ARTICLE
Auteur(s) : Abderrahim Oussalah, Laurent
Peyrin-Biroulet
Service d’hépato-gastroentérologie, CHU de Nancy-Brabois,
allée du Morvan, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy, France
La maladie de Crohn (MC) est une pathologie chronique et
destructrice contre laquelle les thérapies conventionnelles
semblent insuffisantes. Les objectifs historiques de sa prise
en charge sont représentés par l’induction et le maintien de la
réponse et de la rémission cliniques. La rectocolite
hémorragique (RCH) est une maladie caractérisée par une évolution
imprévisible pouvant parfois imposer, chez un sous-groupe de
patients, la réalisation d’une colectomie totale avec anastomose
iléoanale. Le traitement de la RCH reposait, jusque-là, sur
l’induction et le maintien de la rémission clinique. À l’aube du
14e anniversaire de l’usage du premier anti-TNFα (tumor
necrosis factor alpha : infliximab [IFX], et depuis 2008 de
adalimumab [ADA], certolizumab [CTZ]), et aux premiers
balbutiements des essais thérapeutiques de stratégie au cours de la
MC, la réflexion concernant les nouveaux objectifs thérapeutiques
des MICI prend une nouvelle dimension. Cela est d’autant plus
intéressant à souligner que les stratégies thérapeutiques actuelles
n’ont pas permis de modifier l’histoire naturelle des MICI [1].
Histoire naturelle
Maladie de Crohn
La MC est caractérisée par une inflammation transmurale avec des
ulcérations de la muqueuse du tube digestif. Au cours des phases
précoces, la maladie est inflammatoire, et sa course est
caractérisée par des poussées entrecoupées de rémissions. À un
stade plus évolué, on observe souvent des complications liées à
l’inflammation chronique, telles que les lésions sténosantes et/ou
pénétrantes. Approximativement, 80 % des patients développent ces
complications qui imposent le plus souvent une sanction
chirurgicale. Après la chirurgie, 90 % des patients développent une
récidive de leurs ulcérations. La MC peut être décrite comme
une maladie chronique, pouvant entraîner chez la plupart des
patients des lésions intestinales irréversibles à l’origine de
résections chirurgicales avec perte de la fonction et/ou
destruction du sphincter anal pouvant imposer une stomie définitive
[1].
Rectocolite hémorragique
La RCH est caractérisée par une inflammation de la muqueuse
colique. La maladie évolue, le plus souvent, selon un mode
chronique à rechutes avec des symptômes intermittents.
Approximativement, 25 % des patients développent une maladie
chronique active avec des poussées sévères. L’inflammation
chronique au cours de la RCH est à l’origine de dysplasie et de
cancer colorectal. Environ 20 % des patients souffrant de RCH
nécessitent une colectomie totale avec anastomose iléoanale. Après
la colectomie totale avec anastomose iléoanale, 50 % des patients
développent une pouchite ou une cuffite. La poche iléoanale
est parfois associée à des complications à type d’incontinence
fécale, de sténose anastomotique et de réduction de la fertilité
chez la femme. La RCH peut être considérée comme une maladie
d’évolution variable qui, chez une proportion de patients, peut
imposer la réalisation d’une colectomie avec anastomose iléoanale
[1].
Objectifs thérapeutiques classiques (historiques)
des MICI
Maladie de Crohn
Les objectifs thérapeutiques « historiques » de la MC convergeaient
vers un contrôle des symptômes de la maladie avec un minimum
d’effets secondaires et la prévention, dans la mesure du possible,
des séquelles à long terme [2] (figure 1).
Le traitement des formes minimes à modérées faisait appel aux
antibiotiques et aux corticoïdes à action locale (budésonide). Le
traitement des formes modérées à sévères utilisait les corticoïdes
et les immunosuppresseurs (AZA, 6-mercaptopurine (6-MP), et
méthotrexate), réservant les thérapies biologiques (IFX [3-6], ADA
[7-10], CTZ [11-13], natalizumab (NTZ) [14-16]) aux formes
réfractaires à ces traitements dits « conventionnels » [2]. Cette
stratégie thérapeutique, dite step-up (saut vers le haut, en
anglais) n’empêche pas l’évolution de la MC inflammatoire vers ses
formes compliquées (sténose, fistule, abcès) qui nécessitent le
plus souvent une prise en charge chirurgicale. La mésalazine
n’est pas efficace au cours de la MC. Les corticoïdes sont
efficaces à court terme mais n’ont aucune efficacité à long terme.
