ARTICLE
Auteur(s) : Florent Gonzalez1,2, Laurent
Peyrin-Biroulet2,3
1Service d’Hépato-Gastroentérologie, CHU Lille
2Unité U795, Physiopathologie des MICI, CHU Lille
3Service d’Hépato-Gastroentérologie, CHU Nancy
L’efficacité des corticoïdes d’action systémique en traitement des
poussées modérées à sévères de MC a été établie par deux grands
essais multicentriques randomisés contre placebo [1, 2]. Dans le
premier essai, 60 % de rémissions étaient observées après
17 semaines de traitement contre 30 % dans le groupe
placebo [1]. Dans le second essai, 83 % des malades traités
étaient en rémission à la 18e semaine contre 38 %
dans le groupe placebo [2].
Dernières recommandations sur l’usage des corticoïdes dans le
traitement de la maladie de Crohn
Les corticoïdes d’action systémique
En l’absence d’étude dose-efficacité, la posologie initiale des
corticoïdes ne fait pas l’objet d’un consensus :
0,75 mg/kg/jour sont recommandés dans les pays anglo-saxons
contre 1 mg/kg/jour en Europe. Les protocoles de décroissance
varient également selon les équipes. Un essai qui comparait un mode
de décroissance rapide (4 semaines) à un mode de décroissance
lent (12 semaines) n’a pas observé de différence en termes de
rechute à 6 mois et de sevrage en corticoïdes [3]. Dans une
autre étude, l’évaluation endoscopique de l’efficacité de la
corticothérapie, non corrélée à la rémission clinique, n’était pas
utile à l’adaptation du mode de décroissance [4]. En pratique, le
schéma de traitement et de décroissance des corticoïdes proposé par
le Groupe d’études thérapeutiques des affections inflammatoires du
tube digestif (GETAID) est le suivant : débuter à la dose
d’attaque de 1 mg/kg/jour d’équivalent prednisone sans
dépasser 80 mg/jour jusqu’à obtention d’une rémission clinique
au maximum en 7 semaines, puis diminuer les corticoïdes par
paliers de 10 mg/semaine jusqu’à 20 mg/jour, puis par
paliers de 5 mg/semaine jusqu’au sevrage complet [4]. Dans les
poussées sévères, il est souvent préconisé de recourir à la voie
parentérale, bien que sa supériorité sur la voie orale n’ait pas
été formellement démontrée. Une fois la rémission obtenue
médicalement ou chirurgicalement, les corticoïdes d’action
systémique ne sont plus indiqués en traitement de fond. En effet,
une méta-analyse récente qui regroupait 4 essais randomisés
réalisés en double aveugle contre placebo avec un suivi d’au moins
24 mois, a clairement démontré que l’usage de corticoïdes chez
des malades avec MC quiescente ne réduisait pas le risque de
rechute [5].
Les recommandations de l’European Crohn’s and Colitis
Organization (ECCO) pour le traitement des poussées de MC ont été
établies en fonction du degré de gravité de la poussée et du niveau
de l’atteinte digestive [6]. Une corticothérapie systémique doit
être proposée en 1re intention en cas de poussée modérée
à sévère de maladie colique ou de poussée sévère de maladie
iléo-cæcale. En cas de poussée légère de maladie colique, les
aminosalicylés peuvent être essayés, une corticothérapie systémique
étant indiquée en cas d’échec. En cas de poussée légère à modérée
de MC iléo-cæcale, les corticoïdes d’action locale, mieux tolérés
en raison d’un faible passage systémique, seront préférés aux
corticoïdes d’action systémique qui ne seront prescrits qu’en cas
d’échec du budésonide. En cas d’atteinte œso-gastro-duodénale [7]
ou d’atteinte extra-digestive de MC, une corticothérapie systémique
peut être proposée bien que son efficacité n’ait jamais été
rigoureusement évaluée dans ces indications marginales. Enfin, les
corticoïdes d’action systémique seront prescrits en cas de poussée
de MC survenant en cours de grossesse, en l’absence de tout autre
traitement efficace qui ne soit pas contre-indiqué chez la femme
enceinte.
