ARTICLE
Auteur(s) : Violaine Ozenne, Dominique
Valla
Fédération d’Hépato-Gastroentérologie médico-chirurgicale,
hôpital Beaujon, 100, boulevard du Général Leclerc, 92100
Clichy
L’hépatite autoimmune (HAI) est une maladie chronique inflammatoire
du foie, rare, de cause inconnue. Dans sa forme typique, elle
touche la femme jeune. Les manifestations cliniques ne sont pas
spécifiques : douleurs abdominales, ictère, arthralgies ;
la découverte peut être également fortuite avec augmentation des
transaminases. Les caractéristiques biologiques sont : une
augmentation des transaminases, une hypergammaglobulinémie, la
présence d’autoanticorps (facteurs antinucléaires [FAN], anticorps
antimuscle lissse [AML] et anticorps anti Liver-kidney microsome de
type 1 [LKM1]). La biopsie hépatique est indispensable au
diagnostic et permet d’évaluer la fibrose. Les lésions
caractéristiques de l’HAI sont une hépatite d’interface (ou nécrose
parcellaire, piece meal necrosis) et un infiltrat inflammatoire
lymphoplasmocytaire.Aucun signe clinique, biologique ou
histologique n’est parfaitement spécifique. Le diagnostic est donc
fait sur un ensemble d’arguments, incluant l’élimination d’une
autre cause d’hépatite (alcoolique, virale, médicamenteuse ou
métabolique) [1,2].Plusieurs formes atypiques d’HAI ont été
décrites. Il importe de les reconnaître précocement. En effet,
l’évolution naturelle de l’HAI aboutit à la constitution rapide
d’une cirrhose. De plus, la mortalité à 6 mois en l’absence de
traitement est estimée à 40 % [3], alors que le traitement
immunosuppresseur est très efficace, (corticoïdes, seuls ou
associés à l’azathioprine), diminuant significativement la
morbidité, la mortalité, et le recours à la transplantation
hépatique [4].Pour les formes de diagnostic difficile,
l’« International Autoimmune Hepatitis Group » a défini
en 1994 puis en 1998, un score diagnostique, prenant en compte des
éléments cliniques et paracliniques [5], (tableau 1). La
validité de ce score a été confirmée par plusieurs études [6]. Le
but de cette mise au point est de caractériser les principales
formes atypiques.
Présentation clinique atypique
HAI chez les personnes âgées
( Tableau 1 )L’HAI touche le plus
souvent la femme avec deux pics de fréquence vers 30 ans et
vers 55 ans. Chez les personnes âgées, la fréquence pourrait
avoir été sous-estimée dans les études anciennes. Une étude récente
indique que le pic réel de fréquence de la maladie se situerait
après 60 ans : parmi 41 patients présentant une HAI, 23
(56 %) avaient plus de 60 ans [7]. D’autres travaux ont
comparé les manifestations des patients de plus de 65 ans à
celles des plus jeunes [8]. La proportion des patients âgés de plus
de 65 ans variait de 17 % à 26 %. La présentation
clinique était identique dans les 2 groupes d’âge. Il s’agissait
très souvent de formes symptomatiques où un ictère était présent
dans 50 % des cas. La proportion de cirrhose était la même que
celle observée chez les sujets plus jeunes. En revanche, le groupe
HLA DR4 était plus fréquent chez les personnes âgées, et le groupe
HLA DR3 plus fréquent chez les sujets plus jeunes. La réponse au
traitement et le nombre de rechutes étaient comparables à ceux des
sujets plus jeunes, et le traitement immunosuppresseur était aussi
bien toléré. Cependant certains auteurs ont recommandé d’utiliser
des doses de corticoïdes plus faibles en raison du risque plus
élevé de complications osseuses [9].
Tableau 1 Score diagnostique de l’IAIHG [5].
