ARTICLE
Auteur(s) : Laurent
Peyrin-Biroulet
Inserm, U724 et service d’hépato-gastroentérologie, Hôpital de
Brabois, CHU de Nancy, F-54511 Vandœuvre Cedex
Pourquoi optimiser le traitement par anti-TNF ?
A ce jour, seules 2 molécules anti-TNF ont fait la preuve de leur
efficacité dans les maladies inflammatoires chroniques intestinales
(maladie de Crohn et rectocolite hémorragique), ce sont
l’infliximab (Rémicade®) et l’adalimumab
(Humira®) [1].
Alors que l’infliximab a clairement démontré son efficacité dans
la maladie de Crohn luminale chez l’adulte et l’enfant et
fistulisante respectivement à travers les essais ACCENT I, REACH et
ACCENT II ainsi que dans la rectocolite hémorragique réfractaires
au traitement médical standard (corticoïdes et immunosuppresseurs
principalement) avec les deux essais ACT 1 & ACT 2,
l’adalimumab a pour l’instant obtenu une AMM uniquement dans la
maladie de Crohn luminale réfractaire [1] aux traitements
conventionnels chez l’adulte. Ces traitements ont révolutionné en
l’espace de 10 ans la prise de ces maladies complexes en
diminuant notamment le recours à la chirurgie et en améliorant la
qualité de vie des malades.
Même si le natalizumab a récemment obtenu une AMM aux États-Unis
dans la maladie de Crohn réfractaire au traitement médical
standard, ayant résisté notamment au traitement anti-TNF, l’arsenal
thérapeutique à notre disposition reste limité chez ces malades.
Par comparaison avec les morphiniques où le nombre de molécules de
cette classe pharmaceutique permet actuellement une rotation chez
les sujets intolérants ou ne répondant que partiellement à la
morphine, les biothérapies dans les MICI se résument pour l’instant
en Europe aux anti-TNF et donc à l’infliximab et à l’adalimumab. Un
troisième anti-TNF, le certolizumab pegol (Cimzia®)
s’est révélé efficace en traitement d’entretien dans la maladie de
Crohn luminale réfractaire mais n’a pas encore obtenu d’AMM dans
les MICI [1]. Seul un tiers des sujets traités par anti-TNF sont en
rémission clinique après un an de traitement, un second tiers ayant
une réponse clinique et le dernier tiers étant d’emblée réfractaire
aux anti-TNF. Globalement, il faut retenir que deux tiers des
malades bénéficient à long terme de l’introduction d’un traitement
par anti-TNF [2]. Par ailleurs, une variation, une perte de réponse
ou une intolérance au cours d’un traitement par anti-TNF alpha,
peut survenir chez ces sujets considérés comme répondeurs.
Ces données permettent de souligner la nécessité de toujours
optimiser le traitement anti-TNF tout en développant de nouvelles
biothérapies ciblant d’autres voies que celle du TNF. L’abatacept
(Orencia®) qui a déjà une AMM dans la polyarthrite
rhumatoïde paraît une des molécules les plus prometteuses à ce
jour, avec les thérapies anti-molécules d’adhésion telles que le
natalizumab [2]. L’arrivée de nouvelles biothérapies dans les MICI
pourrait toutefois prendre encore plusieurs années. En attendant,
il est donc devenu indispensable d’optimiser tout traitement
anti-TNF.
Comment optimiser un traitement anti-TNF ? Nous tenterons
ici de répondre à cette question en rappelant que dans la plupart
des cas les conclusions sont tirées de notre pratique clinique et
ne reposent pas encore sur des preuves scientifiques formelles.
Comment optimiser un traitement par anti-TNF ?
En pratique clinique se posent 5 questions essentielles, dont
certaines restent en suspens.
Que faire en cas de perte de réponse ou d’intolérance à un
anti-TNF ?
En cas de perte de réponse, 3 options thérapeutiques sont
actuellement envisageables : soit augmenter la posologie de
l’anti-TNF, soit réduire l’intervalle entre les injections, soit
changer d’anti-TNF. Il faut rappeler que cette dernière option
n’est possible que pour la MC luminale puisqu’il s’agit à ce jour
de la seule indication pour laquelle 2 anti-TNF ont une AMM
(infliximab et adalimumab), l’adalimumab n’ayant pas démontré
d’effiacité sur la fermeture des fistules au cours de la maladie de
Crohn. Pour la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn
fistulisante, seule une augmentation de la dose d’infliximab ou une
réduction de l’intervalle entre les injections peut être envisagée
puisqu’il s’agit du seul anti-TNF disponible dans cette indication
[3]. Concernant l’efficacité de ces différentes stratégies, seule
une augmentation de la dose d’infliximab a été testée dans les
grands essais cliniques [4, 5] mais aussi dans une petite série de
12 patients avec une maladie de Crohn luminale ou réfractaire [6].
