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Role of prostaglandins in colorectal cancer


Hépato-Gastro. Volume 16, Number 2, 137-45, mars-avril 2009, Mini-revue

DOI : 10.1684/hpg.2009.0295

Résumé   Summary  

Author(s) : Rachid Zagani, Nadim Hamzaoui, Dominique Lamarque , Institut national de la santé et de la recherche médicale U567, Centre national de la recherche scientifique (UMR 8104), institut Cochin, université Paris-Descartes, 24, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France.

Summary : Colorectal cancer (CRC) is a leading cause of cancer-related deaths worldwide. Classical non-steroidal anti-inflammatory drugs and coxibs, selective inhibitors of cyclo-oxygenase-2 (Cox2), were highly effective in inhibiting tumor growth and preventing CRC in humans and in mice models. Recent reports show that one of the bioactive products of Cox2, prostaglandin E2, activate, after binding to its receptors, multiple intracellular pathways involved in colorectal tumorigenesis. The findings reviewed here reveal important crosstalks between these pathways, which could provide opportunities for the development of new drugs for the treatment and prevention of CRC.

Keywords : colorectal cancer, prostaglandin

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ARTICLE

Auteur(s) : Rachid Zagani, Nadim Hamzaoui, Dominique Lamarque

Institut national de la santé et de la recherche médicale U567, Centre national de la recherche scientifique (UMR 8104), institut Cochin, université Paris-Descartes, 24, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France

Le cancer colorectal (CCR) est le deuxième cancer en termes d’incidence chez l’homme (après le cancer bronchopulmonaire) et la femme (après le cancer de sein), en France. Il tue environ 60 000 personnes par an aux États-Unis.

La cancérogenèse colorectale met en jeu un processus multi-étapes fait de modifications génétiques et moléculaires, induisant des modifications histologiques, amenant à la formation d’un adénome puis d’un adénocarcinome. Ce processus séquentiel de cancérogenèse est lent et implique différentes voies de signalisation offrant des possibilités de développer des stratégies moléculaires ciblées préventives et curatives. L’utilisation de médicaments capables de prévenir le développement des adénomes et des cancers suscite un intérêt croissant.

De nombreuses études épidémiologiques ont montré une réduction de 40 à 50 % du risque de développer un CCR chez les patients consommant régulièrement de l’aspirine ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) [1]. Plus récemment, trois études randomisées contre placebo ont mis en évidence une diminution du risque d’apparition d’adénomes dans des populations ayant un risque modéré de développer des adénomes et traitées par aspirine [2-4]. L’aspirine est un inhibiteur irréversible du site actif de cyclo-oxygénase (Cox). Il modifie le site de liaison de substrat par l’acétylation d’un résidu sérine, ce qui empêche la fixation de l’acide arachidonique (AA). Cependant, les AINS, comme l’indométacine, le piroxicam, l’ibuprofène et le sulindac, exercent leur effet inhibiteur via la fixation au site de liaison de substrat de la protéine Cox d’une façon non covalente. La régression des polypes adénomateux sous sulindac, chez des patients atteints de PAF, a été décrite sous forme de cas cliniques en 1983 et en 1989 [5, 6]. Ces résultats ont été confirmés par des études randomisées utilisant le sulindac [7-9]. En parallèle, des modèles murins de la PAF ont permis de confirmer que des AINS classiques, comme le piroxicam [10] ou le sulindac [11, 12], inhibaient le développement des polypes. En 1994, Eberhart et al. étaient les premiers à démontrer que les adénomes et les adénocarcinomes présentent un niveau d’expression de Cox2 très élevé par rapport à celui de Cox1 [13]. Deux ans plus tard, en 1996, Oshima et al. avaient démontré le rôle spécifique de Cox2 dans la prolifération tumorale en utilisant les souris APCΔ716, dont l’expression de Cox2 était invalidée. En effet, ces auteurs constataient une réduction de 66 % du nombre de polypes chez les souris ayant une seule copie du gène Cox2 et de 86 % chez les souris où le gène était complètement invalidé, comparées aux souris témoins. Cette étude a permis, en outre, de démontrer que l’expression de Cox2 était un événement précoce dans la cascade d’événements de la cancérogenèse colique, et que son taux augmentait avec la perte du gène allèle sauvage APC au cours de l’apparition de l’adénome [14].

Par ailleurs, l’inhibition de l’activité enzymatique de Cox1 et Cox2 par les AINS suggère donc que l’effet antitumoral de ces médicaments est dû partiellement à l’inhibition de Cox2. La différence structurelle qui existe entre Cox1 et Cox2 a été exploitée par l’industrie pharmaceutique pour fabriquer des inhibiteurs sélectifs de Cox2 connus sous le nom des coxibs. Ces inhibiteurs ont montré une efficacité préventive et curative sur les adénomes coliques chez l’homme et chez les modèles animaux de PAF.

Voies métaboliques des Cox

Il existe deux isoformes de la Cox, respectivement appelées Cox1 et Cox2. Cox1 est constitutivement exprimée dans la quasi-totalité des tissus de l’organisme. Elle est responsable de la synthèse de prostaglandines (PG) impliquées dans des fonctions de l’homéostasie, telles que la cytoprotection de la muqueuse gastrique, la régulation de la fonction plaquettaire ainsi que du débit sanguin rénal. À l’inverse, Cox2 est généralement indétectable dans la majorité des organes. Néanmoins, son expression est fortement inductible lors de l’inflammation ou de la stimulation par des substances mitogènes [15].

Les Cox catalysent des réactions d’oxydation via leur site Cox et des réactions de réduction via leur site peroxydase. Elles ont pour substrats les acides gras polyinsaturés, particulièrement l’AA, élément constitutif des membranes lipidiques libéré par hydrolyse des phospholipides par la phospholipase A2 (PLA2).

