ARTICLE
Auteur(s) : Gilles Mentha, Pietro Majno,
Laura Rubbia-Brandt
Services de Transplantation et de Chirurgie Viscérale, Service
de Pathologie Clinique *, Hôpitaux Universitaires de Genève
Services de Transplantation et de Chirurgie Viscérale, Hôpitaux
Universitaires de Genève, 24, rue Micheli-du-Crest, 1211 Genève
14
Le cancer colorectal est le troisième cancer en termes de
fréquence dans le monde occidental. Il représente donc un problème
important de santé publique. Environ 25 % des patients ont des
métastases hépatiques (synchrones) au moment du diagnostic et
25 % des patients vont développer des métastases (dites
métachrones) pendant l’évolution de leur maladie. Le décès sera,
pour la majorité des patients porteurs de métastases hépatiques,
causé par les métastases hépatiques.
Le cancer colorectal associé à des métastases hépatiques (MHCR)
est déjà une maladie systémique. En conséquence, le traitement
devrait donc être systémique qu’il soit oncologique, immunologique
ou biologique. Dans ces conditions, la chirurgie d’exérèse semble a
priori un acte disproportionné. Toutefois, l’expérience
internationale a montré que des cas sporadiques de résection ont
apporté la surprise de longues survies et parfois de guérisons.
Wagner et al. [1] avait montré déjà en 1984 que des malades très
sélectionnés avaient 25 % de chance d’être vivants 5 ans
après résection de leurs métastases hépatiques. Pendant la décennie
suivante où les agents utilisés en chimiothérapie restaient le
5-fluororouracil (5-FU) associé à la leucovorine (LV) avec un taux
de réponse inférieur à 25 %, la survie des patients n’a pas
progressé significativement.
Ces 10 dernières années des progrès considérables sont survenus
dans trois domaines différents ayant contribué, réunis, à augmenter
le taux de résection de 10 à 20-30 % et permettant à
38 %-63 % des patients suivant leurs facteurs de risque
initiaux d’être en vie à 5 ans du diagnostic initial [2]. Ces
3 domaines sont la chimiothérapie avec 4 nouveaux agents et leurs
combinaisons multiples, l’embolisation portale et la radiofréquence
en radiologie interventionnelle et enfin une approche chirurgicale
plus élaborée par les améliorations techniques et du matériel
utilisé, par l’utilisation de procédés de transplantation du foie
(donneur vivant, bipartition) et une meilleure connaissance des
clampages et de la régénération hépatique.
La chimiothérapie néoadjuvante : avantages et
inconvénients
L’irinotécan, un inhibiteur de la topoisomérase I, ou
l’oxaliplatine, un complexe non néphrotoxique d’une nouvelle classe
de platine associé au 5-FU-LV (combinaisons respectivement nommées
Folfiri et Folfox) ont montré un taux de réponse radiologique
partiel ou total chez 40 à 50 % des patients [3, 4]. Cette
efficacité a permis à des malades ne pouvant être réséqués
initialement de le devenir avec un objectif curatif dans un nombre
non négligeable de cas (16 % ou 53 parmi 330 patients) dans
l’étude initiale du groupe de l’hôpital Paul Brousse [5]. De plus,
ces patients avaient une survie à 5 ans supérieure à 30%.
L’utilisation de ces médicaments en association
(irinotécan-oxaliplatine-5FU-LV) a montré une augmentation du taux
de réponse allant jusqu’à 78 % dans une étude multicentrique
suisse [6]. D’autres études ont montré également une augmentation
du taux de réponse et de la survie médiane jusqu’à 26 mois.
Récemment, deux anticorps monoclonaux ont été introduits : le
cetuximab, un anticorps monoclonal chimérique recombinant dirigé
spécifiquement contre le récepteur épidermique du facteur de
croissance (EGFR) et le bevacizumab, un anticorps monoclonal
humanisé recombinant qui se lie sélectivement au facteur de
croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) et inhibe son
activité biologique. L’efficacité grandissante de la chimiothérapie
systémique avec l’arrivée de ces nouveaux agents biologiques laisse
espérer que de plus en plus de malades vont pouvoir bénéficier
d’une résection curative de leurs métastases hépatiques après
chimiothérapie néo-adjuvante [7].
