ARTICLE
Auteur(s) : Solange
Bresson-Hadni1,6, Carine Richou1,2, Eric
Delabrousse1,3, Dominique A Vuitton1,
Laurence Millon1,4, Oleg Blagosklonov1,5,
Georges Mantion1,6
1Centre collaborateur de l’OMS
pour la prévention et le traitement
des échinococcoses humaines, université de Franche-Comté
et CHU de Besançon, service de chirurgie digestive et
carcinologique, boulevard Fleming, 25030 Besançon cedex, France
2Service d’hépatologie, CHU Jean Minjoz, boulevard
Fleming, 25030 Besançon cedex, France
3Service de radiologie viscérale, CHU Jean Minjoz,
boulevard Fleming, 25030 Besançon cedex, France
4Laboratoire de parasitologie-mycologie, CHU Jean
Minjoz, boulevard Fleming, 25030 Besançon cedex, France
5Service de médecine nucléaire, CHU Jean Minjoz,
boulevard Fleming, 25030 Besançon cedex, France
6Service de chirurgie digestive
et carcinologique, CHU Jean Minjoz, boulevard Fleming, 25030
Besançon cedex, France
Plus confidentielle mais plus grave que l’échinococcose
kystique, l’échinococcose alvéolaire (EA) est une anthropozoonose
due au développement dans le foie de la larve du cestode
Echinococcus multilocularis. Volontiers comparée à un cancer
du foie à marche lente, l’EA ne bénéficie toujours pas d’un
traitement médicamenteux parasitolytique, et la chirurgie d’exérèse
reste le traitement de référence. Cette revue fait le point sur
l’actualité épidémiologique et physiopathogénique de cette
affection, sur les modalités de son diagnostic, régulièrement plus
précoce que par le passé et sur les acquisitions thérapeutiques qui
ont largement contribué à l’amélioration du pronostic de cette
parasitose.
Echinococcose alvéolaire : une maladie parasitaire
Cycle parasitaire
Le cycle d’E. multilocularis est principalement sylvestre
(figure 1).
Les hôtes définitifs, hébergeant les tænias adultes (1 à
4 mm de long), sont des carnivores, qui, dans le cycle «
sauvage », sont habituellement des renards. Dans le cycle «
domestique », ce sont les chiens et les chats qui hébergent ce
taenia ; le chat semble cependant un « mauvais » hôte définitif,
car les vers atteignent très difficilement leur maturité dans son
intestin. L’hôte intermédiaire habituel, développant la maladie
larvaire hépatique, est un rongeur sauvage, campagnol
principalement. Les œufs (ou oncosphères) sont ingérés par les
rongeurs sauvages avec les végétaux souillés par les fèces des
carnivores infectés. Contrairement à une idée souvent répandue,
l’urine des hôtes définitifs n’est pas contaminante. La paroi
des oncosphères est dissoute par les sécrétions digestives de
l’hôte intermédiaire, libérant un embryon hexacanthe qui gagne le
foie par le courant veineux portal. Dans le foie, la larve (ou
métacestode) va proliférer par bourgeonnement, puis se vésiculiser
pour aboutir à la forme fertile du parasite, les protoscolex.
Ces derniers vont pouvoir s’évaginer pour devenir des vers
adultes et se fixer par leurs ventouses et crochets à la muqueuse
intestinale d’un carnivore, hôte définitif, lorsque ce dernier a
dévoré un rongeur infecté [1, 2].
Contamination humaine
L’homme s’infeste accidentellement en ingérant les oncosphères du
parasite (figure
1). C’est un hôte intermédiaire accidentel, impasse
parasitaire pour le cycle [1, 2]. Les œufs
d’E. multilocularis peuvent rester infestants longtemps dans
un milieu extérieur humide et froid. Ils sont, en revanche,
sensibles à la chaleur et à la dessiccation. La contamination
est le plus souvent indirecte, par ingestion d’aliments crus,
souillés par les déjections des hôtes définitifs infestés (végétaux
et baies sauvages ou poussant dans des jardins accessibles aux
renards ou aux chiens). La contamination humaine pourrait
aussi intervenir au cours du travail agricole, du jardinage, lors
d’une manipulation de terre humide [1-3]. La contamination
peut aussi être directe, au contact de renards parasités porteurs
d’œufs sur leur pelage. Une contamination directe, au contact de
chiens ou de chats parasités, serait également possible [1-3].
Régions à risque pour l’EA
L’EA n’est observée que dans l’hémisphère nord.
Les principales régions d’endémie chez l’homme sont l’Europe
Centrale (Allemagne du Sud, Suisse, Autriche, Est et Centre de la
France), la plus grande part de la Russie, la Turquie (région des
Hauts Plateaux), le Japon, l’Alaska et le Nord-Est du Canada [4,
5]. Il existe également un foyer important en Chine avec des
taux de prévalence extrêmement élevés dans certains villages, de
l’ordre de 5 à 15 % [4-6]. En France, cette parasitose est observée
essentiellement en Franche-Comté, en Lorraine, en Savoie et en
Auvergne, avec une prévalence de la maladie relativement faible :
280 cas humains recensés entre 1982 et 2002 [7, 8].
Acquisitions épidémiologiques récentes
Influence de facteurs écologiques
et comportementaux
Les études pluridisciplinaires conduites en Europe et en Chine ont
montré que la transmission du parasite et l’exposition humaine sont
dues à un ensemble complexe de facteurs écologiques et
comportementaux, dont l’analyse doit être réalisée à plusieurs
échelles spatiales et temporelles [9, 10]. La persistance du
cycle parasitaire est assurée par l’importance de la population des
petits mammifères, hôtes intermédiaires, dans une région donnée.
L’infection de ces hôtes est beaucoup moins fréquente (moins d’un
millième) que celle des hôtes définitifs (souvent deux tiers).
La prévalence de la maladie humaine coïncide avec les zones de
pullulation de rongeurs, elle-même influencée par des
caractéristiques paysagères (étendue des surfaces « toujours en
herbe », friches au décours d’opérations de déforestation) [10,
11].
Extension de la zone d’endémie européenne
de l’EA
La situation épidémiologique se modifie actuellement en Europe.