L’activité des Cox est latente et requiert l’interaction du site peroxydase avec des hydroperoxydes, permettant la formation d’un composé peroxyde et sa conversion en espèces radicalaires tyrosyl qui se lient à l’extrémité du canal oxygénase en l’orientant vers le site de liaison aux acides gras. Ainsi, en présence d’une quantité adéquate d’AA et d’oxygène, une molécule de Cox produit environ 103 molécules d’un composé hydroperoxyde : la prostaglandine G2 (PGG2) [16].

Cox2 catalyse la réaction d’oxydation de l’AA en PGG2 via le site Cox, suivie d’une réaction de réduction de PGG2 via PGH2 grâce au site peroxydase. L’activation de différentes enzymes de type isomérase, synthase et réductase permet ensuite la conversion du PGH2 en prostanoïdes. Ces prostanoïdes incluent les PGD2 et PGE2 provenant de l’isomérisation de PGH2, respectivement via les PGD et PGE synthases, les prostacyclines PGI2 issues de la conversion de la PGH2 par la prostacycline synthase, les isoprostanes PGF2α résultant de la réduction de la PGH2 ou de la PGE2, les thromboxanes TXA2/TXB2 formés par la conversion de la PGH2 par la TX synthase (TX-S) et les cyclopentones, PGA2 et PGJ2, dérivant des PGE2 et des PGD2. La production d’un isotype particulier de prostanoïde est sous le contrôle de la colocalisation des différentes PG synthases avec les Cox et plus particulièrement de la PG synthase la plus proche de la PGH2 produite par les Cox [17].

Rôle des PG dans la tumorogenèse colique

Nous avons vu que Cox2 permet la synthèse de prostanoïdes, incluant les PG/prostacyclines (PGE2, PGD2, PGI2), les thromboxanes (TXA2), les cyclopentones (PGA2, PGJ2) et les isoprostanes (PGF2α), mais aussi la formation de malonaldéhyde (MDA, agent mutagène) et d’espèces radicalaires qui, libérées par la réaction d’oxydation, permettent l’activation de carcinogènes. La synthèse de ces différents prostanoïdes survient quelques minutes après la libération de calcium intracellulaire par les stimuli. Les effets biologiques des produits de Cox2 sont transmis par l’activation de récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés aux protéines G hétérotrimériques. Ces récepteurs sont : DP pour le PGD2, EP (EP1, EP2, EP3 et EP4) pour PGE2, FP pour PGF2α, IP pour PGI2 et TP pour TXA2. Cependant, certaines PG et leurs métabolites exercent leur fonction via la fixation aux récepteurs nucléaires appartenant à la famille des PPAR (peroxisome proliferator activated receptor) qui agissent directement comme facteurs de transcription après fixation du ligand. En effet, il a été déjà décrit que la PGI2 transactive le PPARδ [18], et que 15dPGJ2 est un ligand naturel de PPARγ [19]. De plus, une étude récente démontre que la PGE2 induit l’activation de PPARγ, d’une façon indirecte, dans certains contextes [20].

Les prostanoïdes sont impliqués dans plusieurs processus physiologiques et physiopathologiques, comme la modulation des réactions inflammatoires, la cytoprotection, l’ulcération gastro-intestinale, l’angiogenèse, la cancérogenèse, l’homéostasie, la thrombose, l’hémodynamique rénale et la progression des maladies rénales. Plusieurs travaux ont été réalisés pour étudier l’implication directe de chaque PG dans le cancer colique. La majorité de ces études montre que, par l’intermédiaire de PGE2, Cox2 exerce son effet protumoral, tandis que le reste soutien le rôle des autres prostanoïdes dans la cancérogenèse colique.

TXA2

Le TXA2 active les récepteurs TPα et TPβ, fonctionnellement couplés aux protéines G-hétérotrimériques Gαs, Gαq, Gαi2 et Gα12/13. Les récepteurs TP sont activés par le TXA2 et les isoprostanes pour transmettre les signaux du stress oxydatif. Le TXA2 est surexprimé dans les tissus tumoraux, péritumoraux et dans les ganglions lymphatiques par rapport à la muqueuse saine [21]. Il est induit par les facteurs angiogéniques (VEGF, FGFβ) et produit par les cellules endothéliales microvasculaires humaines activées [22, 23]. Il joue un rôle dans l’angiogenèse en induisant la migration des cellules endothéliales [22]. L’inhibition de la transduction du signal, via le récepteur du TXA2 par l’antagoniste SQ-29548, inhibe la migration des cellules endothéliales et l’angiogenèse induite par le FGF [23]. En plus de son rôle établit dans l’athérogenèse, le TXA2 est impliqué dans le processus métastatique. L’inhibition de la synthèse de TXA2 abolit l’invasion de carcinome colique vers le foie et le développement des métastases pulmonaires [22, 24]. Cependant, l’invalidation du gène codant le récepteur TP n’affecte pas la formation de cryptes aberrantes (ACF) induites par l’agent carcinogène azoxyméthane (AOM) [25]. Le rôle de TXA2 dans la tumorogenèse intestinale n’étant pas bien établi, des investigations supplémentaires sont nécessaires.