Les immunosuppresseurs maintiennent une rémission
symptomatique chez 40 % des patients un an après le recours à la
chirurgie [17]. Le traitement par les anti-TNF (IFX, ADA, CTZ)
chez les patients réfractaires au traitement conventionnel permet
d’obtenir, à court terme, des taux respectifs de réponse et de
rémission cliniques de 60 et 30 %, et un taux de rémission à
6-12 mois autour de 20-30 % [18]. À l’heure actuelle, il n’est
pas clairement établi que l’usage des thérapies biologiques modifie
l’histoire naturelle de la MC [1].
Rectocolite hémorragique
Les objectifs thérapeutiques « historiques » de la RCH
convergeaient vers l’induction et le maintien de la rémission
clinique (figure
1). Le traitement des formes minimes à modérées
reposait sur la mésalazine orale et topique, ainsi que sur les
corticoïdes locaux. Le traitement des formes modérées à
sévères faisait appel aux corticoïdes systémiques, aux
immunosuppresseurs (AZA, 6-MP), réservant le traitement biologique
par IFX aux formes réfractaires aux thérapeutiques précédemment
citées. Contrairement à ce qui est observé dans la MC, la
mésalazine est efficace dans la RCH. Les patients qui ne
répondent pas à la mésalazine, répondent, à court terme, aux
corticoïdes mais échouent à maintenir une rémission à long terme
sous ce traitement. Les immunosuppresseurs ont une efficacité
variable au cours de la RCH [19]. Le traitement par IFX de la
RCH réfractaire au traitement conventionnel permet d’obtenir, à
court terme, une réponse et une rémission cliniques, respectives de
60 et 30 % et un taux de rémission à 6-12 mois de 25-30 %
[20]. L’utilisation de l’IFX comme thérapie de sauvetage en cas de
poussée sévère de RCH réfractaire au traitement intensif, a permis
de réduire le recours à la colectomie [21].
Évolution actuelle des objectifs thérapeutiques
des MICI
Maladie de Crohn
L’évolution actuelle des objectifs thérapeutiques de la MC tend
vers :
- – l’épargne des corticoïdes ;
- – la cicatrisation muqueuse endoscopique ;
- – la réduction des taux d’hospitalisation et de
chirurgie (figure
1).
La mésalazine n’est pas efficace pour l’épargne des corticoïdes.
L’AZA a démontré son efficacité dans l’obtention de la rémission
sans corticoïdes à 15 mois de traitement [22].
Le méthotrexate, l’IFX, l’ADA et le CTZ sont efficaces pour le
maintien de la rémission sans corticoïdes [4, 10, 15, 23].
Les taux de cicatrisation endoscopique chez les patients
traités par corticoïdes pour une MC restent faibles et non corrélés
à la rémission clinique [1]. L’IFX est efficace dans l’induction et
le maintien de la rémission endoscopique, avec comme conséquence
une réduction des taux d’hospitalisation et de chirurgie liée à la
MC [1]. Dans l’essai de stratégie de D’Haens et al., les patients
du groupe dit Top down (approche descendante, en anglais) associant
l’IFX (induction seulement) à l’AZA (induction et en entretien)
avaient un taux de cicatrisation endoscopique à deux ans de 71,1
versus 30,4 % chez ceux ayant reçu un traitement conventionnel
selon la stratégie Step up (corticoïdes, puis AZA, puis IFX) [17].
L’IFX et l’ADA sont associés à une réduction des taux
d’hospitalisation et de chirurgie à un an [24, 25].
Rectocolite hémorragique
L’évolution actuelle des objectifs thérapeutiques de la RCH tend
vers :
- – l’épargne de corticoïdes ;
- – la cicatrisation muqueuse endoscopique ;
- – la réduction des taux d’hospitalisation et de
chirurgie (figure
1).
On ne dispose pas de données contrôlées démontrant l’efficacité
de la mésalazine pour l’épargne des corticoïdes au cours de la RCH.
Les données concernant l’efficacité de l’AZA, en termes
d’épargne des corticoïdes, sont limitées [19]. L’IFX est efficace
pour le maintien de la rémission sans corticoïdes au cours de la
RCH [20]. La cicatrisation muqueuse endoscopique est variable
sous mésalazine. Les corticoïdes sont efficaces dans
l’induction de la cicatrisation endoscopique à court terme mais ne
le sont pas en traitement d’entretien. Les données sont
pauvres en ce qui concerne l’efficacité de l’AZA dans l’induction
et le maintien de la rémission endoscopique. Au cours de la RCH,
l’IFX est efficace aussi bien dans l’induction et le maintien de la
rémission endoscopique que dans la réduction des taux
d’hospitalisation et de chirurgie à un an [21] et à 3 ans.
Objectifs thérapeutiques futurs des MICI
Maladie de Crohn
Stratégie thérapeutique agressive : laquelle, quand
et pour qui ?
Les objectifs thérapeutiques potentiellement réalisables à
l’avenir, au cours de la MC, sont :
- – la réduction de la destruction de la paroi intestinale
;
- – la prévention des complications (sténose, fistules,
abcès) ;
- – le maintien d’une physiologie gastro-intestinale
normale (figure
1).