Ce changement, caractérisé par l’augmentation de la prévalence
de l’infection chez le renard et l’extension vers le Nord de l’aire
de distribution du parasite, avait été noté au milieu des années
1990 en Allemagne et a pu être confirmé en France depuis 2000 [6,
7]. La présence du parasite est désormais démontrée chez le
renard en Belgique, aux Pays-Bas, au Danemark, en Lituanie, en
Pologne, en Slovaquie, en Hongrie et dans le Nord de l’Italie. En
France, l’extension de l’aire de distribution des renards infectés
s’est faite vers l’Ouest et le Sud (dont la bordure de la Manche et
la région parisienne) [Boué et al., manuscrit en préparation].
Ce phénomène est concomitant de l’augmentation générale des
populations de renard roux en Europe, attribuée au succès des
campagnes de vaccination antirabiques et de la moindre pression de
chasse exercée sur l’espèce. Cette augmentation des populations
s’est également accompagnée de changements de comportements.
Le renard n’est plus seulement rural mais est devenu aussi
urbain, ce qui s’est traduit par une implantation du parasite, non
seulement aux abords et dans les villages et les petites villes des
zones traditionnelles d’endémie, mais aussi dans les grandes
villes, où elle peut atteindre localement jusqu’à 70 % des animaux
dans leur périphérie [12, 13].
Depuis 2001, un réseau national de surveillance de l’EA humaine
s’est constitué : avec le soutien de l’Institut de veille
sanitaire, un enregistrement des cas incidents d’EA est réalisé au
CHU de Besançon. Les données actuelles ne montrent pas
d’augmentation du nombre de nouveaux cas d’EA (en moyenne 15 par
an), mais confirment une progression de l’affection vers le Sud de
l’Auvergne avec des cas incidents autochtones dans l’Aveyron et la
Lozère [8]. Des cas humains sont également régulièrement
repérés en Bourgogne. Le département des Ardennes apparaît
aujourd’hui endémique pour cette parasitose [8].
Aspects anatomopathologiques des lésions d’EA
Aspects macroscopiques
L’aspect habituel, très voisin d’un carcinome hépatique, est celui
d’un vaste placard blanc jaunâtre aux contours irréguliers, de
consistance pierreuse, émettant des prolongements vers le tissu
hépatique adjacent [1, 2, 14-17] (figures 2 et 3).
Il s’agit, plus rarement, d’une forme nodulaire
pseudo-métastatique, avec des structures nodulaires dures,
blanchâtres, apparemment isolées les unes des autres, mais sans
ombilication centrale. À la coupe (figures 2B et 3), l’aspect
est très caractéristique : la masse est creusée d’une multitude de
cavités irrégulières dont la taille varie de quelques millimètres à
quelques centimètres, reproduisant l’aspect classique en bois
vermoulu ou en pain bis. Les volumineuses lésions d’EA se
nécrosent volontiers en leur centre.
Aspects microscopiques (figure 4)
L’examen histopathologique des lésions permet de distinguer deux
zones [1, 2, 14-17] :
- – une zone centrale où les vésicules parasitaires
peuvent être de grande taille (de l’ordre du centimètre) ; leur
cuticule est épaisse et plissée, fortement colorée en rouge par la
coloration à l’acide périodique Schiff (PAS), remplissant parfois
toute la lumière qui devient virtuelle ; la membrane proligère (ou
germinative) n’est pas identifiable ; ces cavités parasitaires
anciennes et non fertiles siègent dans un tissu de nécrose
acidophile dans lequel aucun élément cellulaire n’est identifiable
; le plus souvent, elles sont limitées directement par des plaques
de fibrose hyaline très denses, où il n’existe plus ni cellules, ni
vaisseaux, ni canaux biliaires. De petits foyers calcifiés
sont parfois observés ;
- – une zone périphérique où des éléments parasitaires
récents sont entourés d’une réaction tissulaire très
caractéristique : les vésicules parasitaires sont de taille plus
réduite, elles possèdent une cuticule mince, d’épaisseur uniforme,
également PAS-positive, de structure lamellaire concentrique. Cette
cuticule est bordée, en dedans, d’une membrane germinative,
reconnaissable à ses cellules allongées, aux noyaux arrondis ou
aplatis. La présence de protoscolex à l’intérieur des
vésicules est relativement rare. Les vésicules parasitaires
fertiles sont bordées d’une mince couche de nécrose acidophile
homogène, puis d’une couronne d’histiocytes épithélioïdes à
disposition palissadique, elle-même entourée d’une zone
leucocytaire polymorphe comportant des histiocytes, des
polynucléaires plus souvent neutrophiles qu’éosinophiles, parfois
des cellules géantes multinucléées et des lymphocytes, le plus
souvent périphériques. Cette zone est également caractérisée par
l’existence d’une fibrose d’aspect jeune et inflammatoire.
Echinococcose alvéolaire : une affection
dysimmunitaire
Modèle de granulomatose et de fibrose
hépatique
Les lésions d’EA humaine sont remarquables par l’intensité de la
réaction granulomateuse périparasitaire. Cette réaction est en
particulier responsable du développement de la fibrose, arme à
double tranchant qui, d’une part, tente de limiter l’extension
parasitaire, mais d’autre part, contribue aux complications
obstructives de l’affection [18, 19]. Ces particularités font
de l’EA un modèle de granulomatose et de fibrose hépatique
irréversible [20, 21]. Comme d’autres maladies infectieuses
parasitaires (leishmaniose) ou bactériennes (lèpre, tuberculose),
l’EA est une maladie « polaire » : le profil évolutif est largement
conditionné par la qualité de la réponse immune de l’hôte,
elle-même dépendante de particularités génétiques. Cette notion de
terrain repose sur des données cliniques et expérimentales.
Différences de sensibilité/résistance
au développement d’E. multilocularis
Chez les rongeurs, hôtes intermédiaires naturels ou expérimentaux,
on constate de grandes différences interespèces de sensibilité à
l’infection par E. multilocularis [18]. Chez l’homme, avant le
développement de moyens diagnostiques susceptibles d’identifier des
lésions chez des sujets asymptomatiques, on considérait que toute
infection par les œufs des échinocoques était automatiquement
suivie du développement de la forme larvaire dans les organes et
les tissus cibles et donc à l’origine d’une maladie, l’EA.
Cependant, la pratique des dépistages de masse combinant
échographie et sérologie a permis de découvrir que dans les zones
d’endémie de la parasitose, de très nombreux sujets ont une
sérologie positive, et à l’occasion, des calcifications hépatiques
qui sont le témoin d’une maladie ancienne et spontanément
résolutive. On parle alors de formes « abortives » (figure 5) [22-24].