Les corticoïdes d’action locale
Les corticoïdes à libération intestinale retardée ont été
développés dans le but de diminuer les effets secondaires
fréquemment associés aux corticoïdes d’action systémique. Le
budésonide à la dose de 9 mg/jour a montré son intérêt dans le
traitement de la MC active iléo-cæcale dans une méta-analyse
récente [8]. Le budésonide était supérieur au placebo (OR = 2,85,
IC 95 % = 1,67–4,87) et à la mésalazine à la posologie de
4 g/jour (OR = 2,80, IC 95 % = 1,50-5,20) pour
induire une rémission. Les résultats du budésonide étaient
inférieurs à ceux obtenus avec la prednisone ou la prednisolone
(OR = 0,69, IC 95 % = 0,51– 0,95). En revanche, en
comparaison avec la prednisone, les effets secondaires
cortico-induits étaient statistiquement plus rares avec le
budésonide (OR = 0,38, IC 95 % = 0,28–0,53).
C’est en raison de cette meilleure tolérance qu’il a été suggéré
de remplacer les corticoïdes d’action systémique par le budésonide
chez les malades atteints de MC iléo-cæcale corticodépendante [9].
Dans cette étude en double aveugle, pour une efficacité similaire,
le nombre d’effets secondaires cortico-induits était divisé par 2
après substitution de la prednisolone (à des doses inférieures ou
égales à 30 mg/jour) par le budésonide (à la dose de
6 mg/jour). Après un traitement d’attaque par le budésonide à
la dose de 9 mg/jour, une fois la rémission obtenue, la
posologie du budésonide peut être diminuée à 6 mg/jour [10] et
maintenue pendant une durée maximale de 9 mois. En revanche,
le budésonide n’a pas sa place pour le maintien de la rémission,
qu’elle ait été obtenue médicalement ou chirurgicalement. Plusieurs
études et méta-analyses ont démontré que ce traitement ne réduisait
pas le risque de rechute chez les malades avec une MC iléo-cæcale
quiescente [10-13]. L’ECCO recommande donc le budésonide en
traitement de 1re intention des poussées légères à
modérées de MC iléo-cæcale [6].
Les formes rectales de corticoïdes
L’efficacité des formes rectales (mousses ou lavements) dans les
atteintes coliques distales de MC n’a pas été évaluée. Si par
analogie avec la rectocolite hémorragique elles semblent pouvoir
être essayées dans cette indication [14], elles ne font cependant
l’objet d’aucune recommandation.
La place des corticoïdes par rapport aux biothérapies doit-elle
évoluer ?
La diffusion des thérapies immunosuppressives (azathioprine) dans
les années 1990 et l’avènement récent des biothérapies ciblées
(infliximab) — traitements capables de traiter les formes
réfractaires de MC, d’obtenir une cicatrisation des lésions et de
maintenir durablement la rémission — ont conduit à une
évolution progressive des objectifs thérapeutiques. De l’objectif
prioritaire qui fut de réduire la mortalité liée aux complications
sévères de la maladie [15], le but du traitement a ensuite été
d’éviter le recours à la chirurgie et à l’hospitalisation. Les
stratégies thérapeutiques actuelles se fixent des ambitions encore
nouvelles : obtenir la cicatrisation complète des lésions,
offrir aux malades dès la première poussée une qualité de vie
normale et durable et, enfin, assurer un rapport
« coût/efficacité » satisfaisant en termes de dépenses de
santé. Cette évolution des objectifs thérapeutiques a conduit
certains auteurs à reconsidérer la stratégie thérapeutique
classique reposant sur une approche pyramidale au profit d’une
stratégie descendante [16-19]. La stratégie ascendante classique,
dite stratégie « step up », consiste à adapter
progressivement le traitement à la sévérité et à l’évolution de la
maladie et à ne réserver l’usage des immunosuppresseurs et/ou des
biothérapies ciblées qu’aux cas d’échec ou de dépendance aux
corticoïdes. La stratégie descendante, dite stratégie « top
down », vise, à l’inverse, à utiliser d’amblée, dès la
première poussée, les biothérapies ciblées, associées ou non aux
thérapies immunosuppressives, dans le but de modifier l’histoire
naturelle de la maladie. En dehors de quelques exceptions, la
stratégie top down se passerait donc complètement des corticoïdes.
