ARTICLE
Auteur(s) : Xavier Roblin
Service de gastroentérologie, CHU St Etienne
Si le Congrès américain de Gastroentérologie a été décevant
cette année sur le plan de la prise en charge thérapeutique (pas
d’élément très novateur, pas d’essai majeur), le Congrès européen a
été très important.
L’année 2007 a été dominée par la stratégie Top down [1] dans la
maladie de Crohn (MC). L’année 2008 aura été marquée par les
résultats de SONIC [2] et de STORI [3]. Chacune de ces études
rapportées plus longuement dans les articles qui vont suivre avait
pour but d’appréhender la place de l’infliximab chez le patient
cortico-dépendant (essai SONIC), ou sa durée optimale de
prescription en cas de maladie de Crohn (MC) (essai STORI).
Les données se sont tellement enrichies que le traitement à la
« carte » deviendra sans doute le gold standard dans notre prise en
charge.
Quatre grands thèmes seront abordés dans ce numéro.
Quel objectif thérapeutique doit-on obtenir
chez les patients MICI ?
Il n’y a pas si longtemps, c’était le patient que l’on traitait
sans chercher à obtenir une cicatrisation muqueuse. Alors doit-on
l’obtenir ?
Les études s’accumulent pour montrer l’importance de cet
objectif dans l’avenir du patient. Rutgeerts et al. [4] avaient
rapporté les résultats sur le suivi des patients sous infliximab
dans l’essai ACCENT 1 et ayant obtenu ou non une cicatrisation
muqueuse. La figure
1 résume les résultats très favorables à l’obtention d’une
cicatrisation muqueuse. Froslie et al. [5] ont rapporté les
résultats d’une étude de cohorte de MICI inclus avant l’ère des
biothérapies. Pour la recto-colite ulcéro-hémorragique (RCH),
l’obtention d’une cicatrisation muqueuse était associée à une
diminution du risque de colectomie dans le suivi (p = 0,02). Pour
la maladie de Crohn, la cicatrisation muqueuse était associée à une
diminution du recours à la colectomie dans le suivi (p = 0,02).
La figure 2
résume ces résultats. Dans l’essai STORI [3] l’obtention d’une
cicatrisation muqueuse était un facteur prédictif de non-rechute à
l’arrêt de l’infliximab après un an de traitement par infliximab,
associé ou non à l’AZA, dont au moins 6 mois de rémission sans
corticoïdes.
Si l’obtention de la cicatrisation muqueuse est en train de
devenir un objectif thérapeutique majeur, doit-on la rechercher
chez un patient en rémission clinique ? En son absence doit-on
changer de traitement ?
Aucune de ces questions n’a de réponse actuelle, et il n’est pas
concevable de changer de thérapeutique si un patient n’a pas de
symptôme alors qu’il ne présente pas de cicatrisation muqueuse.
Le choix de notre traitement de départ devra impérativement
prendre en compte la probabilité de cicatrisation muqueuse de nos
patients porteurs de MC.
Quelle stratégie proposer afin d’optimiser notre prise
en charge dans la maladie de Crohn ?
Deux stratégies se sont sans doute renforcées ces derniers temps.
La stratégie Top down et la stratégie Bridge.
La stratégie Top down [1] a été rapportée il y a peu : 64
patients avaient eu une stratégie « ascendante » classique, 65
autres ayant une bithérapie optimale d’emblée. À 2 ans, les
taux de survie sans rechute et de cicatrisation muqueuse étaient
supérieurs significativement dans le bras Top down (figure 3).
La question actuelle est surtout : qui doit justifier de ce
type de prise en charge ? L’essai SONIC pourrait être comparé à une
stratégie Top down retardée au cours de la maladie de Crohn. En
effet, le but de l’étude était de comparer 3 schémas thérapeutiques
chez les patients ne répondant pas de manière significative à une
corticothérapie (corticodépendance ou résistance ou récidive
multiple) et chez des patients naïfs d’immunosuppresseurs.
L’association azathioprine-infliximab était plus efficace que
l’infliximab seul qui lui-même était plus efficace que
l’azathioprine seule en termes de rémission sans corticoïdes et de
cicatrisation muqueuse.
La stratégie Bridge a été étudiée par le GETAID [6].
Ils s’agissaient de patients corticodépendants naïfs ou non
d’azathioprine. Un bridge par trois injections d’infliximab ou de
placebo était proposé. À un an, les taux de rémission clinique sans
corticoïdes étaient supérieurs dans le groupe infliximab (p =
0,003) mais la différence n’était plus significative à S54 lorsque
les auteurs comparaient les résultats des deux bras dans les
sous-groupes naïfs et déjà sous AZA avant l’inclusion. L’idée dans
ce travail du bridge d’infliximab était intéressante mais peut-être
que la durée du bridge était trop courte. L’essai STORI [3] avait
pour but d’apprécier l’évolutivité après arrêt de l’infliximab, de
patients sous bithérapie azathioprine-infliximab et en rémission
depuis au moins 6 mois. Les résultats dans ces formes de
maladie de Crohn luminale sont très intéressants car 55 % des
patients pourtant en échec d’azathioprine avant l’infliximab,
restent en rémission à un an sous azathioprine seule (figure 4). Alors faut-il
prescrire un bridge long et si oui combien de temps ?