Les analyses épidémiologiques permettent de considérer que
seules 10 % (voire moins) des contaminations sont réellement
suivies de maladie [25]. On parle alors de formes « progressives »
[3, 22, 26]. L’EA est par ailleurs une maladie « opportuniste ». En
effet, dès les premiers essais de transplantation hépatique (TH)
chez des patients atteints d’EA en 1986-1987, une évolution
accélérée de métastases pulmonaires ou cérébrales et la réinfection
du foie greffé à partir de fragments parasitaires d’origine
splénique par voie portale ou diaphragmatique par contiguïté ont
été observées [27, 28]. Cette facilitation de la croissance
larvaire est due à l’immunosuppression thérapeutique [29]. Une
évolution quasi fulminante de la maladie a aussi été observée au
cours du sida [30]. D’autres situations d’immunosuppression, comme
le traitement de maladies inflammatoires chroniques ou même la
grossesse, sont des circonstances favorisantes de découverte de la
maladie et d’aggravation, en particulier par dissémination
métastatique [16, 19].
Bases immunogénétiques et immunologiques
de la sensibilité au développement
d’E. multilocularis
Les formes familiales d’EA sont assez rares [31, 32] ; cependant,
des résultats préliminaires semblent montrer que, dans une même
famille, les patients atteints présentent des formes cliniques
similaires et partagent le même polymorphisme dans le système HLA
[32]. Il existe, en Europe, une association significative
entre HLA DR11 et protection contre la maladie, HLA DPB1*0401 et
susceptibilité, et surtout une association très significative d’HLA
DR3 et DQ2 avec une évolution clinique grave de l’EA [33]. D’autres
polymorphismes au sein du CMH sont également surreprésentés chez
les malades atteints d’EA, surtout dans les formes graves, par
exemple pour le gène des molécules TAP qui interviennent dans le
transport des peptides antigéniques [34].
Le rôle de l’immunité cellulaire, dans les réponses immunes
effectrices vis-à-vis des larves d’E. multilocularis, a été
bien établi, mais aussi la faillite relative de ces réponses. Une
tolérance vis-à-vis du parasite est assurée par le système
immunitaire de l’hôte et, pour une grande part, initiée et
exploitée par la larve parasitaire elle-même.
On peut identifier expérimentalement trois stades de progression
larvaire :
- – une croissance parasitaire lente associée à une
sécrétion quasi exclusive de cytokines Th1, interleukine (IL)-2 et
interféron (IFN)-γ ;
- – une croissance parasitaire rapide associée à une
sécrétion mixte de cytokines Th1 et Th2, surtout IL-5, ainsi que
d’IL-10 ;
- – une croissance parasitaire explosive et précédant de
peu la mort de l’hôte associée à une immunosuppression presque
complète avec diminution de toute sécrétion cytokinique [35].
L’injection d’IL-12 recombinante, au moment de l’infection de
souris par E. multilocularis, est capable de modifier cette
séquence de sécrétion cytokinique, d’entraîner une cicatrisation
rapide des lésions initiales et de protéger la plupart des souris
contre l’infection [36]. Les tumor necrosis factors (TNF) sont
vraisemblablement des cytokines effectrices essentielles pour la
protection, car des souris dont le gène du TNF a été invalidé sont
beaucoup plus sensibles à l’infection que des souris normales de
même fond génétique [37].
Chez l’homme atteint d’EA, la réaction granulomateuse, riche en
macrophages, y compris au contact de la larve parasitaire, sous la
forme de cellules « épithélioïdes », et dans l’infiltrat, sous la
forme de « cellules géantes », leur sécrétion de cytokines
pro-inflammatoires, IL-1, IL-6 et TNF-α, ainsi que la présence de
lymphocytes, principalement CD8+, en périphérie, suggère
l’intervention de réactions d’immunité cellulaire, en relation avec
un profil Th1 (figure
4) [38, 39]. Cependant, parallèlement à une sécrétion
modeste d’IFN-γ, les cytokines Th2 sont prédominantes, IL-4, mais
surtout IL-5 [40, 41]. Les IgE (et les IgG4), spécifiques
d’E. multilocularis, sont les marqueurs sanguins du « climat
Th2 » de l’EA, bien que des symptômes de type « allergique » soient
rarement cliniquement exprimés [42]. D’une manière générale, la
stimulation importante de la sécrétion d’anticorps spécifiques,
induite par ces cytokines, n’est d’aucune aide pour la lutte contre
le parasite, mais a l’avantage de faciliter le diagnostic de la
maladie.
Cependant, la cytokine la plus caractéristique de l’EA est sans
nul doute l’IL-10 ; sa sécrétion spontanée par les cellules
mononucléées du sang et sa présence dans le sérum sont d’autant
plus importantes que l’EA est grave et rapidement évolutive, mais
elles ne sont pas observées chez les sujets qui ont une forme
abortive (sérologie positive accompagnée de calcifications
hépatiques) [43, 44]. La sécrétion spontanée d’IL-10 est
significativement plus élevée chez les malades HLA DR3+ DQ2+ que
chez ceux qui n’ont pas cet haplotype [45]. Le TGF-β, qui est
avec l’IL-10 la principale cytokine capable d’assurer un état de
tolérance prolongé, est également sécrété par les lymphocytes T
périparasitaires. Cette sécrétion locale semble contribuer à la
sidération des capacités de défense de l’hôte in situ, en inhibant
l’expression d’un récepteur indispensable à la cytotoxicité
cellulaire, NKG2D, en dépit de la présence massive de son ligand,
MICA-B, y compris par les hépatocytes [46].
Les carbohydrates de la cuticule parasitaire semblent jouer un
rôle essentiel dans la modulation des réponses immunitaires de
l’hôte vis-à-vis d’E. multilocularis [25, 35].
Les cellules dendritiques, à l’interface de la reconnaissance
d’E. multilocularis par son hôte, sont des candidates,
actuellement très étudiées, pour la mise en place des phénomènes de
tolérance. L’identification récente d’une sous-population de
lymphocytes T effecteurs, Th17, sécréteurs d’IL-17 et responsables
des phénomènes de recrutement et d’activation cellulaire à l’œuvre
dans l’hypersensibilité retardée, devrait susciter de nouvelles
recherches.