PGD2

La PGD2 constitue un signal anti-inflammatoire précoce en supprimant l’infiltration des granulocytes dans la cavité pleurale inflammatoire [26]. Le rôle de ce prostanoïde dans le cancer colique n’est pas encore bien défini. L’invalidation du gène codant la PGD2 hématopoïétique synthase, chez la souris APCMin/+, accélère la croissance tumorale intestinale [27]. Cela suggère que la PGD2 et/ou ces métabolites ont des effets non transformants. Cependant, le traitement avec AOM induit la formation de tumeur colique chez des souris n’exprimant pas le récepteur DP [25]. Cela confirme le rôle suppresseur de tumeur de PGD2. Afin d’expliquer ces hypothèses, Wang et Dubois proposent que la PGD2 exerce son effet biologique par l’intermédiaire des récepteurs DP et/ou PPARγ. La PGD2 pourrait être métabolisé en 15dPGJ2, ligand endogène de PPARγ. La PGD2 exerce alors son effet antitumoral via la voie de PPARγ. Ainsi, l’activation de cette voie abolit la croissance tumorale par l’induction de la différentiation cellulaire ou l’apoptose et l’inhibition de la prolifération cellulaire. Une autre explication alternative repose sur la forte expression de PGD2 synthase qui pourrait dévier la conversion de PGH2 en PGE2 (effet protumoral) au profit de PGD2 (effet suppresseur de tumeur [28]).

PGF2α

Les isoprostanes PGF2α sont des analogues des PG formés par les Cox ou par action directe de radicaux libres sur l’AA [29]. Différents agents pro-inflammatoires (TNF-α, IL1-β, INF-γ et LPS) activent la formation des PGE2 et de l’isoprostane 8-iso-PGF2α par les plaquettes et les monocytes via les Cox [30]. L’isoprostane 8-épi-PGF2α est augmentée dans les situations expérimentales ou cliniques et le stress oxydatif induit par la fumée de cigarette [31]. C’est un vasoconstricteur par un mécanisme dépendant des flux calciques et de la PKC [32]. Le 8-épi-PGF2α est un agoniste partiel du récepteur TP et se lie à son propre récepteur FP couplé à Gαq et à la production d’inositols triphosphates IP3 et à la synthèse de l’ADN dans le muscle lisse vasculaire [33, 34]. Une étude in vitro sur un carcinome colique a démontré que la PGF2α n’induit pas la prolifération cellulaire ; de plus, la délétion du gène codant le récepteur FP n’affecte pas la tumorogenèse colique induite par l’AOM. Cela implique que la PGF2α n’a pas un rôle indispensable dans la progression colorectale colique [25, 35].

PGI2

Dans les conditions physiologiques, PGI2 est le produit majoritaire de Cox1 au niveau des tractus gastro-intestinaux, accomplissant un rôle cytoprotecteur contre le mucus gastro-intestinal. Au cours des processus physiopathologiques, la PGI2 exerce sa fonction de médiateur de l’inflammation aiguë et chronique. L’implication de PGI2 dans le cancer du côlon n’est pas totalement éclairée. En effet, le récepteur IP ne contribue pas au développement tumoral induit par l’agent mutagène AOM [25], tandis que la PGE2 active PPARδ dans un modèle cellulaire de carcinome colique [36]. Le PPARδ activé accélère la croissance des adénomes chez la souris APCmin [18], suggérant que la PGI2 participe à la progression tumorale colique par l’intermédiaire du récepteur PPARδ. Donc, l’implication de la PGI2 dans le cancer du côlon nécessite d’explorer le rôle de PGI2 et de son récepteur IP dans la carcinogenèse colique.

PGE2

PGE2 constitue le principal produit dérivé des Cox présent au site de l’inflammation [37]. Elle joue le rôle de médiateur de l’inflammation en augmentant la perméabilité vasculaire et la contraction ou la dilatation du muscle lisse. De plus, elle sensibilise les terminaisons périphériques des nocirécepteurs, entraînant une hypersensibilité locale à la douleur. Elle est le produit de la PGE2 synthase (PGES) qui existe sous deux formes : cytosolique (cPGES) et membranaire (microsomal mPGES). L’activité des mPGES et leurs expressions sont augmentées par les stimuli pro-inflammatoires dans les adénomes et les CCR humains [38]. Les mPGES, colocalisés avec les Cox au niveau de la membrane périnucléaire, sont préférentiellement couplés à Cox2, notamment en présence d’une quantité limitée d’AA [39]. Les cellules, cotransfectées de manière stable avec les ADNc codant Cox2 et mPGES, sont transformées, prolifèrent plus vite, sont hautement agrégées et forment des tumeurs chez la souris athymique, suggérant que PGE2 est un médiateur des effets transformants de Cox2 [39, 40]. Cox2 est associée à un haut niveau de PGE2 dans les tumeurs de la tête et du cou, et son inhibition par le célécoxib ou par l’utilisation d’un anticorps neutralisant, PGE2, inhibe la croissance tumorale [41]. Les effets de PGE2 sont gérés par quatre types de récepteurs : EP1, EP2, EP3 et EP4.

Sous-types et isoformes des récepteurs du PGE2

Structure moléculaire

La PGE2 possède quatre récepteurs isotypes (EP1 à EP4), de sept segments transmembranaires, couplés aux protéines Gαi, Gαs ou Gαq. Le récepteur EP4 possède une longue extrémité, intracellulaire, C-terminale et une troisième boucle large comme pour le récepteur EP1, tandis que les récepteurs EP3 et EP4 ont une structure plus compacte. Le récepteur EP3 est exprimé en trois variants générés par l’épissage alternatif au niveau de la queue C-terminale ; par exemple, la souris exprime les iso-formes EP3α, EP3β et EP3γ qui ont en commun le même ligand ; en revanche, la fixation de ce ligand sur ces récepteurs transduit différentes voies de signalisation. Les quatre isotypes (EP1 à EP4) répondent tous au PGE2, mais ils présentent une différence au niveau des acides aminés, par exemple : EP1 montre une homologie respective par rapport à EP2, EP3 et EP4 de 30, 33 et 28 %. Pourtant, alors que la stimulation des récepteurs EP2 et EP4 est couplée à l’activation de l’adénylate-cyclase, ces deux récepteurs montrent seulement une homologie de 31 % [42].