L’achèvement de ces objectifs thérapeutiques nécessitera
l’introduction précoce de thérapies efficaces pour le maintien de
la rémission. La mésalazine n’est pas efficace pour le
maintien de la rémission au cours de la MC. Les corticoïdes
sont efficaces pour l’induction de la rémission, mais ils ne le
sont pas pour le maintien de la rémission au cours de la MC.
La stratégie combinant l’IFX, en traitement d’induction, à
l’AZA, en traitement d’entretien, a permis d’obtenir des taux
supérieurs en termes de rémission clinique soutenue à un an et de
cicatrisation endoscopique à deux ans, en comparaison à une
stratégie thérapeutique conventionnelle, dite Step up (corticoïdes,
puis AZA, puis IFX) chez des patients avec une MC [17]. Dans
l’essai Sonic, portant sur des patients avec une MC récente, naïfs
aux immunosuppresseurs, et présentant un échec à un traitement de
première ligne par mésalazine et/ou corticoïdes, la combinaison
IFX-AZA et l’IFX en monothérapie étaient, tous deux, supérieurs à
l’AZA en monothérapie, en termes de rémission clinique (CDAI <
150) sans corticoïdes à la 26e semaine avec des taux
respectifs de 57, 44, et 31 %. Le traitement combiné (IFX-AZA)
était supérieur à l’IFX seul qui, lui, était supérieur à l’AZA
seule (p = 0,002 et p = 0,009 pour les deux comparaisons) [26]
(figure 2). Un
score composite permettant d’évaluer la destruction de la paroi
intestinale et utilisant la coloscopie, l’entérographie (par
tomodensitométrie, entéro-TDM ou par résonnance magnétique,
entéro-IRM) pour mesurer l’étendue et la sévérité des atteintes
muqueuse et transmurale, la survenue de complications (sténose,
fistule, abcès) ainsi que l’ampleur des résections intestinales,
est nécessaire pour détecter les patients à haut risque (Top down)
[1]. Avec cette approche, un objectif thérapeutique composite
(associant : rémission sans corticoïdes, cicatrisation
muqueuse endoscopique, absence de complications et absence de
résection intestinale) reflétant une physiologie gastro-intestinale
normale pourrait être réalisable. La prévention de la
destruction de la paroi intestinale et le maintien d’une
physiologie gastro-intestinale normale chez les patients avec une
MC nécessiteront probablement l’utilisation précoce et ciblée
d’AZA–6-MP et/ou d’un traitement par anti-TNF.
Stratégie thérapeutique agressive : efficacité versus sécurité
d’utilisation
Les immunosuppresseurs et les anti-TNF sont associés à un risque
relatif élevé de toxicité, comprenant les infections sévères et
opportunistes, le lymphome non hodgkinien, le lymphome T
hépatosplénique, et le décès, même s’il faut noter que les risques
absolus restent faibles. Des stratégies permettant d’augmenter
l’efficacité du traitement tout en réduisant ces risques sont donc
nécessaires. Dans le sens d’une augmentation de l’efficacité, une
stratégie thérapeutique « précoce », visant à introduire au cours
des deux premières années, l’AZA (ou la 6-MP) et/ou un traitement
par anti-TNF (IFX, ADA ou CTZ), permettra d’augmenter les taux
absolus de réponse thérapeutique [17]. La monothérapie par AZA
(ou 6-MP) ou par IFX pourrait réduire le risque relatif d’infection
opportuniste [27] ou de lymphome T hépatosplénique en comparaison
au traitement combiné. Néanmoins, chez les patients naïfs à ces
deux traitements, la monothérapie est moins efficace que le
traitement combiné [26]. L’AZA-6-MP est associée à une augmentation
du risque relatif de lymphome non hodgkinien, attribué au virus
d’Epstein-Barr [28]. Dans un essai randomisé, l’IFX et le
méthotrexate n’ont pas démontré une efficacité synergique chez des
patients naïfs aux immunosuppresseurs et aux anti-TNF [29]. À
l’inverse, dans l’essai Sonic, l’association AZA-IFX a montré une
efficacité synergique chez des patients naïfs aux
immunosuppresseurs et aux biologiques [26]. Van Assche G. et al.,
dans un essai randomisé n’ont pas démontré de bénéfice clinique à
maintenir l’AZA chez des patients recevant au préalable
l’association AZA-IFX, du fait d’un échec de l’AZA [30].