Arguments en faveur de la stratégie descendante (top down)
La stratégie ascendante n’a pas modifié l’histoire naturelle de
la maladie de Crohn
Différentes études rétrospectives et analyses de la littérature ont
montré que la stratégie d’escalade thérapeutique (step up) n’a pas
modifié l’histoire naturelle de la MC, puisque les risques
d’évolution vers une forme sténosante ou fistulisante et de recours
à la chirurgie n’avaient pas diminué [20-23]. Si le nombre de
malades traités par chirurgie pour une complication inaugurale de
la maladie (occlusion, péritonite) semble par nature
incompressible, chez un malade traité par corticoïdes pour une MC,
la probabilité cumulative de chirurgie à un an reste extrêmement
élevée (38 %) [24].
Les anti-TNF sont efficaces pour la mise et le maintien en
rémission dans la maladie de Crohn réfractaire
A ce jour, plus de 10 larges essais multicentriques randomisés
contre placebo ont démontré que les molécules anti-TNF (infliximab,
adalumumab, certolizumab) étaient efficaces pour la mise en
rémission et son maintien dans les formes modérées à sévères de MC
réfractaire au traitement conventionnel [25]. L’infliximab s’est
révélé efficace aussi bien dans les formes luminales que dans les
formes fistulisantes de MC [26]. Les taux d’hospitalisation et de
recours à la chirurgie étaient plus bas chez les malades traités
par anti-TNF que dans les groupes placebo. La qualité de vie était
également meilleure sous anti-TNF que sous placebo.
Un nouvel objectif thérapeutique : la cicatrisation
muqueuse endoscopique
Si l’interruption d’un traitement d’attaque efficace conduit
généralement à une rechute précoce, c’est que la MC évolue par
poussées séparées d’intervalles pauci-symptomatiques durant
lesquels persiste une activité inflammatoire histologique. Cette
inflammation chronique infraclinique peut évoluer vers des sténoses
fibreuses et/ou des fistules de révélation parfois tardive, au
stade de complications. Ces constatations encouragent à exiger des
nouveaux traitements de la MC une cicatrisation endoscopique (voire
histologique) complète des lésions. Quelques études préliminaires
soutiennent ce nouvel objectif thérapeutique. La sévérité des
lésions endoscopiques observées après chirurgie serait, par
exemple, prédictive de la précocité de la rechute postopératoire
[27], et une cicatrisation intestinale complète sous traitement
médical prédirait une rechute plus tardive [28]. Contrairement aux
corticoïdes, il apparaît que la cicatrisation endoscopique
constitue un objectif thérapeutique à la portée de l’azathioprine
[29, 30] et de l’infliximab [31, 32].
Une forte proportion de malades évolue vers la sévérité,
conduisant à recourir tôt ou tard aux immunosuppresseurs et/ou aux
biothérapies
Dans une étude récente, sur 1 123 malades atteints de maladie de
Crohn, 85,2 % évoluaient vers une forme
« handicapante » de MC sur une période de 5 ans
après le diagnostic [33]. Une MC « handicapante » était
définie arbitrairement par l’un des critères suivants : > 2
traitements par corticoïdes et/ou une corticodépendance ;
nécessité d’une nouvelle hospitalisation après le
diagnostic ; > 12 mois de symptômes handicapants de la
maladie en temps cumulé ; nécessité d’un traitement
immunosuppresseur ; nécessité d’un traitement chirurgical. Les
auteurs s’interrogeaient légitimement sur l’opportunité d’un
traitement précoce et plus intense (stratégie top down) pour les
malades chez qui certains facteurs prédictifs d’évolution
défavorable pouvaient être identifiés dès la première poussée
(âge < 40 ans, atteinte périnéale, et recours aux
corticoïdes d’action systémique dès la première poussée).