Transduction du signal

L’approche d’étude basée sur l’utilisation des agonistes, des récepteurs EP1 à EP4 et leurs effets dans l’induction des messagers secondaires tels que Ca2+ et cAMP a montré que l’activation du récepteur EP1, par PGE2, induit une élévation de concentration de la forme libre de Ca2+ intracellulaire, tandis que les récepteurs EP2 et EP4 sont couplés à la protéine Gs et augmentent la concentration de l’AMPc intracellulaire. Cependant, le récepteur EP3 est couplé à la protéine Gi et diminue la concentration de l’AMPc (figure 1).

Régulation d’expression

La régulation d’expression du gène des récepteurs EP varie en fonction du contexte physiologique ou physiopathologique. L’analyse du promoteur des gènes EP2 et EP4 a montré la présence de plusieurs éléments de réponse impliqués dans la réponse inflammatoire tels que NF-IL6, NF-κB et AP2. Également, le promoteur du gène EP2 contient des régions de réponse à la progestérone [43] ; de plus, plusieurs sites ont été trouvés au niveau du promoteur du gène EP4 tels que AP1, AP2, Sp1, NF-κB, MyoD, NF-IL6 et l’élément de réponse du glucocorticoïde. L’analyse fonctionnelle a permis de montrer la présence d’une séquence consensus de réponse pour LPS/Serum entre –554 et –116 pb [44].

Tumorogenèse colique et PGE2 : les voies de signalisation induites par le PGE2

Des expériences d’invalidation des gènes (Knockout), codants pour ces récepteurs, ont permis de mettre en évidence les sous-types impliqués dans la cancérogenèse colique. Contrairement au récepteur EP3, le récepteur EP1 est impliqué dans la cancérogenèse colique chez la souris [45]. Une délétion du récepteur EP2 diminue le nombre et la taille des polypes chez la souris APCΔ716 [46]. L’invalidation du gène codant EP4 montre que ce récepteur est indispensable à la formation de cryptes aberrantes induites par l’AOM. L’implication d’EP4 dans les étapes précoces de la cancérogenèse colique est confirmée par l’ONO-AE2-227, un antagoniste spécifique du récepteur EP4, qui diminue le nombre de polypes chez la souris APCmin. À l’inverse, PGE2 et l’agoniste de EP4 (ONOAE1-329) augmentent le nombre de colonies capables de proliférer en milieu semi-solide (agar mou), reflétant la capacité de croissance indépendante de l’ancrage, un mécanisme associé à la progression tumorale [25].

La stimulation de la lignée de carcinome colorectal humain LS174T, par la PGE2, induit l’augmentation de la motilité cellulaire et entraîne un changement de morphologie du tapis cellulaire caractérisé par la formation de protubérances et de fibres de stress. L’effet est transmis par le récepteur EP4 qui active la voie PI3-K/Akt, suggérant que la PGE2, inhibant la mort cellulaire programmée et induisant Bcl2, favorise le potentiel invasif des cellules de carcinomes coliques [47, 48].

Le niveau basal d’expression de PGE2 dépend du rapport Cox2/15-PGDH (15-PG déshydrogénase). Cox2 en assure la synthèse, tandis que le 15-PGDH le dégrade. Le 15-PGDH est fortement exprimé dans le tissu colique normale, mais cette expression fait défaut au niveau du tissu tumoral intestinal [49]. Le traitement avec la PGE2 augmente considérablement le nombre de polypes intestinaux chez la souris APCmin et significativement la carcinogenèse colique induite par l’agent carcinogène AOM [50]. De plus, l’induction de la production excessive de PGE2, par l’inhibition de sa dégradation en délétant le gène 15-PGDH chez la souris APCmin et le modèle AOM (carcinogenèse induite par l’AOM), accélère les processus de la croissance tumorale [51]. D’une façon similaire, l’augmentation de la production de PGE2 endogène par l’hyperexpression de Cox2 et le microsomal prostaglandin E synthase-1 est suffisante pour induire la formation de tumeur gastrique [52]. La PGE2 est capable de restaurer la diminution de la charge tumorale, induite par le traitement avec les AINS, chez la souris APCmin [53].

L’interaction de la PGE2 et ses récepteurs EP déclenche un mécanisme moléculaire très complexe, dont on trouve la signalisation Wnt/β-caténine, la voie d’EGFR et les récepteurs nucléaires (PPARδ et NURR1) (figure 2). Ces cascades de signalisation conduisent à la progression tumorale colique.

Communication entre Cox2 et voie Wnt/β-caténine

La voie canonique de Wnt joue un rôle important dans le contrôle de l’homéostasie intestinale. Dans son état inactif, l’effecteur principal de la voie, β-caténine, forme un complexe (dans le cytoplasme) avec d’autres partenaires, comme l’axine, le glycogène synthase kinase-3β (GSK-3β), le gène suppresseur de tumeur APC. Ce complexe favorise la phosphorylation des résidus sérine/thréonine de la partie N-terminale de la β-caténine qui est ensuite ubiquitinée et dégradée par le protéasome. Dans son état actif, en présence du ligand Wnt ou d’une mutation touchant l’un des éléments du complexe cytoplasmique favorisant ainsi la dissociation de ce complexe, la β-caténine n’est donc pas dégradée, mais elle forme un oligomère avec le complexe Lef/TCF afin d’activer de nombreux gènes cibles comme c-myc, c-jun, cycline D1 et le PPARδ. Une activation constitutive de la signalisation Wnt/β-caténine, liée à une mutation de l’un des gènes de complexe cytoplasmique (β-caténine, APC ou axin), conduit au développement du cancer de côlon.