Cependant, un des revers de la médaille de ces combinaisons de
chimiothérapie très efficaces est que des métastases disparaissent
pendant le traitement et qu’elles ne sont pas retrouvées lors de la
chirurgie malgré l’échographie peropératoire. En effet, disparition
radiologique ne veut pas dire disparition histologique des cellules
cancéreuses. Une étude française récente [8] a montré que du tissu
cancéreux macroscopique ou microscopique résiduel persistait dans
83 %, c’est-à-dire dans 55 métastases sur les 66 qui avaient
totalement disparu à l’imagerie. Dans une autre étude après
chimiothérapie néo-adjuvante, seuls 4,5 % des patients
n’avaient plus de cellules tumorales résiduelles dans l’ensemble de
leurs métastases hépatiques [9]. Dans notre expérience, la
résonance magnétique nucléaire avec un produit de contraste
spécifique (Teslascan) a été plus performante que le CT scan pour
détecter les métastases hépatiques qui ont répondu à la
chimiothérapie. Ces études suggèrent que la résection de tous les
nodules tumoraux est indispensable pour éviter une récidive locale
et la nécessité d’aller en salle d’opération avec le scanner
initial qui a précédé la chimiothérapie.
L’autre effet collatéral de la chimiothérapie néoadjuvante est
la toxicité objectivée sur le parenchyme hépatique non tumoral. Le
premier est le syndrome d’obstruction des sinusoïdes (SOS) qui a
été montré être en relation principalement avec l’oxaliplatine
[10]. L’image histologique est une congestion érythrocytaire dans
les sinusoïdes et peut être accompagnée d’une fibrose
périsinusoïdienne et d’une occlusion fibrotique de la veinule de
drainage. L’image histologique correspond macroscopiquement au
« foie de chimio » ou « blue liver » terme
utilisé aux États-Unis. La forme ultime, la plus grave, correspond
à l’hyperplasie nodulaire régénérative. Il est probable que le foie
régénère moins bien dans cette situation et la prudence s’impose en
cas de résection hépatique majeure (une embolisation portale
préopératoire pour débuter la régénération hépatique du parenchyme
devant rester en place peut être nécessaire voire indispensable).
L’autre toxicité observée est une forme de stéato-hépatite qui
apparaît liée à l’administration d’irinotécan. La stéato-hépatite
liée à la chimiothérapie (CASH = chemotherapy associated
steatohepatitis) a été définie par la présence combinée d’une
stéatose sévère, d’une inflammation lobulaire et d’une
ballonisation des hépatocytes [11]. La présence d’une
stéato-hépatite a été liée à une augmentation de la mortalité
postopératoire et principalement de la mortalité due à une
insuffisance hépato-cellulaire survenant dans les 90 jours
(14,7 %) en comparaison avec les malades chez lesquels la
stéato-hépatite était absente (1,6 %). Cependant la
stéato-hépatite a été rarement observée après chimiothérapie en
Europe et l’on peut se demander si la présence de stéatose initiale
avec un index de poids corporel augmenté n’est pas un facteur de
risque plus répandu aux États-Unis.
Les progrès de la radiologie interventionnelle
Depuis plus de 50 ans, il avait été montré expérimentalement
qu’un hémi-foie déprivé de sang portal s’atrophie alors que le foie
restant avec un flux portal augmenté va s’hypertrophier. Makuuchi
et al. ont utilisé l’embolisation portale (EP) réalisée par voie
percutanée depuis 1982 comme technique prorégénérative avant une
hépatectomie majeure pour cancer [12]. Depuis lors, cette technique
grevée de peu de complications est utilisée par tous les
radiologues interventionnels à travers le monde et est devenue
disponible dans tous les centres spécialisés en chirurgie
hépatobiliaire. Le volume du foie résiduel est calculé sur la base
d’un CT scan tridimensionnel. L’hépatectomie large est généralement
réalisée 4 à 6 semaines après l’EP suite à un nouveau Ct scan
tridimensionnel. Les indications à l’EP, qui est le plus souvent
utilisée pour emboliser la branche portale droite, dépendent de la
qualité du parenchyme hépatique (foie normal, SOS, stéatose,
fibrose, cirrhose, etc.), du volume du foie restant après
l’hépatectomie théorique en fonction du poids du patient.
