ARTICLE
Auteur(s) : Thierry
Piche
Pôle digestif et explorations fonctionnelles digestives,
CHU de Nice, 06003 Nice, France
Les gastrokinétiques favorisent ou augmentent la coordination
des contractions musculaires qui permettent d’accélérer la
progression du contenu luminal dans l’intestin. Plusieurs agents
pharmacologiques influencent la motricité gastro-intestinale et ont
été évalués pour traiter les symptômes associés au reflux
gastro-œsophagien, à la gastroparésie (idiopathique et/ou
secondaire) (tableau 1), à la dyspepsie
fonctionnelle ou à la pseudo-obstruction intestinale chronique
idiopathique. Les gastrokinétiques comprennent plusieurs
classes de médicaments, avec chacune un mécanisme d’action distinct
et des effets secondaires propres. Ces médicaments s’adressent
le plus souvent à des pathologies qui restent définies par des
critères cliniques et dont la physiopathologie est
multifactorielle, ce qui explique souvent une efficacité limitée en
pratique clinique. Le développement des futurs
gastrokinétiques devra être guidé par le choix approprié des
explorations fonctionnelles qui permettra de sélectionner les
meilleurs répondeurs à ces traitements.
Dopamine
La dopamine est présente en grande quantité au niveau du tube
digestif chez de nombreux mammifères. Les récepteurs à la
dopamine sont les récepteurs D1 et D2, les
récepteurs D1 étant localisés essentiellement au niveau
des cellules effectrices en situation postsynaptique, les
récepteurs D2 à la fois en post- et présynaptique.
L’activation des récepteurs musculaires D2 a un effet
relaxant sur le sphincter inférieur de l’œsophage, le fundus et
l’antre réduisant le tonus gastrique et la coordination
antroduodénale. L’activation des récepteurs favorise également
l’inhibition de la libération d’acétylcholine par les motoneurones
cholinergiques. L’inhibition de l’activité motrice rétrograde,
associée aux vomissements, contribue à l’effet prokinétique des
agents antidopaminergiques. La figure 1 représente les
interactions entre les voies dopaminergiques et sérotoninergiques.
Dompéridone
Le dompéridone est un dérivé des butyrophénones dont l’effet
prokinétique passe en partie par une inhibition des récepteurs
dopaminergiques D2. Chez l’animal, le blocage des
récepteurs D2 par le dompéridone augmente la
coordination antroduodénale et limite le ralentissement de la
motricité gastrique, stimulée par la dopamine [1]. Toujours chez
l’animal, le sulpiride et l’alizapride, deux autres antagonistes
des récepteurs D2, inhibent les effets
gastro-intestinaux induits par l’apomorphine [2]. L’amélioration
des symptômes sous dompéridone n’est pas directement liée à son
effet sur la vidange gastrique mais aussi à son action sur les
ondes lentes gastriques. L’effet prokinétique du dompéridone
s’épuise avec le temps. Comme la barrière hématoméningée est
relativement imperméable au dompéridone, ses effets secondaires
centraux sont limités, comparés aux agents benzamides substitués,
représentés par le bromopride, le clebopride, le levosulpiride et
le métoclopramide, et l’augmentation des posologies peut être plus
rapide. La dose usuelle de dompéridone est de 10 mg avant
les repas, avec une dose supplémentaire le soir au coucher. Une
hyperprolactinémie, des perturbations du cycle menstruel et la
galactorrhée sont liées à l’action antidopaminergique.
Le tableau 2 indique les affinités
de ces différents agents pharmacologiques sur leurs récepteurs.
Les prokinétiques antidopaminergiques sont essentiellement
utilisés dans le traitement des troubles de la motricité digestive
comme la dyspepsie, la gastroparésie d’origine diabétique et la
prévention des nausées et des vomissements. Une augmentation
significative de la consommation de ces agents pharmacologiques a
été observée dans tous les pays du monde depuis le retrait du
marché du cisapride. Dans une méta-analyse récente [3], Moayyedi et
al. estiment que l’efficacité des antidopaminergiques sur les
symptômes dyspeptiques n’est pas clairement démontrée. Sturm et al.