Au niveau intestinal, la voie canonique de Wnt joue un rôle clé dans l’initiation du développement de polypes (de taille de moins de 1 mm). Ensuite, l’enzyme Cox2 et son métabolite, le PGE2, viennent pour amplifier la croissance tumorale (polype de 4 mm). Cependant, la relation qui existe entre l’activité de Cox2 et la signalisation Wnt/β-caténine au cours de ce processus n’est pas bien connue.

Castellone et al. ont démontré, sur des lignées de cancer colique, que le PGE2 active la transcription des gènes de la voie Wnt. Cet effet se produit indépendamment de la voie AMPc/PKA, mais il est dû plutôt à la stabilisation de β-caténine et à sa localisation nucléaire. En effet, la liaison PGE2/EP2 active la protéine Gα et entraîne l’interaction de son domaine RGS (regulator of G protein signaling) avec la protéine axine. Cette interaction conduit à la dissociation de GSK-3β et de l’axine, cela empêche la phosphorylation de β-caténine et favorise sa stabilisation. Par ailleurs, l’interaction de PGE2 à son récepteur active également une autre voie alternative qui contribue à l’activation de la voie Wnt. En effet, la stimulation des protéines Gβγ par le PGE2 induit ainsi l’activation de la voie PI3K-AKT. Cette activation conduit à la phosphorylation et à l’inactivation de la kinase GSK-3β. En parallèle, La stimulation de la voie AMPc/PKA par le PGE2 contribue également à la phosphorylation et à l’inactivation de GSK-3β. Cette inactivation conduit à la stabilisation de β-caténine et à l’activation de ses gènes cibles, dont cyclin D1 et VEGF [54].

Récepteurs nucléaires

PPARδ est un facteur de transcription appartenant à la famille des récepteurs nucléaires activés par un ligand. Il est impliqué dans plusieurs processus biologiques, comme l’adipogenèse, l’homéostasie lipidique, la réponse immunitaire, la balance prolifération/apoptose et la carcinogenèse. Le PPARδ est surexprimé dans le cancer colique. De plus, son activation par des agonistes induit une exacerbation du nombre de polypes, suggérant alors l’implication de ce récepteur nucléaire dans la progression tumorale colique [55]. Par ailleurs, son expression est colocalisée à celle de Cox2 [36]. De plus, le produit de Cox2, PGE2, induit indirectement la transactivation de PPARδ d’une façon dépendante de la voie PI3K/AKT. Conduisant à une croissance dramatique des adénomes intestinaux des souris APCmin, cet effet est aboli chez les souris APCmin ayant le gène PPARδ délété [20]. Cela suggère que le PPARδ est impliqué dans l’action protumorale de PGE2. Il a été montré, durant la tumorogenèse intestinale, que le PPARδ est une cible de la voie Wnt/β-caténine et que la transcription via l’élément de réponse de PPARδ (PPRE) est inhibée par les AINS [56]. Le récepteur nucléaire PPARδ assure donc le lien entre PGE2 et la signalisation Wnt.

Une étude récente a démontré que la PGE2 induit, dans un modèle cellulaire de cancer colique, l’expression d’un autre type de récepteur, NURR1, qui fait partie de la famille des récepteurs nucléaires orphelins. Cette expression est rapide, transitoire et dépendante de la voie AMPc/PKA, exerçant un rôle anti-apoptotique en aval de PGE2. NURR1 est fortement exprimé dans les tumeurs humaines et murines [57]. Cette étude nécessite une confirmation avec des inhibiteurs de Cox2 afin de valider l’implication de ce récepteur nucléaire dans la tumorogenèse colique.

Signalisation du récepteur à activité tyrosine-kinase

L’hyperexpression de Cox2 stimule la prolifération des cellules de cancer colique via l’induction du récepteur de facteur de croissance épithéliale (EGFR) [58]. Cette observation indique qu’il existe une relation probable entre le produit de Cox2, le PGE2 et l’EGFR. En effet, le PGE2 induit une activation rapide via une voie extracellulaire de l’EGFR. Cette activation déclenche la voie de signalisation d’ERK2, en conduisant ainsi à un pouvoir invasif et à une capacité migratoire des cellules de cancer colique et des cellules gastriques [59]. En parallèle, une étude sur des cellules de cancer colique a démontré que l’interaction PGE2-EP4 induit également l’activation de l’EGFR, mais dans ce cas, le message de stimulation est médié selon un mécanisme intracellulaire [60]. En effet, le récepteur EP4, stimulé par PGE2, forme un complexe avec β-arrestine-1 et c-Src. Ce complexe, en entraînant la transactivation d’EGFR, induit l’activation de la voie PI3K/AKT qui promeut la dissémination métastatique [61]. Un traitement avec les inhibiteurs sélectifs de Cox2 et d’EGFR diminue significativement le développement de polype intestinal chez les souris APCmin [62], suggérant que la combinaison de ces deux inhibiteurs puisse représenter un traitement efficace contre la progression des adénomes coliques.

