoteur du gène codant
l’hepcidine [17, 18]. Il en résulte une induction de
l’expression du gène codant l’hepcidine. Ce mécanisme de
régulation de l’expression de l’hepcidine est capital, car
nécessaire à son expression en condition basale [17]. Cependant, il
faut rappeler que d’autres voies de signalisation participent au
contrôle de l’expression de l’hepcidine. Elles impliquent notamment
:
- – la voie STAT3 mise en jeu par l’IL-6 au cours de
l’inflammation [19] ;
- – les facteurs transcriptionnels hépatiques C/EBPα et
HNF4 [20], ainsi que le facteur HIF (hypoxia inducible factor) mis
en jeu lors de l’hypoxie [21].
Les ligands impliqués dans cette signalisation cellulaire liée à
l’HJV sont les BMP 2/4 et 6. La protéine BMP 9, qui entraîne,
elle aussi, l’induction de l’expression de l’hepcidine,
emprunterait d’autres types de récepteurs dont le rôle dans la
signalisation de l’hepcidine serait indépendant de l’HJV [22].
Il a été montré que la forme plasmatique de l’HJV pouvait, par
son interaction compétitive avec les récepteurs aux BMP [5],
limiter l’expression de l’hepcidine en inhibant la signalisation
liée aux protéines SMAD. L’implication de la protéine SMAD4 dans la
signalisation contrôlant l’expression de l’hepcidine a été
confirmée dans un modèle de souris knock-out pour ce gène qui
développaient une surcharge en fer liée à une baisse de
l’expression de l’hepcidine [23].
De nombreuses équipes explorent actuellement les relations entre
la voie HJV, BMP, SMAD et les protéines HFE et TFR2 dont les
mutations sont impliquées dans la survenue d’hémochromatoses,
liées, elles aussi, à une baisse de l’expression de
l’hepcidine.
Mécanismes de contrôle de l’expression
de l’hémojuvéline
L’HJV étant l’un des principaux régulateurs de l’expression de
l’hepcidine, tout mécanisme contrôlant l’expression des formes
membranaires et solubles de cette protéine peut moduler
l’expression de l’hepcidine, ainsi que le métabolisme du fer.
Le fer lié à la transferrine mais aussi le fer ammonium citrate
auraient la capacité de diminuer la libération de la forme soluble
de l’HJV, ce qui pourrait contribuer à l’augmentation de
l’expression de l’hepcidine. L’augmentation de la saturation de la
transferrine, en favorisant l’activité de la voie BMP/HJV
membranaire/SMAD, augmenterait la production d’hepcidine, limitant
ainsi la libération de fer à partir des macrophages et des
entérocytes [24]. Le rôle de la néogénine dans la modulation
de la libération de la forme soluble de l’HJV a été évoqué
[25].
La production de forme soluble d’HJV pourrait aussi être régulée
par l’activité des proconvertases de type furine dont l’expression
est augmentée par l’hypoxie. Ce mécanisme pourrait, du fait de
la compétition possible avec l’HJV membranaire, participer à la
diminution d’expression de l’ARNm de l’hepcidine observée au cours
de l’hypoxie du fait d’une diminution de l’activité de la voie
BMP/HJV/SMAD [7].
L’inflammation provoquée par injection de LPS induit une
diminution de l’expression de l’ARNm de l’HJV dans le foie mais pas
dans le muscle strié [8]. De même, les cytokines
inflammatoires IL-6 et TNFα réduisent l’expression de l’HJV dans le
foie. Cette baisse d’expression pourrait contribuer à limiter la
réactivité des hépatocytes aux signaux liés au statut en fer durant
la réaction inflammatoire. Les souris dont le gène HJV est
invalidé gardent leur capacité à hyperexprimer l’hepcidine, en
réaction à un stimulus inflammatoire, suggérant une indépendance de
cette réactivité par rapport à la voie BMP/SMAD [8].
Un nouveau gène (TMPRSS6), codant la matriptase 2, a récemment
été associé au métabolisme du fer et en particulier au contrôle de
l’expression de l’HJV [26-31]. En effet, la matriptase 2 est une
protéine de type sérine protéase qui est exprimée à la membrane des
hépatocytes. Elle exerce son activité protéolytique sur l’HJV en
dégradant la partie extracellulaire de l’HJV et contrôle donc la
quantité d’HJV active présente sur la membrane des hépatocytes.
Des anomalies de l’expression de la matriptase 2 ont été
associées à la survenue d’anémies sévères (voir plus bas).
Hémojuvéline : implications en pathologie
La position stratégique de l’hepcidine dans le contrôle de la
biodisponibilité plasmatique du fer et les mécanismes de régulation
multiples, aujourd’hui identifiés, expliquent que des variations
d’expression d’hepcidine participent à l’apparition d’anomalies du
métabolisme du fer chez l’homme, qu’elles soient liées à une
anomalie génétique ou bien secondaires à une pathologie d’autre
origine.
Pathologies du métabolisme du fer liées
à des mutations de l’hémojuvéline
Des mutations de l’HJV sont impliquées dans la survenue
d’hémochromatoses juvéniles. Il s’agit d’une pathologie
extrêmement rare [3, 32, 33]. Les mutations du gène codant
l’HJV altèrent le processus de maturation de la protéine qui le
plus souvent ne parvient plus à la membrane, ce qui empêche donc la
transmission du signal lié au BMPs qui permet l’expression de
l’hepcidine [34].