Les anti-TNF sont-ils mieux tolérés que les
corticoïdes ?
Cinquante pour-cent environ des malades sous corticoïdes se
plaignent d’effets secondaires qui peuvent être classés en 3
groupes selon la phase du traitement pendant laquelle ils
apparaissent [6] : A) les effets secondaires précoces
surviennent en début de traitement et sont la conséquence d’une
imprégnation stéroïdienne supraphysiologique. Ces manifestations
sont principalement d’ordre cosmétique (acné, faciès cushingoïde,
œdèmes), neuropsychiques (insomnie, troubles de l’humeur) et
métaboliques (diabète) ; B) les effets secondaires retardés
sont la conséquence d’une utilisation prolongée des corticoïdes
(généralement > 12 semaines). Ils associent
principalement : ostéoporose et risque fracturaire,
ostéonécrose aseptique de hanche, cataracte postérieure, atrophie
musculaire, retard de croissance chez l’enfant, et susceptibilité
aux infections. Plusieurs études chirurgicales ont clairement
démontré l’importance du risque infectieux chez les malades traités
par corticoïdes avant chirurgie. Dans une série de 159 malades, la
corticothérapie multipliait ainsi le risque de sepsis
postopératoire par 3,7 (IC 95 % = 1,2–11), à l’inverse du
traitement par thiopurines (OR = 1,7, IC 95 % = 0,7 –
9,6) [34] ; C) de plus, certains effets secondaires des
corticoïdes peuvent s’observer à l’arrêt de la
corticothérapie ; un syndrome d’insuffisance surrénalienne est
notamment à craindre en cas d’arrêt brutal des corticoïdes. La
survenue d’une corticodépendance définie par une rechute des
symptômes digestifs de MC à la faveur d’une diminution de la dose
journalière de corticoïdes ou survenant moins de trois mois après
leur arrêt complet peut aussi être observée. Enfin, d’après les
données issues du registre nord-américain TREAT ayant inclus 6 290
patients avec une MC, la prednisone serait un facteur de risque
indépendant de survenue d’infections sévères chez ces malades,
contrairement à l’infliximab [35]. Même si ces résultats peuvent
paraître surprenants, notamment concernant l’absence de relation
entre infliximab et infections sévères, ils permettent de rappeler
le risque accru d’infections sévères associé à l’usage des
corticoïdes au cours de la MC.
En résumé, plusieurs arguments sont en faveur de la stratégie
top down pour le traitement de la MC, ce d’autant que cette
stratégie est sur le point d’être validée dans le traitement de la
polyarthrite rhumatoïde, maladie aux multiples analogies avec la MC
[36-39].
Arguments contre la stratégie descendante (top down)
Le risque infectieux sous anti-TNF
A l’inverse du traitement par thiopurines au cours duquel une
surmortalité par infections sévères n’a jamais été démontrée, les
anti-TNF exposent à des risques infectieux graves dont la fréquence
a pu être estimée dans de larges cohortes de malades [40, 41].
Quatre pour-cent d’événements infectieux sévères directement
imputables à l’infliximab (20 cas dont 4 décès) ont été observés
dans une cohorte de 500 malades suivis pour MC dans un centre de
référence sur une période médiane de 17 mois [40]. Les risques
infectieux sont multiples : sepsis sévères, mais également
infections opportunistes, telles que l’aspergillose [42] et la
réactivation de tuberculose [43] – même si ce risque peut être
significativement diminué par le suivi scrupuleux des dernières
recommandations [44].