Conclusion

La tumorogenèse colorectale est un processus lent et séquentiel, impliquant plusieurs voies moléculaires qui aboutissent à la progression tumorale. Plusieurs travaux ont montré que Cox2 est une véritable cible pour contrôler cette progression. Les AINS et les inhibiteurs sélectifs de Cox2 ont été donc largement utilisés dans les essais cliniques chez les patients atteints de PAF. La chimioprévention avec les inhibiteurs de Cox2 (coxibs) a montré une efficacité thérapeutique importante, accompagnée d’une toxicité gastrique minimale en comparaison avec les AINS. Cependant, la prise des coxibs, à long terme, pour la prévention de récurrence de polypes provoque des complications cardiovasculaires et cérébrales. Cela demande une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires en aval et en amont du Cox2, afin d’identifier et de cibler des nouvelles molécules avec des substances qui auraient une meilleure efficacité et des effets secondaires minimes. Plusieurs études précliniques ont démontré que les coxibs et les AINS réduisent la progression tumorale par l’inhibition de la synthèse de PGE2. L’exploration des voies de signalisation, déclenchée en réponse à l’interaction de PGE2 avec ses récepteurs (EP), a enregistré un progrès significatif, ce qui permet d’envisager le ciblage d’une ou de plusieurs molécules avec des médicaments plus efficaces et moins toxiques que les inhibiteurs de Cox2. Ces médicaments pourraient être utilisés dans la prévention du cancer du côlon, en agissant soit pour diminuer le niveau de PGE2 dans l’environnement tumoral, soit pour inhiber une cible en aval de PGE2. En effet, PGES, 15-PDGH et/ou les récepteurs de PGE2 seraient de bons candidats pour diminuer le niveau de production de PGE2, et les antagonistes des récepteurs EPs seraient un moyen efficace pour bloquer l’effet de PGE2. Les molécules en aval de PGE2 (la voie wnt/β-caténine, la voie EGFR et les récepteurs nucléaires NURR1 et PPARδ) constituent des cibles potentielles pour des agonistes et des antagonistes qui pourraient prévenir la croissance tumorale. L’approche qui cible plusieurs molécules en aval de Cox2, seule ou combinée avec des faibles doses des inhibiteurs sélectifs de Cox2, représenterait un traitement efficace avec moins d’effets indésirables. En conclusion, l’élaboration d’un traitement chimiopréventif ayant des résultats significatifs sur des patients atteints de cancer nécessiterait, d’une part, le développement de nouveaux agents chimiques avec une toxicité minime et, d’autre part, la conception de stratégies et de protocoles cliniques qui reposent sur la combinaison des antagonistes et des agonistes qui cibleraient les différentes voies de signalisation.

Références

1 Thun MJ, Henley SJ, Patrono C. Non-steroidal anti-inflammatory drugs as anticancer agents: mechanistic, pharmacologic, and clinical issues. J Natl Cancer Inst 2002 ; 94 : 252-66.

2 Benamouzig R, Deyra J, Martin A, Girard B, Jullian E, Piednoir B, et al. Daily soluble aspirin and prevention of colorectal adenoma recurrence: one-year results of the APACC trial. Gastroenterology 2003 ; 125 : 328-36.

3 Sandler RS, Halabi S, Baron JA, Budinger S, Paskett E, Keresztes R, et al. A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas in patients with previous colorectal cancer. N Engl J Med 2003 ; 348 : 883-90.

4 Baron JA, Cole BF, Sandler RS, Haile RW, Ahnen D, Bresalier R, et al. A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas. N Engl J Med 2003 ; 348 : 891-9.

5 Waddell W, Loughry RW. Sulindac for polyposis of the colon. J Surg Oncol 1983 ; 24 : 83-7.

6 Waddell WR, Ganser GF, Cerise EJ, Loughry RW. Sulindac for polyposis of the colon. Am J Surg 1989 ; 157 : 175-9.

7 Giardiello FM, Hamilton SR, Krush AJ, Piantadosi S, Hylind LM, Celano P, et al. Treatment of colonic and rectal adenomas with sulindac in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 1993 ; 328 : 1313-6.

8 Labayle D, Fischer D, Vielh P, Drouhin F, Pariente A, Bories C, et al. Sulindac causes regression of rectal polyps in familial adenomatous polyposis. Gastroenterology 1991 ; 101 : 635-9.

9 Nugent KP, Farmer KC, Spigelman AD, Williams CB, Phillips RK. Randomized controlled trial of the effect of sulindac on duodenal and rectal polyposis and cell proliferation in patients with familial adenomatous polyposis. Br J Surg 1993 ; 80 : 1618-9.

10 Jacoby RF, Cole CE, Tutsch K, Newton MA, Kelloff G, Hawk ET, et al. Chemopreventive efficacy of combined piroxicam and difluoromethylornithine treatment of APC mutant Min mouse adenomas, and selective toxicity against APC mutant embryos. Cancer Res 2000 ; 60 : 1864-70.

11 Boolbol SK, Dannenberg AJ, Chadburn A, Martucci C, Guo XJ, Ramonetti JT, et al. Cyclo-oxygenase-2 overexpression and tumor formation are blocked by sulindac in a murine model of familial adenomatous polyposis. Cancer Res 1996 ; 56 : 2556-60.

12 Chiu CH, McEntee MF, Whelan J. Sulindac causes rapid regression of pre-existing tumors in Min/+ mice independent of prostaglandin biosynthesis. Cancer Res 1997 ; 57 : 4267-73.

13 Eberhart CE, Coffey RJ, Radhika A, Giardiello FM, Ferrenbach S, DuBois RN. Up-regulation of cyclo-oxygenase-2 gene expression in human colorectal adenomas and adenocarcinomas. Gastroenterology 1994 ; 107 : 1183-8.

14 Oshima M, Dinchuk JE, Kargman SL, Oshima H, Hancock B, Kwong E, et al. Suppression of intestinal polyposis in APCΔ716 knockout mice by inhibition of cyclo-oxygenase-2 (Cox2). Cell 1996 ; 87 : 803-9.

15 Dannenberg AJ, Altorki NK, Boyle JO, Dang C, Howe LR, Weksler BB, et al. Cyclo-oxygenase-2: a pharmacological target for the prevention of cancer. Lancet Oncol 2001 ; 2 : 544-51.

16 Marshall PJ, Kulmacz RJ, Lands WE. Constraints on prostaglandin biosynthesis in tissues. J Biol Chem 1987 ; 262 : 3510-7.