[4] sont parvenus aux mêmes conclusions dans la gastroparésie, avec
une efficacité un peu supérieure pour le dompéridone comparé au
métoclopramide. Dans une autre méta-analyse [5], le dompéridone
était significativement plus efficace que le placebo pour traiter
les symptômes dyspeptiques, mais le critère de jugement concernait
l’amélioration globale par les investigateurs. Les propriétés
sérotoninergiques qu’ont certains antidopaminergiques, comme le
levosulpiride et le métoclopramide, pourraient expliquer leur
meilleure activité prokinétique [6]. Dans un essai multicentrique
randomisé contre placebo ayant évalué 1 298 malades avec une
dyspepsie, le levosulpiride était plus efficace que le dompéridone,
le métoclopramide ou le placebo [7]. De plus, dans une autre
étude portant sur 30 malades ayant une dyspepsie et une
gastroparésie, le levosulpiride était plus efficace que le
cisapride pour raccourcir le temps de vidange gastrique et
améliorer les scores symptomatiques. Quelques études récentes ont
également montré que certains antidopaminergiques, comme le
levosulpiride et le dompéridone, pouvaient influencer
l’hypersensibilité viscérale et diminuer les scores de perceptions
symptomatiques chez des malades dyspeptiques [8].
Tableau 1 Étiologie des gastroparésies.
|
Idiopathique
|
|
Diabète
|
|
Chirurgie digestive haute
|
|
Troubles alimentaires
|
|
Reflux gastro-œsophagien
|
|
Médicaments (atropine, lithium, opiacés, tricycliques, L-dopa, β
agonistes, inhibiteurs calciques, phénothiazines)
|
|
Insuffisance rénale chronique
|
|
Hypertension portale
|
|
Tumeur intra-abdominale
|
|
Dystrophie myotonique
|
|
Sclérodermie
|
Tableau 2 Affinité des butyrophénones et des benzamides
sur leurs récepteurs.
|
Antagoniste D2
|
Agoniste 5-HT4
|
Antagoniste 5-HT3
|
|
Butyrophénones
|
|
|
|
|
Dompéridone
|
++ (0,3-3,4 nM)
|
-
|
-
|
|
Benzamide
|
|
|
|
|
Levosulpiride
|
++ (27-134 nM)
|
+
|
±
|
|
Métoclopramide
|
++ (9 nM)
|
+
|
+
|
|
Clebopride
|
++(2 nM)
|
?
|
?
|
|
Bromopride
|
++ (14 nM)
|
?
|
?
|
Itopride
L’itopride est un antagoniste des récepteurs dopaminergiques
D2 et un inhibiteur de l’acétylcholinestérase dont
l’effet sur les symptômes associés à la dyspepsie fonctionnelle est
encourageant [9]. Son mécanisme d’action dépendrait essentiellement
de l’amélioration de la vidange de l’estomac induite par
l’inhibition de l’acétylcholinestérase.
Métoclopramide
Le métoclopramide est un benzamide substitué qui a un effet
antagoniste des récepteurs à la dopamine de type D2, et
dont l’effet prokinétique est limité à la partie proximale de
l’intestin. Le métoclopramide est habituellement utilisé pour
améliorer la vidange de l’estomac en raison de son effet agoniste
partiel des récepteurs sérotoninergiques 5-HT4.
Ses effets prokinétiques sont liés à une facilitation de
l’activité entérique cholinergique et nitrergique qui inhibe le
réflexe péristaltique (récepteurs 5-HT4).
Les effets anti-émétiques du métoclopramide dépendent de
l’inhibition des récepteurs D2 centraux au niveau de
l’area postrema. L’inhibition de ces récepteurs est également
responsable de ses effets secondaires. Le médicament est
disponible sous forme de comprimés et peut être administré par voie
parentérale, en particulier quand les symptômes sont sévères.
Quelques études contrôlées indiquent que le métoclopramide serait
efficace sur les symptômes associés à la gastroparésie diabétique
[10, 11]. En revanche, son utilité en traitement d’entretien n’est
pas documentée. Son utilisation comme anti-émétique s’est
considérablement réduite depuis l’introduction des antagonistes
sérotoninergiques 5-HT3 (ondansétron, granisétron,
tropisétron, dolasétron).