Le surrisque de lymphomes associés aux anti-TNF
La dernière méta-analyse ayant évalué la tolérance des anti-TNF au
cours de la polyarthrite rhumatoïde observe sous traitement une
multiplication du risque de tumeur maligne d’un facteur 3,3 (IC
95 % = 1,2-9) ce qui correspond à 1 cas de tumeur déclarée
pour 154 malades traités [45]. Ces données sont cependant
difficilement extrapolables à la MC, les sujets atteints de
polyarthrite rhumatoïde présentant un risque spontanément élevé de
lymphomes. Les tumeurs observées sont principalement des lymphomes
liés à une réactivation du virus d’Epstein-Barr, comme avec les
lymphomes décrits au cours du traitement par thiopurines [46].
Récemment, 6 cas de lymphomes T hépato-spléniques rapportés dans la
population pédiatrique suggèrent que l’association
thiopurines-infliximab pourrait encore augmenter le risque de
lymphome, et incitent à la vigilance [47].
L’effet de l’infliximab n’est que suspensif
L’efficacité clinique de l’infliximab semble limitée à la période
de traitement. De même, la cicatrisation endoscopique des lésions
obtenue sous anti-TNF disparaît le plus souvent à l’arrêt du
traitement : l’effet de l’infliximab n’est donc que suspensif.
De plus, seuls 20 à 30 % des malades sont en rémission
clinique sous anti-TNF après un an de traitement [49]. On peut, en
outre, observer une perte d’efficacité au cours du temps qui peut
être rattachée au développement d’anticorps anti-infliximab
diminuant ainsi l’infliximabémie et qui serait diminuée par
l’association avec un traitement immunosuppresseur [48]. Enfin,
l’efficacité des anti-TNF au-delà d’un an n’est quant à elle pas
connue même si aujourd’hui la littérature nous permet d’avoir des
résultats au long court sur des cohortes réduites.
Le risque avec la stratégie top down de traiter des malades qui
auraient eu une évolution bénigne durable
Il s’agit là d’un point essentiel à prendre en compte si l’on opte
pour une stratégie top down. En effet, il a été montré qu’un tiers
seulement des malades maintenait un niveau d’activité de la maladie
élevé, que la MC était à l’origine d’une incapacité au travail
transitoire chez seulement 1 malade sur 2, et qu’enfin, moins de
50 % des malades devaient recourir à une corticothérapie
systémique durant leur vie [50-52]. Mais dans ce cas, la qualité de
vie des patients gravement altérée doit nous diriger dans nos choix
thérapeutiques, la corticothérapie et les immunosuppresseurs étant
souvent mal tolérés, la prise en charge par anti-TNF alpha permet
aux patients de se reconstruire ou de maintenir un niveau de vie
normal.
Résultats des premières études ayant testé la stratégie
descendante (top down)
Les premières études ayant évalué la stratégie descendante dans le
traitement de la MC ont été réalisées chez l’enfant [53-55].
L’épargne en corticoïdes constitue un enjeu majeur en pathologie
pédiatrique compte tenu du risque de retard de croissance. Une
première étude randomisée contre placebo qui avait inclus 55
enfants montrait, avec un recul de 18 mois, l’intérêt
d’introduire d’emblée, dès la première poussée de MC d’intensité
modérée à sévère, l’azathioprine en association avec le traitement
habituel par corticoïdes [53]. Cette stratégie top down induisait
une épargne significative en corticoïdes en termes de dose
cumulative et de durée de traitement et diminuait le taux de
rechute. L’infliximab constitue chez l’enfant un traitement
d’épargne des corticoïdes efficace [56]. Des données préliminaires
récentes suggèrent qu’un traitement précoce par infliximab pourrait
modifier l’histoire de la maladie en induisant une cicatrisation
des lésions, en restaurant la croissance et en prolongeant la
réponse [54, 55]. Certains auteurs considèrent dès à présent qu’un
traitement d’attaque par infliximab associé aux thiopurines
pourrait constituer la meilleure stratégie thérapeutique de la MC
de diagnostic récent [57].