17 Ueno N, Murakami M, Tanioka T, Fujimori K, Tanabe T, Urade Y, et al. Coupling between cyclo-oxygenase, terminal prostanoid synthase, and phospholipase A2. J Biol Chem 2001 ; 276 : 34918-27.

18 Wang D, Wang H, Guo Y, Ning W, Katkuri S, Wahli W, et al. Crosstalk between peroxisome proliferator-activated receptor delta and VEGF stimulates cancer progression. Proc Natl Acad Sci USA 2006 ; 103 : 19069-74.

19 Forman BM, Tontonoz P, Chen J, Brun RP, Spiegelman BM, Evans RM. 15-Deoxy-delta 12, 14-prostaglandin J2 is a ligand for the adipocyte determination factor PPAR gamma. Cell 1995 ; 83 : 803-12.

20 Wang D, Wang H, Shi Q, Katkuri S, Walhi W, Desvergne B, et al. Prostaglandin E2 promotes colorectal adenoma growth via transactivation of the nuclear peroxisome proliferator-activated receptor delta. Cancer Cell 2004 ; 6 : 285-95.

21 Pinto S, Gori L, Gallo O, Boccuzzi S, Paniccia R, Abbate R. Increased thromboxane A2 production at primary tumor site in metastasizing squamous cell carcinoma of the larynx. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1993 ; 49 : 527-30.

22 Nie D, Lamberti M, Zacharek A, Li L, Szekeres K, Tang K, et al. Thromboxane A2 regulation of endothelial cell migration, angiogenesis, and tumor metastasis. Biochem Biophys Res Commun 2000 ; 267 : 245-51.

23 Daniel TO, Liu H, Morrow JD, Crews BC, Marnett LJ. Thromboxane A2 is a mediator of cyclo-oxygenase-2-dependent endothelial migration and angiogenesis. Cancer Res 1999 ; 59 : 4574-7.

24 Yokoyama I, Hayashi S, Kobayashi T, Negita M, Yasutomi M, Uchida K, et al. Res Exp Med (Berl). Prevention of experimental hepatic metastasis with thromboxane synthase inhibitor. Res Exp Med (Berl) 1995 ; 195 : 209-15.

25 Mutoh M, Watanabe K, Kitamura T, Shoji Y, Takahashi M, Kawamori T, et al. Involvement of prostaglandin E receptor subtype EP4 in colon carcinogenesis. Cancer Res 2002 ; 62 : 28-32.

26 Ajuebor MN, Singh A, Wallace JL. Cyclo-oxygenase-2-derived prostaglandin D2 is an early anti-inflammatory signal in experimental colitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2000 ; 279 : G238-G244.

27 Park JM, Kanaoka Y, Eguchi N, Aritake K, Grujic S, Materi AM, et al. Hematopoietic prostaglandin D synthase suppresses intestinal adenomas in APCmin/+ mice. Cancer Res 2007 ; 67 : 881-9.

28 Wang D, DuBois RN. Pro-inflammatory prostaglandins and progression of colorectal cancer. Cancer Lett 2008 ; 267 : 197-203.

29 Morrow JD, Minton TA, Mukundan CR, Campbell MD, Zackert WE, Daniel VC, et al. Free radical-induced generation of isoprostanes in vivo. Evidence for the formation of D-ring and E-ring isoprostanes. J Biol Chem 1994 ; 269 : 4317-26.

30 Jourdan KB, Mitchell JA, Evans TW. Release of isoprostanes by human pulmonary artery in organ culture: a cyclo-oxygenase and nitric oxide dependent pathway. Biochem Biophys Res Commun 1997 ; 233 : 668-72.

31 Reilly M, Delanty N, Lawson JA, FitzGerald GA. Modulation of oxidant stress in vivo in chronic cigarette smokers. Circulation 1996 ; 94 : 19-25.

32 Wagner RS, Weare C, Jin N, Mohler ER, Rhoades RA. Characterization of signal transduction events stimulated by 8-epi-prostaglandin(PG)F2 alpha in rat aortic rings. Prostaglandins 1997 ; 54 : 581-99.

33 Kromer BM, Tippins JR. Coronary artery constriction by the isoprostane 8-epi prostaglandin F2 alpha. Br J Pharmacol 1996 ; 119 : 1276-80.

34 Fukunaga M, Makita N, Roberts 2nd LJ, Morrow JD, Takahashi K, Badr KF. Evidence for the existence of F2-isoprostane receptors on rat vascular smooth muscle cells. Am J Physiol 1993 ; 264 : C1619-C1624.

35 Cassano G, Gasparre G, Susca F, Lippe C, Guanti G. Lack of effect by prostaglandin F2-alpha on the proliferation of the HCT-8 and HT-29 human adenocarcinoma cell lines. Oncol Rep 2000 ; 7 : 183-6.

36 Gupta RA, Tan J, Krause WF, Geraci MW, Willson TM, Dey SK, et al. Prostacyclin-mediated activation of peroxisome proliferator-activated receptor delta in colorectal cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2000 ; 97 : 13275-80.

37 Murakami M, Nakatani Y, Tanioka T, Kudo I. Prostaglandin E synthase. Prostaglandins Other Lipid Mediat 2002 ; 68-69 : 383-99.

38 Yoshimatsu K, Golijanin D, Paty PB, Soslow RA, Jakobsson PJ, DeLellis RA, et al. Inducible microsomal prostaglandin E synthase is overexpressed in colorectal adenomas and cancer. Clin Cancer Res 2001 ; 7 : 3971-6.

39 Murakami M, Naraba H, Tanioka T, Semmyo N, Nakatani Y, Kojima F, et al. Regulation of prostaglandin E2 biosynthesis by inducible membrane-associated prostaglandin E2 synthase that acts in concert with cyclo-oxygenase-2. J Biol Chem 2000 ; 275 : 32783-92.