Chez les malades atteints d’EA, qui n’ont donc pas «
spontanément » rejeté la larve parasitaire, tout se passe comme si
tous les acteurs de la réponse immunitaire cellulaire se mettaient
en place, mais se trouvaient, au moins partiellement, paralysés par
l’intervention de cytokines « tolérogènes », et d’autres
médiateurs, comme par exemple le NO dont la contribution à l’état
de tolérance a été démontrée dans l’échinococcose murine [35, 47].
La conséquence en est la chronicité des lésions : la réponse
immune est inefficace pour détruire totalement le parasite, mais
suffisamment présente pour induire jour après jour la fibrogenèse
et la cytotoxicité, qui certes limitent la progression de la larve,
mais sont aussi sources de complications cliniques.
La fibrose, qui est certainement une des formes les plus
irréversibles que l’on puisse observer dans le foie, en raison de
la formation de cross-links extrêmement stables [21], ainsi que la
nécrose, qui creuse des cavités au sein des lésions, sous-tendent,
en effet, la plupart des symptômes qui impliquent un recours
thérapeutique d’urgence [3, 18].
Echinococcose alvéolaire : une maladie du foie
Le développement d’E. multilocularis chez l’homme se fait dans 97 %
des cas au sein du tissu hépatique. Il s’apparente à un
processus pseudo-néoplasique lentement évolutif qui explique la
longue latence clinique de cette affection : chez un sujet
immunocompétent, le délai séparant la contamination des premières
manifestations cliniques est d’une quinzaine d’années en moyenne.
L’EA peut s’exprimer par la quasi-totalité de la symptomatologie
hépatique : douleurs, hépatomégalie, ictère obstructif,
angiocholite, mais aussi hypertension portale, syndrome de
Budd-Chiari, abcès du foie et même insuffisance hépatocellulaire,
au stade ultime de la maladie, lorsqu’une cirrhose biliaire
secondaire s’est constituée avec son cortège de complications
propres. Cette dernière situation est heureusement devenue
exceptionnelle aujourd’hui, du fait de diagnostics régulièrement
portés plus précocement. Les symptômes cliniques traduisent
habituellement soit une lésion volumineuse, soit une complication
liée à l’extension ou à la compression des structures vasculaires
ou biliaires [1-3, 14-17]. Ils dépendent, pour chaque malade,
de la localisation de la masse parasitaire dans le foie et de la
taille de la lésion.
Hépatomégalie d’allure tumorale…
L’hépatomégalie est parfois très importante, d’allure
pseudo-tumorale, dure, irrégulière ; elle traduit parfois seulement
l’hypertrophie compensatrice du foie. Sa découverte, avec un état
général conservé, doit, en zone d’endémie, faire évoquer le
diagnostic.
Ictère nu d’allure pseudo-néoplasique
ou angiocholitique…
L’ictère est un symptôme révélateur moins fréquent que par le passé
(près de la moitié des cas avant 1980 versus un cas sur quatre
actuellement) [8, 26]. Il peut s’agir d’un ictère
pseudo-néoplasique secondaire à l’envahissement de la convergence
biliaire par le processus parasitaire ou d’épisodes
angiocholitiques liés à la mise en communication de la lésion avec
la lumière des voies biliaires (à l’origine d’une infection
bactérienne et/ou de la migration de débris parasitaires), soit à
la présence de calculs pigmentaires développés en amont d’une
sténose parasitaire. Dans les cas d’obstruction progressive des
voies biliaires intrahépatiques, le prurit peut précéder l’ictère
de plusieurs mois.
Tableau d’abcès du foie…
La nécrose centrale d’une masse parasitaire volumineuse peut être à
l’origine de tableaux d’abcès hépatiques par surinfection
bactérienne et/ou fungique [15].
Manifestations d’obstruction veineuse sus-hépatique
ou portale…
Les compressions (ou l’envahissement) vasculaires peuvent aussi
être un mode de révélation. Selon la localisation de la lésion, il
peut s’agir d’un syndrome de Budd-Chiari chronique par atteinte des
veines sus-hépatiques ou d’un tableau d’hypertension portale ou
cave. Le mode de progression extrêmement lent du métacestode
permet, dans ces formes « vasculaires » d’EA, le développement de
réseaux de veines collatérales souvent très impressionnantes, qui
selon le siège de l’obstacle fibroparasitaire, correspondent à des
anastomoses veineuses porto- sus-hépatiques, des varices pariétales
abdominales et thoraciques, des voies de dérivations par le système
lomboazygos ou un cavernome portal.
Mode de révélation actuellement plus précoce
L’EA est actuellement repérée plus précocement du fait de la
généralisation de l’échographie et de la sensibilisation des
médecins exerçant en zone d’endémie. La découverte fortuite
d’une « tumeur hépatique » par l’échographie est désormais une
circonstance non rare de diagnostic de cette parasitose, avec pour
corollaire une amélioration nette du pronostic. La découverte
d’une EA à un stade asymptomatique ne représentait que 7 % des cas
dans une série francomtoise de malades diagnostiqués entre 1972 et
1983 [26] ; elle concernait près de 40 % des cas pris en charge
dans le même centre entre 1994 et 2004 [17].
Progressions de voisinage, métastases à distance
En fonction de la localisation de la masse parasitaire, des
progressions de contiguïté peuvent être observées le long du
pédicule hépatique, parfois jusque dans le rétropéritoine.
Le tronc cœliaque peut être englobé dans le tissu parasitaire.
La paroi diaphragmatique peut être également infiltrée, et
au-delà, parfois la base pulmonaire droite (figure 6A), le péricarde,
la paroi de l’oreillette droite. Des bourgeons parasitaires
peuvent faire effraction dans la lumière de la veine cave
inférieure et progresser jusque dans la lumière de l’oreillette
droite. L’extension parasitaire peut également concerner les
glandes surrénales, les reins, la paroi gastrique, le péritoine
(figure 6B)
[48]. Le tissu parasitaire peut aussi progresser dans les
tissus mous et les masses musculaires de voisinage. Il peut
exceptionnellement provoquer des lésions inflammatoires, indurées,
au niveau de la paroi abdominale, par progression de contiguïté le
long du ligament rond. Ces lésions peuvent constituer le mode
de révélation de l’EA. Il est important, en région d’endémie,
d’en avoir connaissance et d’envisager, sans délai, la réalisation
d’une biopsie qui permettra d’éviter des retards diagnostiques
[49].