Généralement, sur un parenchyme normal, une EP préopératoire est
indiquée quand le parenchyme restant en place est inférieur à
30 % du foie total. Lorsqu’un patient a subi de nombreux
cycles de chimiothérapie avec d’éventuelles lésions du parenchyme
hépatique, un volume résiduel minimal de 40 % est suggéré pour
diminuer le risque d’insuffisance hépatique postopératoire. Dans
une étude française portant sur 30 patients porteurs de MHCR non
résécables en raison d’un foie résiduel trop petit après
l’hépatectomie nécessaire mesuré au CT scan, l’EP a permis
d’augmenter le volume du foie résiduel de 26-37 % permettant
une résection à but curatif chez tous les malades [13]. Les
radiologues interventionnels entraînés peuvent également emboliser
les branches portales du segment IV, ne laissant perméables que les
branches portales des segments I, II et III en vue d’une
hépatectomie droite élargie au segment IV. Lorsqu’il existe une ou
des métastases dans le foie devant s’hypertrophier après EP, il
semble préférable de traiter ces métastases en même temps que l’EP
par radiofréquence percutanée ou procéder à une hépatectomie en 2
temps afin d’éviter la possibilité d’une croissance rapide et
éventuellement induite des métastases [14].
La radiofréquence (RF) ou ablation thermique locale des tumeurs
du foie est devenue populaire par sa facilité d’utilisation et sa
relative efficacité pour la destruction des petits carcinomes
hépatocellulaires sur cirrhose. Cependant, pour le traitement des
MHCR, sa place n’est pas encore bien définie. La RF peut être
utilisée soit à la place de la chirurgie, soit comme complément à
l’EP pour détruire la ou les métastases résiduelles dans le
parenchyme hépatique devant s’hypertrophier et rester en place
après hépatectomie large, soit lors de récidives après chirurgie.
La littérature actuelle suggère que l’indication de la RF dans le
cadre des MHCR doit être limitée aux patients ayant au maximum 3
nodules de moins de 3 cm [15]. Dans une étude portant sur la
radiofréquence percutanée des MHCR, un contrôle local des
métastases a été obtenu chez 78 % des nodules < 2,6 cm
mais chez seulement 47 % des nodules entre 2,6 et 4 cm et
32 % pour les nodules > 4 cm [16]. Enfin, la
localisation anatomique des lésions est également une limitation à
l’utilisation de la RF. A la proximité d’un vaisseau principal,
l’effet thermique de brûlure de la lésion est diminué par le
refroidissement du flux sanguin et augmente d’autant le risque
d’une destruction incomplète. De même, le risque de brûlure
thermique iatrogène est augmenté au contact d’une voie biliaire ou
d’un organe extra-hépatique. En raison du taux important de
récidive locale et des limitations anatomiques ci-dessus, la RF n’a
actuellement pas de place chez les patients avec des métastases
hépatiques résécables en dehors d’études prospectives randomisées
[17]. La place de la RF pour le traitement des MHCR apparaît
limitée ; pourtant, nous avons trouvé utile cette technique
par voie percutanée pour traiter des récidives précoces après
chirurgie détectée sous forme de petites lésions : ceci parce
qu’il n’est pas nécessaire d’arrêter la chimiothérapie pour traiter
ces malades et, d’autre part, parce que ce traitement permet un
« test par le temps » qui permet de sélectionner des
patients avec une biologie tumorale agressive qui ne pourront pas
bénéficier d’une nouvelle chirurgie itérative.