Agonistes des récepteurs 5-HT4
Structure et fonctions
Les récepteurs 5-HT4 sont des petites protéines G dont
l’activation permet d’augmenter les concentrations intracellulaires
d’AMPc et d’activer la protéine kinase A. Il existe de
nombreux variants des récepteurs 5-HT4 en fonction des
espèces, dépendant essentiellement de la longueur de la portion
C-terminale intracellulaire. Les sous-types,
5-HT4(a), 5-HT4(b), 5-HT4(c),
5-HT4(d), sont présents dans le tube digestif [12].
Ces différents sous-types ont des portions C-terminales
relativement longues, et leur activité constitutionnelle est
réduite comparée aux autres récepteurs centraux (5-HT4(e et
f)). Les récepteurs 5-HT4 ont été identifiés
sur les terminaisons des neurones myentériques et les cellules
musculaires lisses du tube digestif. Les agonistes des
récepteurs 5-HT4 stimulent la sécrétion d’acétylcholine
par les neurones myentériques et favorisent la contraction des
cellules musculaires lisses. Les récepteurs 5-HT4
sont également situés sur les terminaisons des fibres des
neuronales intrinsèques d’où ils initient les réflexes moteurs
entériques [13].
Cisapride
Le cisapride est un agoniste des récepteurs 5-HT4 qui a
été retiré du marché en raison de ses effets secondaires
cardiaques, l’agent étant responsable d’une augmentation de
l’intervalle QT dose-dépendante et d’arythmies cardiaques [14].
La libération d’acétylcholine à partir des fibres nerveuses
myentériques est à l’origine de ses effets prokinétiques puissants
qui associent une stimulation des contractions antrales et
duodénales, de la coordination antroduodénale et une accélération
de la vidange gastrique et du temps de transit intestinal.
Des données préliminaires suggèrent qu’un agent dérivé du
cisapride, l’ATI-7505, dépourvu de toxicité cardiaque et non
métabolisé par le cytochrome P450, stimulerait la vidange
gastrique.
Tegaserod
Le tegaserod est un agoniste partiel des récepteurs
5-HT4 et 5-HT2b, qui est utilisé dans le
traitement de la constipation chez la femme au cours du syndrome de
l’intestin irritable [15]. L’importance de l’effet moteur dépend de
la concentration tissulaire en récepteurs 5-HT4, l’effet
étant d’autant plus marqué que la concentration en récepteurs est
faible. Des études expérimentales suggèrent que l’amélioration
de la motricité intestinale sous tegaserod serait liée à une
augmentation de la fréquence des contractions coliques qui sont
plus prolongées [16]. Chez l’homme sain, l’effet gastrokinétique du
tegaserod n’est pas démontré [17]. L’observation de 13 cas de
colite ischémique sur plus de 11 500 malades traités a fait
restreindre l’utilisation du tegaserod chez les patientes porteuses
d’un syndrome de l’intestin irritable avec constipation
prédominante. Dans ce cas, le tegaserod augmente la fréquence des
selles sans modifier significativement la survenue des douleurs
abdominales. Des études suggèrent également que le tegaserod
pourrait être efficace dans le traitement de la dyspepsie et de la
gastroparésie, en améliorant à la fois la vidange et la compliance
gastrique. Dans le travail de Degen et al. [17], le tegaserod a été
évalué au cours d’un travail randomisé contre placebo en cross-over
dans lequel 12 sujets sains recevaient le tegaserod par voie orale
ou intraveineuse à la posologie de 6 et 0,6 mg,
respectivement. Dans ce travail, le tegaserod augmentait
significativement la vidange gastrique et le transit colique.