Ces hémochromatoses sont caractérisées par une surcharge en fer
systémique majeure, avec sur le plan biochimique une élévation du
fer sérique, de la saturation de la transferrine et de la
ferritine, tableau biologique similaire à celui observé au cours
des hémochromatoses de type HFE. Cependant, les anomalies
surviennent de façon précoce et se manifestent le plus souvent
avant l’âge de 30 ans. La surcharge tissulaire en fer est
majeure, touchant en particulier le foie, le cœur et le pancréas.
Les manifestations cardiaques sont souvent au premier plan et
règlent généralement le pronostic vital en l’absence d’un
traitement déplétif en fer bien conduit. L’existence d’un
hypogonadisme est fréquente.
L’hémochromatose juvénile liée à des mutations du gène HJV est
une pathologie récessive, les deux allèles du gène devant être
mutés. Cependant, si des mutations identiques peuvent être
identifiées chez un patient, notamment lorsqu’il existe une notion
de consanguinité, des situations d’hétérozygotie composite peuvent
être rencontrées [35], des mutations différentes sont alors
retrouvées sur chacun des allèles.
Par ailleurs, il a été rapporté des situations où une mutation
hétérozygote du gène de l’HJV était associée à une mutation
hétérozygote d’un autre gène impliqué dans les hémochromatoses de
type HFE, notamment la mutation C282Y du gène HFE [36]. Cela
correspondant à un digénisme dont l’intensité d’expression peut
être variable en fonction du gène associé incriminé.
Le diagnostic d’hémochromatose liée à une mutation du gène HJV
(figure 2) devra
donc être évoqué devant un sujet jeune présentant une surcharge en
fer sévère quantifiable au niveau du foie par IRM ou bien sur la
biopsie hépatique, surtout s’il existe hypogonadisme et/ou
manifestation cardiaque.
Il sera aussi recherché chez un sujet présentant un tableau
classique d’hémochromatose HFE avec surcharge en fer avérée, sans
que le génotypage n’ait pu mettre en évidence de mutation C282Y
homozygote [37].
Le Centre national de référence des surcharges en fer rares
d’origine génétique et les centres de compétences qui lui sont liés
peuvent être contactés
(http://www.centre-reference-fer-rennes.org).
Le diagnostic sera définitivement affirmé par la mise en
évidence de mutations dans le gène de l’HJV, dans un centre
spécialisé. Selon le tableau clinique et/ou les résultats de
l’étude du gène HJV, il pourra être nécessaire de rechercher des
mutations dans les autres gènes impliqués dans les hémochromatoses
: HAMP (hepcidine), HFE et récepteur de la tranferrine 2
(TFR2).
Le diagnostic réalisé, le traitement doit être rapidement mis en
route. Il sera réalisé en suivant les recommandations de la
HAS (http://www.has-sante.fr). Le plus souvent par saignées
qui auront pour objectif de dépléter l’organisme du fer en excès en
mobilisant le stock en fer pour reconstituer les hématies
soustraites. Les saignées seront réalisées à raison de
7 mL/kg, toutes les semaines pendant la phase « d’induction »,
puis tous les deux mois lorsque la déplétion aura été obtenue
(ferritine inférieure à 50 μg/L et saturation de la
transferrine normale). Il conviendra de surveiller
particulièrement la tolérance, non seulement sur l’hémoglobine
comme habituellement, mais aussi sur le plan cardiaque, étant donné
le tropisme de cette pathologie. En cas de complication cardiaque,
il s’agit d’une urgence thérapeutique pour laquelle la
complémentation du traitement à base de saignées par un chélateur
du fer devra être discutée, ainsi que l’adaptation du rythme des
saignées.
Dans tous les cas, une enquête génétique familiale devra être
lancée, dans le cadre de la réglementation.
Pathologies du métabolisme du fer liées
à des anomalies de régulation de l’expression
de l’hémojuvéline
Comme mentionné plus haut, la matriptase 2 module l’expression de
la forme membranaire de l’HJV. Très récemment, des mutations du
gène codant la matriptase 2 ont été mises en évidence chez des
patients présentant une carence en fer [27, 29, 30].
Le tableau bioclinique est celui d’une anémie microcytaire
majeure liée à une baisse de la biodisponibilité plasmatique (fer
sérique et saturation de la transferrine bas), résistante à la
supplémentation martiale orale et répondant de façon incomplète à
la supplémentation parentérale.
Sur le plan physiopathologique, l’insuffisance en matriptase 2
induit une expression anormale de l’HJV sur la membrane cellulaire,
ce qui permet la transmission d’un signal non adapté par la voie
HJV/SMAD qui aboutit à une expression anormalement élevée de
l’hepcidine au regard du statut martial. Il s’agit donc d’une
situation similaire à celle observée au cours de l’anémie
inflammatoire, qui est, elle, liée à la voie STAT3 et à l’IL-6
[38].
Le diagnostic, évoqué face au tableau ci-dessus repose sur le
séquençage du gène TMPRSS6 à la recherche de mutations délétères.
Le dosage de l’hepcidine qui reste détectable dans le sérum
dans cette situation de carence en fer avec anémie [26] peut venir
renforcer l’hypothèse diagnostique.
Conclusion
L’HJV joue donc un rôle majeur dans le contrôle du métabolisme du
fer via son impact sur l’expression de l’hepcidine. Une meilleure
connaissance de ses relations avec d’autres gènes impliqués dans le
métabolisme du fer, dont HFE et TFR2, permettra de préciser les
mécanismes impliqués dans la survenue des pathologies du
métabolisme du fer liées à ces gènes.
Remerciements
Ces travaux sont supportés par le contrat européen Euroiron 1
(LSHM-CT-2006-037296) et le Centre de référence des
surcharges en fer rares d’origine génétique (CHU de Rennes).
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