Les progrès de la chirurgie
La chirurgie hépatique a progressé considérablement grâce aux
techniques avancées de transplantation hépatique, aux clampages
sélectifs et aux connaissances sur la régénération du foie. Les
tumeurs proches de structures vasculaires ou biliaires peuvent être
réséquées avec précision grâce à ces techniques et à l’aide du
dissecteur ultrason, de la coagulation au gaz argon et une pression
veineuse centrale basse. Les techniques de la bipartition du foie,
du donneur vivant adulte (ablation du foie droit) et enfant
(ablation du lobe gauche) qui sont réalisées sans transfusion ont
permis de rendre les chirurgiens accoutumés aux reconstructions
vasculaires et à réaliser la parenchymotomie hépatique sans
clampage et sans transfusion. L’exclusion vasculaire totale du foie
n’est maintenant plus utilisée que pour les tumeurs au contact ou
envahissant les veines sus-hépatiques [18]. L’échographie
peropératoire avec des appareils très performants permet, d’une
part, une localisation précise des petites lésions et, d’autre
part, de les réséquer avec une marge de sécurité suffisante tout en
épargnant le parenchyme hépatique, technique que nous avons appelé
la « métastasectomie radicale » (figure 1A,1B). L’effet
principal de l’utilisation de l’ensemble de ces techniques est la
diminution de la mortalité péri-opératoire malgré l’augmentation du
nombre d’hépatectomies larges, d’hépatectomies itératives et de
l’âge des patients. Par exemple, nous avons déploré 5 décès sur les
651 dernières hépatectomies électives (0,8 %) toutes
indications confondues dans notre centre. Une mortalité inférieure
à 2 % est maintenant observée dans la plupart des centres
hépato-biliaires expérimentés. Dans cette série, deux patients sur
3 n’ont pas été transfusés ce qui semble également influencer le
pronostic à long terme [19].
L’ensemble de ces progrès couplés avec une approche
multidisciplinaire a, d’une part, amélioré le taux de résection
mais également le pronostic à long terme des patients porteurs de
MHCR. L’attitude thérapeutique face aux malades chez lesquels des
MHCR synchrones sont découvertes à un stade déjà avancé est sujet à
discussion. Malgré le fait que 25 % des patients ont des
métastases hépatiques synchrones, il n’y a pas de critères bien
définis pour déterminer s’il faut faire une chimiothérapie
néo-adjuvante ou opérer ces malades d’emblée si tout le tissu
tumoral peut être réséqué, les opérer en un seul temps ou en 2
temps et dans ce dernier cas, faut-il réséquer la tumeur primitive
ou les métastases hépatiques en premier ?
Chimiothérapie néo-adjuvante ou résection d’emblée ?
Actuellement, il n’y a pas d’étude prospective randomisée qui ait
montré un bénéfice de survie à long terme bien qu’une étude soit
actuellement en cours. Une étude rétrospective japonaise et le
registre européen des métastases hépatiques (LiverMetSurvey) ont
montré un avantage de survie à long terme pour des malades ayant
plus que 4 métastases, traités par chimiothérapie néo-adjuvante
[20]. D’autre part, en utilisant des combinaisons de chimiothérapie
comprenant le cetuximab ou le bevacizumab, des taux de réponse de
l’ordre de 75-80 % sont maintenant possibles. Pour les
20-25 % des malades non répondeurs, il est peu probable que la
chirurgie puisse beaucoup les aider et améliorer leur pronostic
comme l’avait montré Adam et al. [21]. D’autre part, en utilisant
un score histologique de régression tumorale, notre groupe a montré
que les patients avec pas ou peu de réponse avaient un intervalle
sans récidive tumorale moindre à 3 ans et une moins bonne
survie à 5 ans [9]. Pour toutes ces raisons, nous proposons
actuellement une chimiothérapie néo-adjuvante à tous les patients
porteurs de plusieurs métastases synchrones, même facilement
opérables, s’ils peuvent supporter une chimiothérapie efficace
(cave : âge > 75 ans, antécédents cardiaques,
dénutrition, etc.). Un avantage constaté même chez des patients
avec une seule métastase synchrone a été la réduction de la taille
de la métastase transformant une hépatectomie large en une
segmentectomie, économisant du parenchyme fonctionnel et permettant
une résection simultanée de la tumeur primitive et de la métastase.
Chirurgie en un ou deux temps ?