Le temps de transit intestinal était réduit de 30 % par le
tegaserod par voie orale et de 37 % après son administration
intraveineuse. Dans l’étude de Tack et al. [18], la compliance et
la perception de distensions gastriques ont été évaluées chez 19
sujets sains qui recevaient sept jours de tegaserod (2 et
6 mg, trois fois par jour) ou un placebo. Les deux doses
de tegaserod accéléraient la vitesse de la relaxation adaptative de
l’estomac proximal mais sans influence sur les seuils de
perception. L’amélioration de l’effet prokinétique par une
meilleure sélectivité pour les récepteurs 5-HT4, comme
c’est le cas avec le prucalopride ou le TD-5108, devrait guider le
développement ultérieur de cette classe thérapeutique.
Renzapride
Le renzapride est un benzamide substitué qui a un effet agoniste
partiel des récepteurs 5-HT4 et antagoniste des
récepteurs 5-HT3. Le renzapride a un mode d’action
identique au cisapride, mais les effets secondaires cardiaques sont
probablement moindres, le blocage des canaux potassiques hERG sur
lignées étant dix fois moins important avec le renzapride qu’avec
le cisapride [19]. Les effets du renzapride sont d’autant plus
marqués que le tissu musculaire évalué contient davantage de
récepteurs 5-HT4. Quelques études chez l’animal ont
montré que le renzapride pouvait stimuler le péristaltisme
intestinal et augmenter la vidange antroduodénale [20]. Dans un
essai contrôlé chez seulement neuf diabétiques ayant une
neuropathie autonome, il a été montré que le renzapride pouvait
accélérer la vidange gastrique, suggérant son intérêt dans cette
indication. Une étude ancienne a également montré que le renzapride
pouvait améliorer la vidange gastrique sur un petit groupe (neuf)
de malades ayant une gastroparésie diabétique [21].
Agonistes des récepteurs à la motiline
Structure et fonctions
La motiline est une hormone de 22 acides aminés exprimée
majoritairement par les cellules endocrines de la muqueuse
duodénale. La sécrétion de motiline varie de manière cyclique,
son augmentation en période interdigestive étant associée aux
phases 3 du complexe moteur migrant. La motiline augmente le
tonus du sphincter inférieur de l’œsophage et stimule la motricité
gastrique, antrale et duodénale par l’activation de ses récepteurs
localisés sur les terminaisons nerveuses et les cellules
musculaires lisses. Les récepteurs à la motiline sont des
petites protéines G dont l’activation induit la synthèse
d’IP3, augmente les concentrations intracellulaires en
calcium et favorise la contraction musculaire [22].
Érythromycine
L’éythromycine est un antibiotique de la famille des macrolides qui
possède un effet agoniste des récepteurs à la motiline.
L’érythromycine est utilisée en dehors de son autorisation de mise
sur le marché pour faciliter la pose de sondes nasogastriques,
améliorer la vidange gastrique au cours de la nutrition entérale,
améliorer le contrôle glycémique au cours du diabète et traiter la
gastroparésie diabétique [23] (tableau
3). L’érythromycine améliore la vidange gastrique, favorise
la survenue de contractions antrales et la coordination
antroduodénale mais réduit le volume et la compliance de l’estomac
proximal.
Son effet prokinétique diminue avec le temps, induit par une
dérégulation des récepteurs à la motiline et peut être surmonté par
l’augmentation progressive des doses (50 à 100 mg, trois à
quatre fois par jour) jusqu’à la dose maximale de 250 mg par
prise. Malgré ses effets prokinétiques, le bénéfice clinique des
agonistes de la motiline, et en particulier de l’érythromycine, sur
les symptômes dyspeptiques, est mal documenté. Deux études ouvertes
ont évalué le bénéfice symptomatique de l’érythromycine chez des
malades ayant une gastroparésie postchirurgicale ou en rapport avec
une sclérodermie. Dans le travail de Fiorucci et al. [24], les
malades recevaient 250 mg d’érythromycine trois fois par jour.
La satiété précoce, les douleurs, les nausées et les
vomissements étaient évalués par des échelles de Lickert et
significativement améliorés chez dix malades sur les 12.
Le temps de demi-vidange gastrique évoluait de 119 ± 13 à 47,5
± 8 minutes. Dans le travail de Ramirez et al. [25], les
malades atteints de gastroparésie dans les suites d’une vagotomie
et d’une antrectomie pour une maladie ulcéreuse recevaient entre
150 et 200 mg d’érythromicine trois fois par jour, et les
symptômes étaient évalués sur une échelle de Lickert à quatre
points, trois jours avant et après deux semaines de traitement.