Des métastases pulmonaires sont identifiées dans 20 % des cas
lors de l’évaluation initiale d’extension ; elles révèlent
l’infection dans 5 % des cas [17]. Elles peuvent se présenter sous
l’aspect d’un « lâcher de ballon » pulmonaire ou sous forme de
lésions uni- ou paucinodulaires (figure 7A), généralement
périphériques, contenant parfois des calcifications.
Les métastases cérébrales sont exceptionnelles (figure 7B), observées dans
1 % des cas et concernent essentiellement des patients présentant
aussi des métastases pulmonaires ou sous traitement
immunosupresseur [28, 50]. D’autres localisations métastatiques ont
été exceptionnellement rapportées : os, rate, thyroïde, glandes
lacrymales, etc.
Formes purement extrahépatiques
Des formes purement pancréatiques ont été rapportées [51].
D’exceptionnelles formes ganglionnaires, parfois graves et
mutilantes, ont été également décrites [52]. Il s’agissait,
dans ce cas, d’un mode de contamination très particulier,
extradigestif, secondaire à une morsure par un carnivore infecté.
La progression s’était faite par la circulation lymphatique
jusqu’au relais ganglionnaire. Les praticiens des régions
d’endémie méritent d’être sensibilisés à ces formes cliniques
particulières d’EA. Leur méconnaissance peut, en effet, être à
l’origine de retard parfois considérable au diagnostic, alors qu’à
l’inverse, sa seule évocation permet la réalisation des tests
sérologiques spécifiques et/ou des examens anatomopathologiques
orientés, permettant rapidement d’affirmer le diagnostic.
Comment faire le diagnostic ?
L’échographie du foie est l’examen clé pour le diagnostic d’EA.
Les tests sérologiques spécifiques, Elisa et western blot en
particulier, confirment habituellement le diagnostic.
La ponction transcutanée des lésions à visée diagnostique
n’est, de ce fait, qu’exceptionnellement indiquée [53].
Échographie abdominale
Cet examen est désormais utilisé en première intention, pour le
dépistage de masse de l’EA dans les zones d’endémie, afin d’affiner
les études épidémiologiques et d’obtenir un diagnostic précoce chez
des patients asymptomatiques [23, 54]. L’échographie permet de
repérer le foyer parasitaire, d’identifier ses différents
constituants et de réaliser une première évaluation des lésions.
La séméiologie échographique est polymorphe et reflète la
complexité du contenu des lésions, où s’associent, de façon très
variable, vésicules parasitaires, nécrose, micro- et
macrocalcifications plus ou moins confluentes et fibrose [48, 53,
55]. L’aspect habituel, rencontré trois fois sur quatre, est celui
d’un processus expansif intrahépatique, pseudo-néoplasique,
d’échostructure hétérogène, à prédominance hyperéchogène (tissu
fibroparasitaire), de contours irréguliers, mal définis, d’aspect
nodulaire ou infiltratif (figure 8). Les plages
de nécrose, quand elles existent, sont de contours irréguliers,
anfractueux, de siège central, d’aspect transsonore
pseudo-liquidien (figure
8A). Les calcifications, caractéristiques de la
maladie, se présentent soit sous forme d’amas nodulaires avec cône
d’ombre acoustique postérieur net, soit sous forme de semis de
microcalcifications avec absorption rapide du faisceau ultrasonore
(figure 8A). Une
extension hilaire, une éventuelle dilatation des voies biliaires
intrahépatiques, un obstacle biliaire, une extension extrahépatique
de contiguïté, en particulier rétropéritonéale peuvent être
appréciés par l’échographie qui, couplée au doppler pulsé et
couleur, permet aussi de rechercher la compression, l’engainement
ou l’envahissement des structures vasculaires (figure 8B) et de mettre en
évidence des signes d’hypertension portale. Cependant, en raison du
caractère très absorbant de la masse parasitaire et du contingent
calcifié, l’échographie ne permet généralement pas une délimitation
précise des lésions dont les contours postérieurs sont mal
appréciés. Elle sous-estime les calcifications et méconnaît souvent
les extensions extrahépatiques de contiguïté. Dans un quart des
cas, l’échographie repère des formes plus atypiques :
- – nodule de petite taille, inférieur à 2 cm soit
hypoéchogène, soit hyperéchogène, pouvant alors être pris à tort
pour un angiome (figure
9) ; ces formes focales homogènes correspondent à des
lésions débutantes de la maladie ;
- – lésion pseudo-kystique ou cavitaire due à une nécrose
centrale massive (figure
10A) ne laissant en périphérie qu’une fine couronne de
tissus périlésionnels partiellement calcifiés, qui peuvent faire
suspecter à tort un cystadénome ou un cystadénocarcinome ;
- – calcifications apparemment isolées, habituellement de
petite taille, quelquefois punctiformes, souvent plus volumineuses,
pouvant mesurer jusqu’à 3 cm et alors volontiers associées à
des phénomènes de rétraction ; elles peuvent correspondre à des
foyers « abortifs » d’EA (figure 5).
Sérologie spécifique
Le diagnostic est confirmé par la sérologie spécifique dans environ
95 % des cas. Presque tous les tests sérologiques d’échinococcose
ne sont pas spécifiques d’espèce. Ils ne peuvent donc pas
différencier l’EA de l’échinococcose kystique, et le diagnostic
différentiel s’appuie en général plus sur la morphologie des
lésions que sur la sérologie. Des formes abortives des deux
maladies peuvent s’accompagner d’une sérologie positive. À
l’inverse, la sérologie est négative dans 5 % des cas d’EA.
Des techniques immunoenzymatiques, utilisant certains
antigènes spécifiques de chaque espèce, sont capables de
différencier les deux espèces deux fois sur trois. Il s’agit
en particulier, pour l’EA, de l’Elisa avec l’antigène Em2,
commercialisé sous une forme associant Em2 à un antigène
recombinant, (« Em2+ » Bordier Affinity Products, Lausanne, Suisse)
et du western blot commercialisé à partir d’un extrait
d’E. multilocularis (EchWB-IgG, LDBio Diagnostics, Lyon,
France). Les techniques anciennement décrites
d’immunoélectrophorèse ou électrosynérèse, trop peu sensibles,
n’ont plus d’intérêt. L’hémagglutination indirecte utilisant un
antigène d’E. granulosus, très sensible si on fixe la
positivité à 1/80, mais très peu spécifique, peut rester un test
d’orientation qui doit être complété par l’Elisa ou le western blot
[2, 15, 16, 56, 57].