Dans les larges essais randomisés contre placebo internationaux,
une augmentation de la dose d’infliximab de 5 à 10 mg/kg
(cross-over en anglais) était efficace dans 9 cas sur 10 chez les
sujets avec une maladie de Crohn luminale ayant répondu
initialement à ce traitement [5] ; cette stratégie était
efficace dans deux tiers des cas dans la maladie de Crohn
fistulisante [4]. Cette efficacité a été confirmée en dehors des
essais cliniques chez 12 patients avec une maladie de Crohn
réfractaire [6]. L’efficacité pour l’infliximab de la réduction de
l’intervalle entre les injections à moins de 8 semaines n’a
quant à elle jamais été étudiée. La pratique veut que lorsque les
symptômes réapparaissent dans les deux semaines précédant
l’injection suivante, on raccourcit l’intervalle entre les
injections d’infliximab à 6 semaines. Lorsque le patient
signale des symptômes invalidants à plusieurs reprises entre deux
injections, et notamment en dehors des 2 semaines précédant
l’injection suivante, il est préférable d’augmenter progressivement
la posologie de l’infliximab jusqu’à 10 mg/kg toutes les
8 semaines (avis d’expert) [3]. Certaines équipes combinent
ces 2 attitudes, allant même jusqu’à réaliser des perfusions
d’infliximab 10 mg/kg toutes les 6 semaines. Pour
l’adalimumab, en cas de perte de réponse, il est conseillé de
réduire l’intervalle entre les injections à une semaine au lieu de
deux semaines, ceci en se basant sur les résultats des essais
cliniques à notre disposition [7].
Est-il préférable de raccourcir l’intervalle entre les
injections et/ou d’augmenter la posologie de l’infliximab plutôt
que changer d’anti-TNF et donc d’introduire de l’adalimumab en cas
de perte de réponse clinique sous infliximab 5 mg/kg toutes
les 8 semaines (et inversement) ? Aucune étude n’a à ce
jour pu démontrer la supériorité d’une stratégie sur l’autre. Une
comparaison indirecte du coût/efficacité de chaque stratégie a été
publiée récemment [8] ; aucune conclusion définitive ne peut
être cependant tirée de cette étude qui est basée sur une
modélisation et qui pourrait ne pas refléter la pratique
clinique.
En cas d’intolérance, il faut généralement changer d’anti-TNF.
Les laboratoires pharmaceutiques commercialisant les anti-TNF
précisent que « Les patients peuvent être préalablement
traités avec, par exemple, un antihistaminique, de l’hydrocortisone
et/ou du paracétamol afin de prévenir la survenue d’effets
indésirables légers et transitoires » (site Internet de
l’agence européenne du médicament : www.emea.europa.eu).
Il est clairement établi qu’une prémédication par perfusion
intraveineuse d’hydrocortisone réduit la formation d’anticorps
anti-infliximab. Le risque de réactions à la perfusion n’est
cependant pas diminué avec ce protocole [9]. Une étude menée chez
des sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde a également conclu à
l’absence d’efficacité d’une prémédication par bêtaméthasone
[10].
Un large essai randomisé contre placebo intitulé GAIN (pour
Gauging Adalimumab efficacy in Infliximab Non-responders) a inclus
325 patients avec une maladie de Crohn présentant une intolérance
ou une perte de réponse à l’infliximab [11]. L’arrêt de
l’infliximab et son remplacement par l’adalimumab permettaient
d’obtenir une rémission clinique définie par un score de Best <
150 chez environ un malade sur 5 (contre seulement 7 % dans le
bras placebo) [11]. L’adalimumab pourrait également être efficace
pour le maintien de la rémission chez ces patients [12].
En résumé, il est conseillé de commencer par augmenter la
posologie de l’anti-TNF et/ou de réduire l’intervalle entre les
injections plutôt que de changer d’anti-TNF en cas de perte de
réponse, ce d’autant que seuls 2 anti-TNF (infliximab, adalimumab)
sont disponibles dans la maladie de Crohn luminale, alors qu’il
faut le plus souvent changer d’anti-TNF en cas d’intolérance
avérée.
Faut-il systématiquement associer un traitement
immunosuppresseur aux anti-TNF ?