Chez l’adulte, une seule étude a comparé la stratégie ascendante
à la stratégie descendante [19]. Dans ce travail récent, disponible
uniquement sous forme d’abstract, 129 malades avec maladie de Crohn
active (CDAI > 220) diagnostiquée depuis moins de 4 ans et
naïfs vis-à-vis des corticoïdes, de l’azathioprine, du méthotrexate
et de l’infliximab, ont été randomisés en 2 groupes et suivis
pendant 24 mois. Le groupe step up était d’emblée traité par
corticoïdes, puis, en cas de rechute, par azathioprine ou
méthotrexate, puis par perfusions épisodiques d’infliximab en cas
de nouvelle rechute, et enfin par corticoïdes en cas
d’inefficacité. Dans le groupe top down, 3 perfusions d’infliximab
étaient administrées d’emblée aux malades en association avec
l’azathioprine. En cas de rechute, le traitement consistait en un
traitement épisodique par infliximab, puis par corticoïdes en cas
d’inefficacité. Quarante-neuf malades ont bénéficié d’une
endoscopie de contrôle au 24e mois. L’efficacité de la
stratégie top down diminuait au cours du temps en termes de
rémission clinique sans corticoïdes ni chirurgie. Alors qu’à
6 mois et à 1 an, environ 2/3 des malades du groupe top down
étaient en rémission sans corticoïdes ni chirurgie (versus 1/3 dans
le groupe step up, p < 0,05), plus aucune différence n’était
observée entre les 2 groupes à 18 et 24 mois (environ 1 malade
sur 2 étaient en rémission sans corticoïdes ni chirurgie à
2 ans, ceci quel que soit le groupe de traitement considéré).
Toutefois, il faut noter qu’à l’issue des 2 ans de suivi, la
probabilité de rechute était significativement plus faible avec la
stratégie top down (p = 0,018 versus la stratégie step up). De
plus, 73 % des malades du groupe top down présentaient une
cicatrisation endoscopique complète, contre 30 % des malades
du groupe step up (p = 0,003). Ces résultats encourageants méritent
néanmoins confirmation.
Conclusion
Les corticoïdes ont-ils encore une place dans la prise en charge
des patients avec une MC ? Une réponse sans équivoque :
oui. Comme l’a rappelé le dernier consensus, les corticoïdes
d’action systémique ou locale restent utiles dans les poussées
modérées et sévères de la maladie. A ce titre, ils font donc
pleinement partie de l’arsenal thérapeutique actuellement à notre
disposition dans la MC. Il faut cependant souligner qu’ils sont
inutiles pour le maintien de la rémission et que le sevrage en
corticoïdes est l’un des objectifs thérapeutiques majeurs dans la
MC. Devant une MC corticodépendante ou corticorésistante, il est
actuellement recommandé de débuter un traitement par
immunosuppresseurs (type azathioprine) et/ou anti-TNF (type
infliximab). Pourquoi ne pas débuter d’emblée, lors de la première
poussée de MC, une telle association qui s’est révélée si efficace
dans le traitement de la MC modérée à sévère-réfractaire ?
Tout d’abord parce qu’aucun essai clinique avec une méthodologie
rigoureuse n’a pu démontrer la supériorité d’une telle stratégie
sur l’approche classique (escalade thérapeutique progressive). Par
ailleurs, la tolérance des anti-TNF, avec au premier plan le risque
infectieux et peut-être un surrisque de lymphomes, pourrait limiter
leur emploi au long cours. Ce d’autant plus que ces molécules n’ont
qu’un effet suspensif et que leur efficacité au-delà d’1 an
n’est toujours pas connue. Enfin, le risque de traiter avec la
stratégie top down des malades qui auraient eu une évolution
bénigne durable ne peut être négligé. Alors que les experts
continuent de s’opposer sur la stratégie à adopter dans la MC (step
up versus top down), le rapport bénéfice/risque de chaque stratégie
devrait plus que jamais se retrouver au centre des débats. L’avenir
est probablement à un traitement « à la carte » ; la
stratégie top down pourrait alors être réservée à un groupe
sélectionné de malades avec des facteurs pronostiques évolutifs
péjoratifs, comme suggéré récemment par l’étude de Beaugerie et al.
[33].
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