Trois des neufs malades avaient une réduction des scores
symptomatiques de 11 ± 0,3 à 5,7 ± 0,3, et le temps de demi-vidange
était amélioré chez cinq malades sur les sept, diminuant de 146 ±
16 à 87 ± 20 minutes en fin de traitement. Trois études ont
analysé la réponse symptomatique au cours de la gastroparésie
diabétique. Dans l’étude d’Erbas et al. [26], l’érythromycine et le
métoclopramide étaient comparés dans une étude en cross-over à la
dose de 10 et 250 mg, trois fois par jour, respectivement,
séparés d’une fenêtre thérapeutique de trois semaines.
Le score symptomatique médian diminuait de trois points sous
métoclopramide et de deux points sous érythromycine sans différence
significative. Le temps de demi-vidange diminuait de 102 ± 19
à 70 ± 34 minutes sous métoclopramide et de 66 ±
25 minutes sous érythromycine sans différence significative.
Richards et al. [27] ont évalué l’effet de quatre semaines
d’érythromycine orale chez 14 malades ayant une gastroparésie
idiopathique (dix) ou secondaire à un diabète (quatre) à la dose de
250 à 500 mg quatre fois par jour. Les scores de
symptômes étaient mesurés sur une échelle de Lickert à dix points.
La vidange gastrique était améliorée d’environ 45 %, mais
seulement deux malades reportaient une amélioration symptomatique
de plus de 25 %. Un essai randomisé contre placebo a pu évaluer les
effets de l’érythromycine chez 12 diabétiques insulinodépendants
ayant des symptômes dyspeptiques. Les malades recevaient
250 mg d’érythromycine trois fois par jour ou un placebo
pendant deux semaines. Une manométrie antroduodénale était
effectuée en fin de traitement. L’érythromycine modifiait
significativement les complexes moteurs migrants en allongeant les
phases 3 et en réduisant les phases 2. Il n’existait aucune
modification symptomatique entre les bras thérapeutiques [28]. En
regroupant l’ensemble des malades ayant eu une évaluation
symptomatique dans ces cinq études, seulement 11/23 ont présenté
une amélioration clinique (48 %).
Bien qu’il y ait très peu d’essais thérapeutiques au cours de la
gastroparésie diabétique, l’érythromycine est un gastrokinétique
puissant, en particulier quand elle est administrée par voie
intraveineuse. Des travaux récents ont également montré que
l’administration d’érythromycine par voie intraveineuse,
20 minutes avant la fibroscopie pour hémorragie digestive,
améliorait la qualité de l’examen en favorisant l’évacuation
gastrique des caillots. Le placement des sondes de nutrition
entérale est facilité par l’injection intraveineuse préalable de
200 mg d’érythromycine. Son utilisation à long terme est
limitée par son action antibactérienne et sa perte d’efficacité au
cours du temps induite par une désensibilisation des
récepteurs.
Plus récemment, l’ABT-229, un agoniste des récepteurs de la
motiline dépourvu d’effet antibiotique, a été évalué dans des
essais thérapeutiques chez des malades ayant une dyspepsie
fonctionnelle ou une gastroparésie diabétique [29, 30]. Dans ces
travaux, l’ABT-229 s’est avéré inefficace, aggravant même les
symptômes, probablement à cause de l’effet inhibiteur sur la
compliance gastrique. Des motilides, n’ayant pas d’effet
inhibiteur sur l’accommodation gastrique et sans effet de
désensibilisation, sont en cours d’évaluation. Le mitemcinal
(GM-611) a été envisagé au cours de la gastroparésie diabétique
avec un bénéfice clinique de seulement 22 % chez des malades ayant
des symptômes modérés [31]. Enfin, l’effet gastrokinétique du
KOS-2187 chez le chien mérite d’être confirmé chez l’homme.