Faut-il associer un immunosuppresseur
à une biothérapie comme l’infliximab ?
Les études montrant l’intérêt de continuer la bithérapie [2, 3]
sont aussi importantes que celles indiquant la possibilité d’un
arrêt plus précoce [7, 8]. Le travail rapporté par Van Assche
et al. [7] a inclus 80 patients porteurs de maladie de Crohn sous
azathioprine-infliximab depuis 6 mois et en rémission
clinique. Un groupe (40 patients) a continué la bithérapie pendant
que l’autre (40 patients) a été traité par infliximab seul. À
2 ans, les taux de récidives étaient identiques dans les deux
bras. Depuis, beaucoup de praticiens arrêtent l’azathioprine à
6 mois. Cet essai, malgré tout, n’apporte pas de certitude
absolue. La méthodologie n’est pas parfaite (essai ouvert de
faible puissance). Les taux d’infliximab sérique sont surtout
plus bas en l’absence d’azthioprine à 2 ans. L’avenir dira si
cette donnée pharmacologique sera ou non associée à une
augmentation des récidives cliniques à plus long terme.
Bénéfice/risque des différentes stratégies
à proposer
Les dommages collatéraux sont inéluctables dans ces stratégies plus
ou moins agressives précoces ce qui montre bien l’importance du
chapitre sur ce thème. L’obtention d’une monothérapie, si elle
est possible, est capitale afin de diminuer les risques
d’infections opportunistes et peut-être de lymphomes. Toruner et al
[8] ont rapporté les facteurs de risque d’infections opportunistes
dans une étude cas contrôle. L’utilisation d’une monothérapie a
augmenté ce risque (OR = 2,65 ; IC 95 : 1,45-4,82 ; T = 0,01) mais
la présence d’une bithérapie le multipliait : OR = 9,66 ; IC 95 :
3,31-28,19 ; p < 0,001).
Actuellement, il est donc impossible de proposer un algorithme
de prise en charge unique aux patients. Le traitement à la
carte deviendra la règle dans l’avenir. Il faudra maintenant
mieux déterminer les probabilités de réponse à chacun de ces
différents traitements et clarifier les objectifs à obtenir.
Références
1 D’Haens G, Baert F, van Assche G,
Caenepeel P, Vergauwe P, Tuynman H, et al.,
Belgian Inflammatory Bowel Disease Research Group. North-Holland
Gut Club. Early combined immunosuppression or conventional
management in patients with newly diagnosed Crohn’s disease : an
open randomised trial. Lancet 2008 ; 371 : 660-7.
2 Sandborn WJ, Rutgeerts P, Reinisch W,
Kornbluth A, Lichtiger S, D’Haens G, et al.
Sonic : a randomized, double-blind, controlled trial comparing
infliximab and infliximab plus azathioprine to azathioprine in
patients with Crohn’s disease naïve to immunomodulators and
biologic therapy. Am J Gastroenterol 2008 ; 103 (S1) :
S436 ; [Abstract 1117].
3 Louis E, Vernier-Massouille G, Grimaud J,
Bouhnik Y, Laharie D, Dupas JL, et al.
Infliximab discontinuation in Crohn’s disease patients in stable
remission on combined therapy with immunosuppressor : interim
analysis of a prospective cohort study. GUT 2008 ; 57 (Suppl
2) : A66.
4 Rutgeerts P, Diamond RH, Bala M, Olson A,
Lichtenstein GR, Bao W, et al. Scheduled maintenance
treatment with infliximab is superior to episodic treatment for the
healing of mucosal ulceration associated with Crohn’s disease.
Gastrointest Endosc 2006 ; 63 : 433-42.
5 Frøslie KF, Jahnsen J, Moum BA, Vatn MH.
IBSEN Group. Mucosal healing in inflammatory bowel disease :
results from a Norwegian population-based cohort. Gastroenterology
2007 ; 133 : 412-22.
6 Lémann M, Mary JY, Duclos B, Veyrac M,
Dupas JL, Delchier JC, et al. Groupe d’Etude
Therapeutique des Affections Inflammatoires du Tube Digestif
(GETAID). Infliximab plus azathioprine for steroid-dependent
Crohn’s disease patients : a randomized placebo-controlled trial.
Gastroenterology 2006 ; 130 : 1054-61.
7 Van Assche G, Magdelaine-Beuzelin C, D’Haens G,
Baert F, Noman M, Vermeire S, et al. Withdrawal
of immunosuppression in Crohn’s disease treated with scheduled
infliximab maintenance : a randomized trial. Gastroenterology
2008 ; 134 : 1861-8.
8 Toruner M, Loftus Jr. EV, Harmsen WS,
Zinsmeister AR, Orenstein R, Sandborn WJ,
et al. Risk factors for opportunistic infections in patients
with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2008 ;
134 : 929-36.
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