Cette question permet d’aborder le problème de l’immunogénicité et
de ses répercussions cliniques [3]. Il a été démontré que
l’association d’un immunosuppresseur type azathioprine à
l’infliximab réduisait significativement la formation d’anticorps
anti-infliximab et augmentait significativement le taux sanguin
d’infliximab appelé « infliximabémie » [13, 14],
l’azathioprine et le méthotrexate étant aussi efficaces [14].
L’apparition d’anticorps anti-infliximab était associée à un risque
accru de réactions à la perfusion et à une réponse clinique de plus
courte durée [13]. Ces résultats avaient conduit de nombreux
experts à conseiller à l’époque l’association systématique d’un
immunosuppresseur à l’infliximab. Une question majeure restait
cependant en suspens : est-ce que l’association d’un
immunosuppresseur à l’infliximab améliore l’efficacité de cet
anti-TNF ? Un essai prospectif multicentrique, randomisé non
contrôlé, a inclus 80 malades traités tout d’abord pendant
6 mois par une association inflliximab-immunosuppresseurs
(azathioprine principalement), les patients étant alors randomisés
en 2 bras à l’issue de cette période : infliximab seul ou
association infliximab-immunosuppresseur [15]. Les résultats de
cette étude montrent qu’en termes de rémission clinique et
cicatrisation endoscopique, les 2 stratégies sont identiques après
2 ans de suivi [15].
Un autre élément important à prendre en compte est le fait que
la plupart des études citées ci-dessus ont été conduites à un
moment où le traitement épisodique (aussi appelé traitement
« à la demande » ou « au coup par coup ») était
la règle chez ces malades. À l’heure actuelle, un traitement
d’entretien par perfusions d’infliximab systématiques toutes les
8 semaines doit être préféré au traitement épisodique, ce
dernier étant moins efficace en termes de réponse clinique et
cicatrisation endoscopique mais aussi plus immunogène [5, 16, 17].
Enfin, récemment, l’analyse post-hoc des principaux essais
randomisés contre placebo sur l’infliximab dans la maladie de Crohn
(essais ACCENT 1 et 2 [4, 18]) et la rectocolite hémorragique
(essais ACT 1 et 2 [19]) a montré que les taux de réponse et de
rémission cliniques, de fermeture des fistules et
d’hospitalisations étaient similaires à un an chez les sujets
recevant ou non un immunosuppresseur en plus de l’infliximab [20].
Dans la maladie de Crohn luminale, l’association d’un
immunosuppresseur à l’adalimumab [7] ou au certolizumab [21]
n’augmente pas l’efficacité clinique de ces molécules.
D’autres arguments vont à l’encontre de la prescription
systématique d’un immunosuppresseur en association aux anti-TNF. La
survenue de 13 cas de lymphome T hépatosplénique, d’évolution le
plus souvent mortelle, survenant chez des sujets jeunes atteints de
MICI traités par l’association infliximab-azathioprine [22], ainsi
que le risque d’infections qui augmente parallèlement au nombre
d’immunosuppresseurs administrés [23] font que les experts
recommandent désormais de prescrire les anti-TNF au long cours en
monothérapie, surtout chez le sujet jeune. L’adalimumab (et le
certolizumab, expérience personnelle) sont habituellement prescrits
d’emblée en monothérapie, alors que pour l’infliximab, la tendance
actuelle est de prescrire durant les 6 premiers mois de traitement
un immunosuppresseur en association, ceci afin de diminuer le
risque de développement d’anticorps anti-infliximab et donc
peut-être d’améliorer les profils de tolérance et d’efficacité de
l’infliximab. L’étude internationale SONIC qui compare l’infliximab
seul à l’azathioprine seule et à l’association
azathioprine-infliximab devrait permettre de trancher
définitivement en faveur de telle ou telle attitude.
Quand débuter le traitement anti-TNF ? Stratégie
« step-up » vs « top-down »
À ce jour, une seule étude a évalué l’intérêt d’une stratégie
thérapeutique agressive précoce dans la maladie de Crohn [24]. Une
stratégie ascendante classique (« step-up » en anglais),
reposant sur l’introduction d’une corticothérapie, puis de
l’azathioprine en cas d’échec et enfin de l’infliximab en cas de
résistance à l’azathioprine, était comparée à la stratégie
descendante (« top-down » en anglais) consistant en un
traitement maximal d’emblée par l’association
azathioprine-infliximab ; cette étude a inclus 129 malades
naïfs pour les corticoïdes, l’azathioprine et l’infliximab et avait
une durée de deux ans [24]. À un an, le taux de rémission clinique
sans corticoïdes (objectif principal) était significativement plus
élevé dans le bras « top-down » que dans le groupe
« step-up » (61,5 versus 42,2 %, respectivement, P =
0,03). Cette différence n’était toutefois plus significative
au-delà d’un an de traitement. Par ailleurs, la qualité de vie
était identique dans les deux groupes [24]. Un seul résultat permet
de mettre en avant le fait que la stratégie « top-down »
ne doit pas être définitivement abandonnée dans la maladie de
Crohn ; en effet, pour le sous-groupe de 26 malades chez qui a
été réalisée une coloscopie à l’entrée dans l’étude et à deux ans,
le pourcentage d’ulcères était plus bas dans le groupe
« top-down » que dans le bras « step-up » (30
versus 73 %, respectivement, P = 0,003) [24]. Ce d’autant que
là encore, le schéma thérapeutique utilisé pour l’infliximab, avec
des perfusions aux semaines 0, 2 et 6 puis un traitement
épisodique, à la demande, s’avère moins efficace qu’un traitement
régulier avec des perfusions systématiques toutes les
8 semaines [24].