Réaliser l’exérèse de tout le tissu tumoral en un seul temps
présente l’avantage d’une unique opération avec un seul séjour
hospitalier pour le patient. Le coût apparaît également moins
important. Cependant, le risque de morbidité et de mortalité des 2
gestes est cumulé et la plupart des auteurs recommandent de ne pas
additionner une hépatectomie large avec une résection du rectum
difficile. D’autre part, il faut tenir compte d’éventuelles lésions
de la chimiothérapie néo-adjuvante (SOS, CASH), de l’âge et de la
condition générale du patient pour ne pas cumuler les risques.
Enfin, dans chaque étude, il a été conclu que la survie à long
terme était similaire entre la chirurgie en un ou 2 temps bien que
les patients avaient moins de métastases, moins de métastases
bilobaires et moins de résections larges dans le groupe en un temps
[22, 23]. Généralement on retrouve également plus de tumeurs
primitives localisées sur le côlon droit ou transverse dans le
groupe de chirurgie en un temps. La chirurgie en un temps ne semble
pas avoir d’avantages sur la survie à long terme. Elle ne doit être
réalisée que par des équipes entraînées en chirurgie colorectale et
en chirurgie hépatique et faite selon les règles carcinologiques en
vigueur pour les 2 gestes qui doivent être réalisés avec un but
curatif. La chirurgie simultanée ne doit pas être un objectif en
soi avec le risque de faire un des 2 gestes « en passant »,
mais l’équipe multidisciplinaire doit avoir comme seul objectif la
survie à long terme.
Traitement des métastases hépatiques ou de la tumeur primitive
en premier ?
Le traitement standard a longtemps consisté en la résection de la
tumeur primitive pour éviter les complications obstructive,
infectieuse ou hémorragique, puis d’une chimiothérapie adjuvante
et, en cas de réponse effective, de la résection des métastases
hépatiques quelques mois plus tard. Cependant, peu de patients
pouvaient effectivement bénéficier de cette approche car les
réponses étaient rares ceci pour plusieurs raisons.
1) Pendant le traitement chirurgical de la tumeur primitive, les
patients ne peuvent pas recevoir de chimiothérapie et si une
complication infectieuse survient, le traitement en est d’autant
retardé. Le taux de fuite anastomotique de la chirurgie rectale est
de l’ordre de 6-15 % et a été observé même plus élevé
(19 %) dans une étude récente prospective et multicentrique
[24]. D’autre part, le taux de complications varie entre 30 et
50 %. Le taux de fuite de la chirurgie colique est moins élevé
mais reste cependant de l’ordre de 3-5 %. Si une complication
survient, le patient porteur de métastases hépatiques a un risque
accru de progression de ses métastases lié à l’état
immunosuppressif engendré par l’intervention chirurgicale et par
l’infection. Enfin, lors de tumeur rectale basse, une
radio-chimiothérapie du pelvis est nécessaire pour les stades T3 ou
N1, traitement qui n’a pas d’efficacité sur les MHCR et ne peut
être administré dans le même temps que la chimiothérapie
néoadjuvante efficace sur les MHCR qui est d’autant retardée.
Une progression rapide de métastases après ablation de la tumeur
primitive a été observée dans plusieurs modèles de souris [25]. La
perte de l’inhibition par la tumeur primitive de l’angiogenèse dont
dépendent les métastases pour se développer a été suggérée comme
facteur causal de ce phénomène. Récemment, il a été observé que la
densité vasculaire dans les MHCR augmentait chez l’homme après
l’ablation de la tumeur primitive et ce même groupe a montré que
cette augmentation de la densité vasculaire avait un effet positif
sur la croissance des MHCR [26]. Bien que l’importance clinique de
ces phénomènes soit encore mal évaluée, ils peuvent suggérer qu’il
est préférable d’enlever les métastases hépatiques avant ou en même
temps que la tumeur primitive.