Ponction à visée diagnostique : exceptionnellement
indiquée
La ponction transcutanée des lésions d’EA n’a jamais été suivie de
choc anaphylactique. Cependant, elle est très rarement indiquée car
les données d’imagerie et les tests sérologiques apportent
désormais suffisamment d’arguments pour établir le diagnostic, et
la preuve anatomopathologique est généralement fournie à l’occasion
d’une intervention chirurgicale.
Dans les exceptionnels autres cas, une ponction percutanée sous
guidage ultrasonographique permet l’analyse histopathologique des
lésions et confirme le diagnostic. Pour ces formes hépatiques
atypiques et surtout pour les localisations extrahépatiques, un
diagnostic par amplification génique est actuellement possible
(PCR) [51, 57, 58].
Autres examens d’imagerie
La tomodensitométrie (TDM), l’imagerie par résonance magnétique
nucléaire (IRM) et, plus récemment, la tomographie par émission de
positons couplée à la TDM (TEP–TDM) permettent parfois la
confirmation du diagnostic, mais surtout le bilan d’extension et/ou
le suivi thérapeutique de l’EA (figure 10B-E). Elles ont
détrôné l’artériographie cœliomésentérique, la cavographie et
l’opacification des voies biliaires par ponction percutanée qui
n’ont plus que des indications limitées.
La TDM permet de mieux apprécier le nombre, la taille et la
topographie exacte des lésions, surtout quand les calcifications
sont importantes et nuisent à l’analyse échographique [59].
La TDM montre particulièrement bien les calcifications (figure 11) et le
discret renforcement périlésionnel après opacification vasculaire
qui traduit la réaction granulomateuse. Les TDM thoraciques et
cérébrales doivent impérativement être réalisées dans l’évaluation
préthérapeutique à la recherche de métastases.
L’IRM, en revanche, montre mal les calcifications, mais elle
peut visualiser les multiples vésicules parasitaires, de moins d’un
centimètre, en hypersignal, en pondération T2 : l’image « en rayon
de miel » est pathognomonique de l’EA (figure 12) et peut
identifier les formes débutantes repérées en échographie. Elle est
la meilleure technique pour analyser les contenus des foyers
parasitaires, apprécier les envahissements vasculaires, en
particulier caves et sus-hépatiques et l’extension de contiguïté.
La bili-IRM, qui peut être réalisée dans le même temps, évalue
les extensions biliaires (figure 10D),
particulièrement dans la région hilaire [2, 15, 16, 55, 59].
Autres examens biologiques
Dans les formes asymptomatiques d’EA, les examens biologiques de
routine sont habituellement normaux. Cependant, lorsque les lésions
d’EA ont une extension biliaire, la γ-glutamyl transférase et les
phosphatases alcalines peuvent être très augmentées, qu’il existe
ou non un ictère. Les autres tests de fonction hépatique sont
habituellement normaux, sauf dans les formes évoluées compliquées
de cirrhose biliaire secondaire. Une élévation modérée des
éosinophiles sanguins n’est observée que dans 10 % des cas. Une
hyperéosinophilie majeure n’a été qu’exceptionnellement rapportée,
toujours contemporaine d’une diffusion sanguine de la parasitose.
Dans 80 % des cas, il existe une hyperimmunoglobulinémie
polyclonale supérieure à 30 g/L [2].
Prise en charge thérapeutique actuelle de l’EA
Stratégie multidisciplinaire
La prise en charge moderne de l’EA est nécessairement
multidisciplinaire, et les choix thérapeutiques doivent, pour cette
maladie grave, découler d’une confrontation des avis
médicoradiochirurgicaux.
Le traitement de l’EA a beaucoup évolué depuis 20 ans, en
raison, d’une part, de diagnostics portés plus précocement, et,
d’autre part, d’un élargissement des possibilités thérapeutiques :
meilleure utilisation de l’albendazole (ABZ), développement des
techniques de radiologie interventionnelle, transplantation
hépatique (TH) dans les formes très avancées, en impasse
thérapeutique [60, 61]. Nous résumons les nouvelles recommandations
thérapeutiques issues des réflexions du WHO-Informal Working Group
on Echinococcosis, réuni à Besançon en septembre 2007 [62].
Traitement par albendazole
C’est le dénominateur commun de toutes les options thérapeutiques,
et il doit être introduit dès la confirmation du diagnostic, même
si une résection chirurgicale à prétention curative est envisagée.
Ce dérivé des benzimidazolés a une action parasitostatique.
Il agit en bloquant la consommation de glucose par le
métacestode. Il n’y a pas d’études contrôlées, mais on dispose
actuellement d’un recul suffisant pour affirmer son efficacité, en
particulier chez les malades inopérables. Dans cette situation, la
survie à dix ans sous ABZ administrée au long cours est de l’ordre
de 80 %, alors qu’elle ne dépassait pas 25 % dans les séries
historiques ne recevant pas ce médicament. Depuis 1999, on dispose
d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette
indication, sous la forme d’Eskazole® (formulation
particulière à dispensation hospitalière).
La posologie actuellement recommandée est de 15 à 20 mg/kg
par jour en deux prises au cours d’un repas riche en graisse,
permettant d’améliorer la biodisponibilité de la molécule.
Ce traitement doit être pris de façon continue : cela améliore
l’efficacité du traitement avec la même innocuité que les schémas
séquentiels initialement préconisés. Le maintien d’un
traitement adjuvant par ABZ, pour une durée de deux ans au décours
d’une résection à visée curative, est essentiel pour éviter une
poursuite de la maladie parasitaire : en son absence, une reprise
évolutive est observée dans 20 à 30 % des cas. En situation
palliative, l’ABZ doit être poursuivi à vie. L’adhésion du malade
et un suivi régulier en milieu spécialisé (surveillance biologique,
sérologique et morphologique) sont essentiels. Dans la situation
exceptionnelle d’une TH, il est indispensable de s’assurer de la
bonne tolérance de l’ABZ, qui devra être réintroduit dès que
possible après la greffe afin d’éviter une reprise évolutive à
partir de foyers abdominaux et/ou de localisations métastatiques,
facilitée par le traitement immunosuppresseur.