40 Kamei D, Murakami M, Nakatani Y, Ishikawa Y, Ishii T, Kudo I. Potential role of microsomal prostaglandin E synthase-1 in tumorigenesis. J Biol Chem 2003 ; 278 : 19396-405.

41 Zweifel BS, Davis TW, Ornberg RL, Masferrer JL. Direct evidence for a role of cyclo-oxygenase 2-derived prostaglandin E2 in human head and neck xenograft tumors. Cancer Res 2002 ; 62 : 6706-11.

42 Sugimoto Y, Narumiya S. Prostaglandin E receptors. J Biol Chem 2007 ; 282 : 11613-7.

43 Tsuchiya S, Tanaka S, Sugimoto Y, Katsuyama M, Ikegami R, Ichikawa A. Identification and characterization of a novel progesterone receptor-binding element in the mouse prostaglandin E receptor subtype EP2 gene. Genes Cells 2003 ; 8 : 747-58.

44 Arakawa T, Laneuville O, Miller CA, Lakkides KM, Wingerd BA, DeWitt DL, et al. Prostanoid receptors of murine NIH 3T3 and RAW 264.7 cells. Structure and expression of the murine prostaglandin EP4 receptor gene. J Biol Chem 1996 ; 271 : 29569-75.

45 Watanabe K, Kawamori T, Nakatsugi S, Ohta T, Ohuchida S, Yamamoto H, et al. Role of the prostaglandin E receptor subtype EP1 in colon carcinogenesis. Cancer Res 1999 ; 59 : 5093-6.

46 Sonoshita M, Takaku K, Sasaki N, Sugimoto Y, Ushikubi F, Narumiya S, et al. Acceleration of intestinal polyposis through prostaglandin receptor EP2 in Apc(Delta 716) knockout mice. Nat Med 2001 ; 7 : 1048-51.

47 Sheng H, Shao J, Morrow JD, Beauchamp RD, DuBois RN. Modulation of apoptosis and Bcl-2 expression by prostaglandin E2 in human colon cancer cells. Cancer Res 1998 ; 58 : 362-6.

48 Sheng H, Shao J, Washington MK, DuBois RN. Prostaglandin E2 increases growth and motility of colorectal carcinoma cells. J Biol Chem 2001 ; 276 : 18075-81.

49 Backlund MG, Mann JR, Holla VR, Buchanan FG, Tai HH, Musiek ES, et al. 15-Hydroxyprostaglandin dehydrogenase is down-regulated in colorectal cancer. J Biol Chem 2005 ; 280 : 3217-23.

50 Kawamori T, Uchiya N, Sugimura T, Wakabayashi K. Enhancement of colon carcinogenesis by prostaglandin E2 administration. Carcinogenesis 2003 ; 24 : 985-90.

51 Myung SJ, Rerko RM, Yan M, Platzer P, Guda K, Dotson A, et al. 15-Hydroxyprostaglandin dehydrogenase is an in vivo suppressor of colon tumorigenesis. Proc Natl Acad Sci USA 2006 ; 103 : 12098-102.

52 Oshima H, Oshima M, Inaba K, Taketo MM. Hyperplastic gastric tumors induced by activated macrophages in Cox2/mPGES-1 transgenic mice. EMBO J 2004 ; 23 : 1669-78.

53 Hansen-Petrik MB, McEntee MF, Jull B, Shi H, Zemel MB, Whelan J. Prostaglandin E(2) protects intestinal tumors from non-steroidal anti-inflammatory drug-induced regression in APCMin/+ mice. Cancer Res 2002 ; 62 : 403-8.

54 Shao J, Jung C, Liu C, Sheng H. Prostaglandin E2 stimulates the beta-catenin/T cell factor-dependent transcription in colon cancer. J Biol Chem 2005 ; 280 : 26565-72.

55 Gupta RA, Wang D, Katkuri S, Wang H, Dey SK, DuBois RN. Activation of nuclear hormone receptor peroxisome proliferator-activated receptor-delta accelerates intestinal adenoma growth. Nat Med 2004 ; 10 : 245-7.

56 He TC, Chan TA, Vogelstein B, Kinzler KW. PPARdelta is an APC-regulated target of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Cell 1999 ; 99 : 335-45.

57 Holla VR, Mann JR, Shi Q, DuBois RN. Prostaglandin E2 regulates the nuclear receptor NR4A2 in colorectal cancer. J Biol Chem 2006 ; 281 : 2676-82.

58 Yoshimoto T, Takahashi Y, Kinoshita T, Sakashita T, Inoue H, Tanabe T. Growth stimulation and epidermal growth factor receptor induction in cyclo-oxygenase-overexpressing human colon carcinoma cells. Adv Exp Med Biol 2002 ; 507 : 403-7.

59 Pai R, Soreghan B, Szabo IL, Pavelka M, Baatar D, Tarnawski AS. Prostaglandin E2 transactivates EGF receptor: a novel mechanism for promoting colon cancer growth and gastrointestinal hypertrophy. Nat Med 2002 ; 8 : 289-93.

60 Buchanan FG, Wang D, Bargiacchi F, DuBois RN. Prostaglandin E2 regulates cell migration via the intracellular activation of the epidermal growth factor receptor. J Biol Chem 2003 ; 278 : 35451-7.

61 Buchanan FG, Gorden DL, Matta P, Shi Q, Matrisian LM, DuBois RN. Role of beta-arrestin-1 in the metastatic progression of colorectal cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2006 ; 103 : 1492-7.

62 Torrance CJ, Jackson PE, Montgomery E, Kinzler KW, Vogelstein B, Wissner A, et al. Combinatorial chemoprevention of intestinal neoplasia. Nat Med 2006 ; 6 : 1024-8.


 

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