Tableau 3 Efficacité de l’érythromycine par voie orale
dans la gastroparésie.
|
Référence
|
Effectifs
|
Malades
|
Design
|
Posologies (mg)
|
Symptômes
|
Temps de demi-vidange, diminution ( %)
|
|
Erbas et al. [26]
|
13
|
Diabète
|
Ouvert, cross-over trois semaines
|
250
|
+ 11/13
|
50
|
|
Richards et al. [27]
|
10
|
Diabète idiopathique
|
Ouvert quatre semaines
|
500
|
+ 2/14 (ITT)
|
44
|
|
Ramirez et al. [25]
|
9
|
Vagotomie et antrectomie
|
Ouvert deux semaines
|
150
|
+ 3/9
|
40
|
|
Fiorucci et al. [24]
|
12
|
Sclérodermie
|
Ouvert quatre semaines
|
250
|
+ 10/12
|
60
|
|
Samson et al. [28]
|
12
|
Diabète
|
Double insu deux semaines
|
250
|
ns
|
_
|
Antagonistes des récepteurs
de la cholécystokinine
Structures et fonctions
La cholécystokinine (CCK) est secrétée par les cellules endocrines
duodénales en réponse à la présence de lipides et/ou d’acides gras,
et la CCK circulante inhibe la motricité et la vidange gastrique
[32]. Il existe deux types de récepteurs à la CCK
(CCK1 et CCK2), mais les récepteurs
CCK1 sont les plus représentés au niveau des neurones
entériques et des cellules musculaires lisses du tractus
gastro-intestinal. Les récepteurs CCK1 sont des
petites protéines G dont l’activation augmente la synthèse de
diacylglycérol et d’IP3, les concentrations intracellulaires de
calcium et favorise la contraction musculaire lisse et une
stimulation des fibres nerveuses. Dans l’estomac, ces récepteurs
sont présents sur les cellules musculaires lisses et sur les fibres
nerveuses afférentes vagales. Chez l’homme, l’injection de CCK
provoque un ralentissement de la vidange gastrique qui participe,
en partie, à la sensation de satiété.
Loxiglumide-dexloxglumide
Plusieurs études ont montré que le loxiglumide, un antagoniste des
récepteurs CCK1, était capable de bloquer les effets
inhibiteurs d’un repas lipidique sur la motricité et la vidange
gastrique chez le sujet sain. En utilisant le barostat électronique
chez des sujets sains, Feinle et al. ont montré que le loxiglumide
s’opposait aux effets inhibiteurs des lipides instillés dans le
duodénum sur le tonus gastrique et les contractions antrales [33].
Chez le rat, le dexloxiglumide, le R-isomère du loxiglumide, a une
forte affinité et sélectivité pour les récepteurs CCK1
et s’oppose aux effets inhibiteurs de la CCK-8 sur la vidange
gastrique [34]. Chez le sujet sain, le dexloxiglumide accélère la
vidange gastrique ralentie par un repas lipidique et augmente la
tolérance de volumes de liquide ingérés [35]. Des données
préliminaires indiquent que le dexloxglumide est efficace au cours
de la dyspepsie fonctionnelle en diminuant le volume gastrique et
les symptômes associés.
Analogues de la ghréline
Plusieurs études ont montré que la ghréline pourrait être efficace
chez des malades atteints de dyspepsie fonctionnelle. En effet, il
a été montré que la ghréline pouvait augmenter la vidange gastrique
chez l’animal ou chez des malades ayant une gastroparésie.
Les agonistes des récepteurs de la ghréline sont efficaces au
cours de l’iléus postopératoire ou induit par un sepsis pour
limiter les symptômes dyspeptiques comme l’anorexie et les
vomissements. À ce jour, l’effet prokinétique de la ghréline est
limité par ses conséquences délétères sur la pression artérielle,
la fréquence cardiaque, la perte de la sensibilité à l’insuline.
Le TZP-101 est un agoniste des récepteurs de la ghréline qui
est évalué par voie veineuse dans des essais thérapeutiques de
phase 2 et par voie orale dans des études précliniques. Un travail
pilote indique que le TZP-101 améliore les symptômes de malades
ayant une gastroparésie diabétique.
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