Avec l’objectif d’éviter ces problèmes potentiels, nous avons,
pour des patients porteurs de métastases hépatiques avancées et
synchrones et d’une tumeur primitive colorectale non obstructive,
débuté le traitement par une chimiothérapie première avec un haut
taux d’efficacité sur les métastases (OCFL), suivi par la résection
de tout le tissu tumoral hépatique, ensuite par une radiothérapie
pelvienne lorsqu’elle était indiquée avant la résection de la
tumeur primitive. L’objectif de cette stratégie inversée était de
contrôler la maladie tumorale hépatique en même temps que la tumeur
primitive, en optimisant les chances d’une résection curative
hépatique et en permettant la réalisation d’une radiochimiothérapie
pelvienne sans inquiétude de progression des MHCR avant la
résection de la tumeur primitive. Nous avons sélectionné des
patients ayant des facteurs de mauvais pronostic sur une échelle de
0 à 5 connue et validée aux États-Unis, en Europe et en Australie.
Les patients qui avaient de 3 à 5 critères de gravité avaient été
considérés comme de bons candidats pour bénéficier de nouveaux
traitements car leur espérance de vie ne dépassait pas 40 % à
3 ans [27].
Dans notre étude [28] portant sur 20 malades avec des métastases
hépatiques avancées et traités selon cette stratégie, nous avons
observé une survie en intention de traiter de 71 % à
3 ans et chez les 16 malades (80 %) chez lesquels nous
avons pu réaliser le programme de traitement complet de 89 %
de survie à 3 ans. Ces chiffres -même si on compte les 4
malades (taux de résection de 80 %) qui n’ont pas répondu
suffisamment à la chimiothérapie- se comparent favorablement au
40 % de survie attendue à 3 ans. Ces malades avaient une
maladie bilobaire hépatique dans 70 % des cas avec une médiane
de plus de 5 métastases et plusieurs ont été traités par
embolisation portale préopératoire ou par une hépatectomie en 2
temps. Pour les 4 malades qui n’avaient pas répondu suffisamment à
la chimiothérapie, 3 sont décédés dans l’année qui a suivi, ce qui
suggère qu’ils ont évité une opération inutile. Ensuite, après
avoir enlevé toutes les métastases hépatiques chez les 16 autres,
le traitement de la tumeur primitive a pu être effectué sans
l’inquiétude que les MHCR progressent au-delà de la possibilité de
toute résection en particulier en cas de complications infectieuses
de la chirurgie colorectale. Sur un plan pratique, dès que
l’antigène carcino-embryonnaire (ACE) est à la baisse et que les
MHCR sont jugées résécables, la résection hépatique est programmée
2 à 3 semaines après la dernière chimiothérapie. Quatre à
6 semaines après la résection hépatique, la résection
colorectale est effectuée sauf si une radiothérapie pelvienne a été
indiquée. L’objectif est d’utiliser une chimiothérapie très
efficace mais de courte durée afin de diminuer sa toxicité avant la
chirurgie. D’autre part, la « fenêtre chirurgicale »
semble limitée chez ces patients avec une maladie avancée et les
cellules tumorales résistantes à la chimiothérapie risquent de
progresser rapidement si les métastases ne sont pas réséquées comme
nous l’avons observé histologiquement avec la présence d’un halo de
cellules tumorales invasives entourant une métastase qui avait
initialement très bien répondu. Nous avons appelé cette entité le
« halo dangereux » (figure 2).
Conclusion
Le traitement des métastases hépatiques synchrones du cancer
colorectal a considérablement changé, orienté plus fréquemment vers
une stratégie curative malgré une maladie avancée, avec un espoir
de survie des malades plus important oscillant entre 35 et
63 % à 5 ans suivant leur gravité initiale. Les progrès
de la chimiothérapie néoadjuvante avec un taux de réponse
approchant les 80 %, l’utilisation de l’embolisation portale
préopératoire et de la radiofréquence, les raffinements de la
technique chirurgicale et la possibilité de la chirurgie hépatique
en 2 temps ont permis à plus de malades de bénéficier d’une
chirurgie R0 et d’un espoir de longue rémission. Devant la
complexité des possibilités thérapeutiques, un colloque
multidisciplinaire est indispensable pour définir la meilleure
stratégie de traitement pour un patient donné.
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