Au total, cette étude n’est pas en faveur d’un traitement
agressif précoce pour tous les patients avec une maladie de Crohn.
La stratégie « top-down » présente également plusieurs
inconvénients parmi lesquels : le risque de traiter d’emblée
avec une association azathioprine-infliximab des patients qui
auraient eu une évolution peu sévère de leur maladie, mais aussi la
tolérance à long terme (risques d’infections et de cancers
après deux ans de traitement ?) qui est moins bonne avec la
stratégie descendante « top-down », même si dans l’étude
citée ci-dessus, la tolérance était identique dans les deux bras
[24].
En résumé, en l’état actuel des connaissances, une escalade
thérapeutique progressive reste la référence, même si l’avenir est
probablement à un traitement « à la carte » ; la
stratégie « top-down » pourrait alors être réservée à un
groupe sélectionné de malades avec des facteurs pronostiques
évolutifs péjoratifs tels qu’un âge < 40 ans, une atteinte
anopérinéale ou un recours à la corticothérapie dès la première
poussée, comme suggéré récemment par l’étude de Beaugerie et al.
[25]. L’intérêt d’utiliser des marqueurs sérologiques tels que les
ASCA ou des marqueurs génétiques tels que NOD2 pour identifier les
patients qui évolueront vers une maladie sévère représente une
piste intéressante mais qui mérite confirmation [26].
Quand arrêter le traitement anti-TNF ?
Tous les larges essais cliniques randomisés contre placebo qui ont
conduit à l’obtention d’une AMM pour les anti-TNF dans les MICI
avaient une durée maximale d’un an [4, 7, 18]. Il n’est donc pas
possible à l’heure actuelle de répondre à cette question en
s’appuyant sur des preuves scientifiques formelles. Les experts
s’accordent pour dire que le traitement d’entretien doit être
poursuivi au-delà d’un an, sans pour autant donner de date limite.
Plusieurs arguments sont en faveur de la poursuite des anti-TNF
au-delà d’un an :
Une large étude rétrospective belge portant sur 603 malades
souffrant de MICI, traités par infliximab entre 1995 et mars 2007,
a montré qu’il existait un bénéfice clinique soutenu (correspondant
probablement dans les essais cliniques à une réponse clinique avec
une baisse du score de Best de 70 ou 100 points par rapport à
l’inclusion) chez 65 % des malades après un suivi médian de
4 ans [27]. Un sevrage en corticoïdes était possible chez
72 % des malades traités par corticothérapie au moment de
l’initiation du traitement anti-TNF. Seuls 9,3 % des malades
étaient non répondeurs après un traitement d’induction (perfusions
aux semaines 0, 2 et 6). À long terme, 19 % des malades qui
avaient répondu au traitement d’induction étaient considérés en
échec thérapeutique et devaient soit recourir à la chirurgie soit
changer d’anti-TNF [27]. Concernant le certolizumab, l’essai
Precise 3 qui correspondait au traitement en ouvert des malades
répondeurs dans les essais Precise 1 et 2 [21, 28] a montré qu’une
réponse clinique se maintenait chez environ 8 malades sur 10 après
un suivi d’une durée totale de 80 semaines [29].