Ces résultats permettent de conclure que, chez les patients
avec échec de l’AZA ou de traitement immunosuppresseur, le switch
d’une bithérapie associant l’AZA à un anti-TNF vers une
monothérapie par anti-TNF permettra d’améliorer le profil de
tolérance du traitement biologique [1]. Par ailleurs, parmi les
patients avec une MC récente et échec d’un traitement de première
ligne par mésalazine et/ou corticoïdes, le passage d’une thérapie
combinant corticoïdes et immunosuppresseurs vers un traitement par
anti-TNF en monothérapie avec ou sans immunosuppresseur permettra
de maximiser l’efficacité du traitement [1] notamment chez les
patients présentant des lésions endoscopiques et une
CRP > 8 mg/L. En suivant cette stratégie, les
patients souhaitant optimiser leur profil de tolérance devront
préférer une monothérapie par anti-TNF, et les patients souhaitant
maximiser l’efficacité du point de vue du contrôle de leur maladie
opteront pour un traitement combiné [1] au-delà de 6 mois. Les
résultats à 1 an de SONIC permettront d’affiner la durée de
cette bithérapie chez ce profil de malades.
Rectocolite hémorragique
Les objectifs thérapeutiques potentiellement réalisables à
l’avenir, au cours de la RCH, sont :
- – la rémission clinique soutenue ;
- – la cicatrisation endoscopique soutenue avec réduction
des taux de dysplasie et de cancer ;
- – le maintien d’une physiologie gastro-intestinale
normale (figure
1).
L’inflammation chronique de la muqueuse colique est associée à
une augmentation du risque de dysplasie et de cancer [31].
La réalisation des objectifs thérapeutiques énoncés requiert
l’évolution d’une stratégie thérapeutique basée sur les symptômes
vers une stratégie visant à obtenir une cicatrisation muqueuse
endoscopique [1]. La mésalazine est efficace chez 50 % des
patients dans cette indication et a démontré un effet
chimioprophylactique contre le cancer colorectal. Des données
limitées ont démontré l’efficacité de l’AZA dans l’induction et le
maintien de la rémission endoscopique au cours de la RCH [1].
Il n’est pas actuellement démontré que l’AZA possède un rôle
chimioprophylactique contre le cancer colorectal. L’IFX est
efficace dans l’induction et le maintien des rémissions clinique et
endoscopique au cours de la RCH [20]. L’ADA n’a pas encore fait la
preuve de son efficacité dans cette pathologie, les résultats des
essais en cours nous le diront. L’effet de l’IFX dans la prévention
de la dysplasie et du cancer n’est pas actuellement connu.
Contrairement à la MC, l’IFX a montré une efficacité similaire dans
les RCH récentes et anciennes (≥ 3 ans). En effet,
l’utilisation de l’IFX, même dans les formes anciennes de RCH, a
permis de réduire les taux d’hospitalisation et de chirurgie [21].
Actuellement, tant que nous ne disposons pas de facteurs cliniques
et/ou biologiques permettant de prédire le risque de colectomie au
cours de la RCH et indiquant, de ce fait, une stratégie
thérapeutique agressive précoce, le paradigme stipulant un
traitement de première ligne par mésalazine reste d’actualité [1].
Une question demeure ouverte : « Quelle est la meilleure stratégie
thérapeutique chez les patients avec RCH réfractaire à un
traitement de première ligne par mésalazine ? S’agit-il de :
- – corticoïdes + AZA ;
- – IFX avec ou sans AZA ? ».
Conclusion
La MC est une pathologie chronique destructrice pour laquelle les
stratégies thérapeutiques actuelles semblent inadéquates en termes
de modification de l’histoire naturelle. L’évolution vers un
traitement précoce par AZA et/ou anti-TNF permettra potentiellement
de réduire la destruction de la paroi intestinale, de prévenir les
complications et de maintenir une physiologie gastro-intestinale
normale. L’achèvement de ces objectifs thérapeutiques nécessitera
l’introduction précoce de thérapies efficaces pour le maintien de
la rémission à savoir l’AZA-6-MP et/ou le traitement par anti-TNF.
La RCH est une maladie à évolution variable et imprévisible
exposant un sous-groupe de patients à la colectomie. L’évolution
des objectifs thérapeutiques de la RCH visera, les rémissions
clinique et endoscopique soutenues avec réduction potentielle du
risque de dysplasie et de cancer colorectal, ainsi que le maintien
d’une physiologie gastro-intestinale normale. La réalisation
des objectifs thérapeutiques énoncés requiert l’évolution d’une
stratégie thérapeutique basée sur les symptômes vers une stratégie
visant à obtenir une cicatrisation muqueuse endoscopique.
Actuellement, tant que nous ne disposons pas de facteurs cliniques
et/ou biologiques permettant de prédire le risque de colectomie au
cours de la RCH et indiquant de ce fait une stratégie thérapeutique
agressive précoce, le paradigme stipulant un traitement de première
ligne par mésalazine reste d’actualité.
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