Les principaux effets secondaires de l’ABZ sont représentés par
de l’alopécie (3 % des cas, principalement en cas de cholestase
et/ou d’hypertension portale marquées), des leuconeutropénies (<
5 % des cas), une élévation de l’activité sérique des
aminotransférases (ALAT) dans 3 à 16 % des cas. Cette cytolyse
hépatique est habituellement sans conséquence clinique et régresse
rapidement après l’interruption du médicament. Sa signification
n’est pas univoque : si elle peut traduire une toxicité hépatique
de l’ABZ, il semble aussi qu’elle puisse être un témoin de son
efficacité, en provoquant la libération, par le métacestode
agressé, de substances à leur tour « agressives » pour les
hépatocytes. Il est, de ce fait, recommandé de ne pas
interrompre l’ABZ en cas d’élévation modérée des ALAT, mais de
renforcer la surveillance biochimique. L’arrêt de l’ABZ sera
nécessaire si les ALAT deviennent supérieures à cinq fois la limite
supérieure de la normale. Dans ce cas, et après avoir vérifié que
le patient n’était pas en surdosage par une mesure du taux
plasmatique du sulfoxyde d’ABZ, il est possible de recourir au
mébendazole (Vermox®), autre benzimidazolé, dont la
biodisponibilité est encore moins bonne et qui n’a pas l’AMM en
France (obtention possible dans le cadre d’une Autorisation
Temporaire d’Utilisation nominative). La posologie recommandée
pour le mébendazole dans l’EA est de 4,5 g/j répartis en trois
prises (neuf comprimés par jour…).
Les benzimidazolés étant potentiellement tératogènes, leur
utilisation au cours du premier trimestre d’une grossesse est
contre-indiquée et, chez une patiente atteinte d’EA en âge de
procréer, une contraception efficace est indispensable.
Chirurgie d’exérèse
L’ablation chirurgicale complète de la tumeur parasitaire reste la
règle chaque fois qu’elle apparaît possible [63, 64]. Le type
habituel d’exérèse correspond à une hépatectomie réglée, dont
l’importance est adaptée au volume et à la topographie de la lésion
avec un taux de mortalité variant de 0 à 2 %. En cas de lésions
périphériques, les résections sont simples. En cas d’atteinte
hilaire associée, l’atteinte biliaire est constante et les
atteintes vasculaires fréquentes ; la chirurgie s’apparente alors à
celle des carcinomes cholangiocellulaires de type tumeurs de
Klatskin [61]. L’analyse rétrospective des 117 cas francomtois pris
en charge au CHU de Besançon entre 1972 et 1993 a montré que les
résections curatives avaient concerné 24 % des malades traités dans
la période la plus récente de cette étude, 1983-1993. Dans la
décennie précédente, seulement 3 % des malades avaient pu
bénéficier d’un tel traitement [26]. Aujourd’hui, une hépatectomie
partielle à visée curative est possible dans 30 % des cas colligés
dans le cadre de l’observatoire national [8]. Cette évolution est
liée aux progrès de la chirurgie hépatique qui permet des exérèses
élargies aux organes de voisinage avec reconstructions biliaires ou
vasculaires plus ou moins complexes permettant de rendre
complètement extirpables des formes déjà évoluées. Dans les formes
diagnostiquées à un stade asymptomatique (dépistage de populations
exposées), l’exérèse chirurgicale assure la guérison dans
pratiquement 100 % des cas [64]. La seule évaluation
thérapeutique à très long terme réalisée par le groupe de Zurich,
analysant le suivi de 113 patients atteints d’EA de 1976 à 2003,
indique une survie significativement supérieure chez les patients
traités par résection hépatique à visée curative, y compris dans
les cas d’éxérèses élargies, par rapport aux patients traités
médicalement [63]. L’avenir dira si les possibilités de chirurgie
partielle ex situ-ex vivo sont applicables à cette pathologie.
Abandon des interventions chirurgicales palliatives
Les hépatectomies partielles palliatives dites « réductionnelles »,
prônées par les auteurs russes dans les années 1970, n’ont plus de
place dans le traitement de l’EA : elles génèrent, en effet, des
complications sévères à type de fistule biliaire ou de suppuration
chronique conduisant à des interventions itératives [61, 63]. Pour
les mêmes raisons, les autres interventions chirurgicales
palliatives, telles que drainage biliaire externe, drainage de
collection parasitaire infectée, dérivation portocave ou encore
dérivation biliaire intrahépatique ont vu leurs indications se
réduire : 26 % des cas de la série francomtoise pour la période
1982-2000 à 8 % des cas pour la période 2001-2005 [8]. Elles sont
désormais remplacées par les techniques instrumentales.
Radiologie et endoscopie interventionnelle
Ces techniques se sont développées dans le traitement de l’EA
depuis le début des années 1980. Elles permettent de pallier la
plupart des complications biliaires ou suppuratives et sont
particulièrement utiles pour les malades inopérables.
Les drainages radiologiques associés à une antibiothérapie
systémique [55, 60] sont réalisés dans les formes d’emblée
inaccessibles à un geste chirurgical curatif pour traiter les
complications infectieuses (abcès au centre d’une volumineuse
lésion, infection biliaire en amont d’un rétrécissement dû à
l’envahissement parasitaire). Il s’agit de drainages biliaires
externes possiblement internalisés secondairement (figure 13), de drainages
percutanés de collection parasitaire. La mise en place
endoscopique de prothèses pour les sténoses biliaires isolées,
voire d’endoprothèses vasculaires, est également possible [65, 66].
Les gestes peuvent être à visée palliative ou constituer un «
pont » avant une hépatectomie à visée curative ou une TH. Dans ce
cas, ils permettent une diminution de la morbidité opératoire en
particulier par l’absence d’adhérence liée aux interventions
itératives [61].