Par ailleurs, on peut penser que les données montrant qu’un
traitement par anti-TNF diminue le recours la chirurgie, réduit le
nombre d’hospitalisations et améliore la qualité de vie des malades
[30] sont probablement extrapolables au-delà d’un an. Enfin, aucune
étude n’a à ce jour mis en évidence un sur-risque de cancers sous
anti-TNF au cours des MICI. Récemment, une méta-analyse reprenant
les résultats de 21 essais randomisés contre placebo ayant inclus 5
356 malades (3 341 patients ont reçu un traitement par anticorps
anti-TNF et 2 015 patients ont reçu un placebo) n’a pas montré
de différence statistiquement significative concernant les
infections sévères (p = 0,72), les cancers (p = 0,39) et les décès
(p = 0,74) entre les patients traités par anticorps anti-TNF et
ceux randomisés dans le groupe placebo [1]. Ces résultats doivent
être confirmés chez des malades traités en pratique clinique
pendant plusieurs années. Les données disponibles dans la
polyarthrite rhumatoïde [31] n’étant pas extrapolables aux MICI en
raison notamment du risque spontanément élevé de lymphomes au cours
de cette affection rhumatologique. L’étude du Groupe d’Etude
Thérapeutique des Affections Inflammatoires du tube Digestif
(GETAID) nommée STORI devrait permettre de répondre à ces
questions, en identifiant les facteurs prédictifs de maintien en
rémission de la maladie de Crohn à l’arrêt du
Remicade®.
Quel anti-TNF en première intention ?
En première ligne, chez un patient avec une maladie de Crohn
luminale réfractaire au traitement médical standard, 2 options
thérapeutiques s’offrent à nous : soit débuter par de
l’infliximab, soit instaurer un traitement par adalimumab. Dans la
maladie de Crohn fistulisante et la rectocolite hémorragique, seul
l’infliximab a une AMM dans cette indication. Les anti-TNF ont-ils
tous la même efficacité dans la maladie de Crohn
luminale ? Après 6 mois de traitement, le taux de
rémission clinique (défini par un score de Best < 150) est de 20
à 30 % pour l’infliximab, l’adalimumab et le certolizumab
[32]. Ces trois molécules semblent donc avoir une efficacité assez
proche pour le maintien d’une rémission clinique. Cependant, une
comparaison directe entre ces molécules reste impossible en raison
notamment du pourcentage de patients sous immunosuppresseurs, de
l’exposition au préalable ou non aux anti-TNF, ou encore de la
définition de la réponse clinique qui varient selon les études.
Les anti-TNF ont-ils tous le même pouvoir immunogène ?
L’infliximab est un anticorps monoclonal chimérique (75 %
humain et 25 % murin) pour lequel un risque d’immunisation a
été mis en évidence, avec des anticorps-anti infliximab se
développant chez 7 à 10 % des malades [16]. L’adalimumab étant
un anticorps monoclonal totalement humain et le certolizumab un
fragment Fab’ humanisé pégylé, ces molécules sont théoriquement
moins immunogènes. Les essais cliniques ont toutefois démontré que
des anticorps anti-adalimumab (3 % [33]) et anti-certolizumab
(7 % [21, 28]) pouvaient apparaître chez les sujets atteints
de maladie de Crohn. Les méthodes de dosage de ces anticorps et
leur seuil de détection variant d’un laboratoire à l’autre et d’un
anti-TNF à l’autre, ces pourcentages d’anticorps ne sont pas
comparables. Globalement, il faut retenir que tous les anti-TNF
sont potentiellement immunogènes.
Dans les essais cliniques, le risque d’effets secondaires
sévères était quant à lui identique quel que soit l’anti-TNF
considéré puisqu’il s’agit généralement d’effets liés à la classe
du médicament. D’autres paramètres tels que la voie
d’administration (intraveineuse pour l’infliximab versus
sous-cutanée pour le certolizumab et l’adalimumab), mais aussi le
rapport coût-efficacité de chaque molécule devront être pris en
compte à l’avenir dans le choix de l’anti-TNF. Actuellement, aucune
donnée de la littérature ne permet de préconiser l’infliximab
plutôt que l’adalimumab (et inversement) en première intention dans
la maladie de Crohn luminale réfractaire. Seuls des essais ayant
pour but de comparer directement ces molécules pourraient répondre
à cette question [3].
Conclusion
Les premières données sur l’efficacité des biothérapies
(infliximab) dans les MICI datent de 1995 [34]. Où en sommes-nous
13 années plus tard ? En Europe, seuls l’infliximab et
l’adalimumab sont disponibles dans la maladie de Crohn luminale
réfractaire. En attendant l’arrivée de nouvelles biothérapies dans
les MICI, il faut donc optimiser le traitement par anti-TNF. La
poursuite de l’anti-TNF prescrit en première ligne (infliximab ou
adalimumab) jusqu’à « épuisement » reste la règle, ceci
en attendant que des essais randomisés comparant l’infliximab à
l’adalimumab dans la maladie de Crohn luminale soient menés. Dans
la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn fistulisante,
seul l’infliximab possède une autorisation de mise sur le marché
dans ces indications.
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