Transplantation hépatique
Cette option thérapeutique majeure peut être envisagée chez des
patients très sélectionnés, souffrant d’une forme incurable d’EA,
présentant des complications graves, en particulier biliaires, non
contrôlées par les autres traitements. Au cours des 20 dernières
années, une TH a été réalisée chez 55 patients atteints d’EA
incurable, dans 19 centres au monde [61, 67]. Le centre de
Besançon a été pionnier dans ce domaine avec 22 greffes réalisées
pour cette indication. Il a également été à l’initiative d’une
enquête européenne concernant ce geste : 45 patients ont bénéficié
d’une TH pour EA entre 1985 et 1998 [68]. La survie
actuarielle a été de 71 % à cinq ans, et la survie sans récidive de
58 % à cinq ans. Une réinfection du greffon a été observée dans six
cas. Cinq décès tardifs ont été directement liés à la poursuite de
la maladie parasitaire. Le risque de récidive est apparu lié à
un bilan d’extension préopératoire incomplet, un traitement
immunosuppresseur trop lourd et à l’absence de traitement
parasitostatique pré- et postopératoire [28, 68]. Aujourd’hui, la
TH ne devrait concerner que des formes très symptomatiques d’EA,
au-delà de toutes autres ressources thérapeutiques. Cela correspond
certainement à moins de 5 % des malades, souffrant d’insuffisance
hépatique grave par cirrhose biliaire secondaire ou syndrome de
Budd-Chiari chronique ou d’une angiocholite résistante aux
antibiotiques pour lesquels une hépatectomie limitée n’est pas
suffisante pour retirer toute la masse parasitaire. Un bilan
préalable doit s’assurer de l’absence de métastases parasitaires
pulmonaires et/ou cérébrales, dont la croissance peut être
facilitée par le traitement immunosuppresseur. Un traitement par
ABZ, contrôlé par des dosages réguliers du médicament, doit
impérativement accompagner la greffe. Le traitement
immunosuppresseur doit être « allégé » le plus rapidement possible.
Modalités du suivi
Malades accessibles à une hépatectomie partielle
à prétention curative
Le traitement de consolidation par ABZ, maintenu deux ans après le
geste, sera interrompu si les tests sérologiques et les examens
morphologiques sont négatifs au terme de cette période.
Le maintien d’une surveillance sérologique et échographique
annuelle, jusqu’à dix ans après la cure chirurgicale de l’EA, est
ensuite recommandé.
Malades ayant une lésion d’EA inextirpable
L’ABZ est poursuivi à vie. L’adhésion du malade et un suivi
régulier en milieu spécialisé sont essentiels. La tolérance
biologique à l’ABZ doit être régulièrement vérifiée (numération
formule sanguine, dosage des transaminases).
Le principal métabolite de l’ABZ, l’ABZ sulfoxyde, peut être
dosé dans le plasma (dosage possible dans le service de
pharmacologie clinique du CHU de Besançon). La concentration
optimale est située entre 1 000 et 3 000 μmol/L, quatre heures
après la prise du médicament. Ce dosage est précieux en cas
d’intolérance apparente, parfois seulement liée à un surdosage.
La TEP-TDM fait désormais partie intégrante du suivi de ces
malades [69, 70]. Cette technique permet, pour la première fois de
disposer d’une étude morphofonctionnelle des lésions d’EA : le FDG
marqué est incorporé dans les cellules du granulome périparasitaire
du fait de leur intense activité métabolique ; ces signaux
d’hyperactivité périparasitaire constituent un indicateur indirect
de la viabilité du métacestode (figure 10E).
Des données préliminaires récentes, s’appuyant sur le suivi
séquentiel par TEP-TDM couplé à celui de marqueurs sérologiques
faisant intervenir des antigènes de viabilité parasitaire
suggèrent, dans un sous-groupe de patients, la possibilité d’un
effet parasitolytique de l’ABZ administré au long cours [71].
Les facteurs prédictifs d’une telle évolution abortive doivent
être précisés et tout essai d’interruption thérapeutique doit être
extrêmement surveillé.
Conclusion
Ces 20 dernières années ont été marquées par l’acquisition de
nouvelles connaissances, tant dans le domaine de l’épidémiologie
que de l’immunopathogènie de l’EA. Des progrès sensibles ont
également été obtenus en matière de diagnostic, cette parasitose
étant désormais régulièrement découverte à un stade assez précoce.
La prise en charge thérapeutique s’est également
considérablement modifiée, permettant une amélioration très nette
de la survie et de la qualité de vie des malades atteints d’EA.
Le centre de prise en charge des patients suisses, à Zurich, a
récemment publié une étude qui confirme objectivement cette
affirmation : chez le patient et la patiente « type » de
54 ans atteints d’EA en 1970, l’espérance de vie était réduite
de 18,2 et 21,3 ans respectivement ; elle l’était d’environ
3,5 et 2,6 ans en 2005 [72]. Le suivi attentif des
patients par des équipes spécialisées, l’administration de l’ABZ en
continu et non plus en cures séquentielles, le recul net des
interventions chirurgicales palliatives, l’avancée des techniques
de radiologie interventionnelle qui autorisent parfois
secondairement des résections curatives et la définition des
(rares) indications de TH ont contribué aux progrès observés. Cela
ne doit pas faire oublier qu’il n’existe toujours pas de
chimiothérapie antiparasitaire totalement satisfaisante contre
E. multilocularis. D’autres voies thérapeutiques restent à
explorer : amphotéricine B, nitazoxanide, en cas d’intolérance ou
d’inefficacité de l’ABZ [73], piste de l’immunomodulation
également, pour laquelle on ne dispose actuellement que de données
ponctuelles en clinique humaine [74]. Une étude expérimentale dans
un modèle murin semble tout à fait encourageante, indiquant que
l’IFN-α permet une réorientation Th1 de la réponse cytokinique et
une limitation de la croissance larvaire hépatique [75].
Remerciements
Au Pr Bernadette Kantelip, au Dr Sophie Félix du laboratoire
d’anatomie-pathologique du CHU de Besançon, au Dr Frédéric
Grenouillet du laboratoire de parasitologie du CHU de Besançon au
Pr Patrick Giraudoux de l’Unité Mixte de Recherche
"Chrono-environnement", et à Gaëlle Quaglino et Michel Gaudron pour
leurs contributions à l’iconographie de cette revue.
Annexe A. Autres sources d’information et contacts
Informations
– DVD–ROM d’informations sur l’échinococcose alvéolaire : «
C’est de l’échino qu’on cause ! »
Entente Rage Zoonoses 2007. prix : 5 euros.
benoit.combes@e-r-z.com (Tél. : +33 3 83 29 07 79)
– sites Internet :
- ententeragezoonoses.com
- www.sante-environnement.com
- www.invs.sante.fr
Pour signaler un cas incident d’EA
francechino@chu-besancon.fr (Tél. : +33 3 81 66 89 77) ou
ccoms@chu-besancon.fr (Tél. : +33 3 81 66 89 28).
Pour bénéficier d’un avis diagnostique, clinique
ou thérapeutique sur cette pathologie
ccoms@chu-besancon.fr (Tél. : +33 3 81 66 89 28).
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