|
SYSTÈME DE SCORE POUR LE DIAGNOSTIC
|
|
Paramètre ou caractéristique
|
Score
|
Note*
|
|
A. Sexe féminin
|
+ 2
|
|
|
B. Rapport phosphatases alcalines/transaminases
|
|
1
|
|
< 1,5
|
+ 2
|
|
|
1,5 – 3,0
|
0
|
|
|
> 3,0
|
– 2
|
|
|
C. γ globulines sériques ou IgG sérique (nbre de fois la lim. sup.
de la norme)
|
|
|
|
> 2,0
|
+ 3
|
|
|
1,5 – 2,0
|
+ 2
|
|
|
1,0 – 1,5
|
+ 1
|
|
|
< 1,0
|
0
|
|
|
D. Ac antinoyaux, anti-muscle lisse ou anti-LKM1
|
|
2
|
|
> 1 : 80
|
+ 3
|
|
|
1 : 80
|
+ 2
|
|
|
1 : 40
|
+ 1
|
|
|
< 1 : 40
|
0
|
|
|
E. Ac antimitochondries
|
– 4
|
|
|
F. Marqueurs d’hépatite virale
|
|
3
|
|
Présents
|
– 3
|
|
|
Absents
|
+ 3
|
|
|
G. Prise médicamenteuse hépatotoxique
|
|
4
|
|
Oui
|
– 3
|
|
|
Non
|
+ 3
|
|
|
H. Consommation moyenne d’alcool
|
|
|
|
< 25 g/j
|
+ 2
|
|
|
> 60 g/j
|
– 2
|
|
|
Lésions histologiques
|
|
|
|
Nécrose parcellaire
|
+ 3
|
|
|
Infiltrat à prédominance de lymphocytes
|
+ 1
|
|
|
Rosettes
|
+ 1
|
|
|
Aucun des précédents
|
– 5
|
|
|
Anomalies biliaires
|
– 3
|
5
|
|
Autres anomalies
|
– 3
|
6
|
|
J. Autre maladie autoimmune
|
+ 2
|
7
|
|
K. Paramètres supplémentaires optionnels
|
|
8
|
|
Détection d’autres autoanticorps définis
|
+ 2
|
9
|
|
HLA DR3 ou DR4
|
+ 1
|
10
|
|
Réponse au traitement immunosuppresseur
|
|
|
|
Complète
|
+ 2
|
11
|
|
Rechute
|
+ 3
|
|
|
INTERPRÉTATION DU SCORE TOTAL
|
Score
|
|
|
Avant traitement
|
|
|
|
Hépatite autoimmune certaine
|
> 15
|
|
|
Hépatite autoimmune probable
|
10–15
|
|
|
Après traitement
|
|
|
|
Hépatite autoimmune certaine
|
> 17
|
|
|
Hépatite autoimmune probable
|
12–17
|
|
HAI chez l’homme
L’hépatite autoimmune atteint le plus souvent la femme jeune.
Cependant, dans la plupart des séries la proportion d’hommes est de
l’ordre de 20 %. L’association à une autre atteinte
auto-immune est moins fréquente chez les hommes. Peu d’études ont
comparé l’évolution chez les hommes et chez les femmes. Dans une
étude, le sexe masculin était associé à un pronostic défavorable
puisque mortalité et TH étaient plus fréquentes [10] ; dans
une autre au contraire, la survie des hommes était meilleure [11].
Dans ces 2 études, l’origine ethnique n’était pas prise en compte.
Plus récemment, il a été suggéré que l’antigène HLA DR4 était
associé à une meilleure évolution [12] Dans une autre étude
récente, il n’y avait pas de différence entre les deux sexes pour
la présentation clinique, biologique et la réponse au traitement
mais les femmes étaient plus souvent porteuses de l’Ag HLA DR4 que
les hommes. L’évolution était plus sévère chez les hommes
uniquement s’ils étaient porteurs de l’HLA DR3 [13]. De l’ensemble
de ces données apparemment contradictoires, on peut retenir que le
sexe influe sur la susceptibilité à la maladie, mais que le
pronostic dépendrait plutôt du phénotype HLA.
HAI et hépatite virale C
L’HAI survenant dans un contexte d’hépatite C chronique peut être
considérée comme une autre forme de syndrome de chevauchement. Les
autoanticorps sont fréquents dans l’hépatite C ; dans 41 à
76 % des cas, des FAN ou des anticorps antimuscle lisse sont
présents [14]. Ils ne sont pas forcément associés à des
manifestations autoimmunes. La distinction entre HAI et hépatite C
est importante puisque leur traitement est opposé. La biopsie
hépatique permet de caractériser l’hépatite chronique et distingue
les lésions liées à l’hépatite C et celles liées à l’autoimmunité,
même si aucune n’est pathognomonique. Le traitement par interféron
peut déclencher une HAI, ou exacerber une HAI déjà existante [15].
Ce traitement doit donc être donné avec prudence en cas de
suspicion d’autoimmunité associée. Outre l’arrêt de l’interféron,
un traitement par corticoïdes peut être nécessaire en cas de
poussée manifeste, même en présence d’une réplication virale.
Formes déclenchées par une hépatite virale aiguë
L’HAI survient sur un terrain génétique favorisant mais la
pénétrance est variable. Certains agents sont déclencheurs de la
maladie. Parmi eux, certains virus ont été incriminés. Le mécanisme
exact de ce déclenchement est inconnu. Une hépatite autoimmune peut
survenir dans les 6 mois suivant le diagnostic d’une hépatite
A aiguë [16]. Cela a également été rapporté avec le virus de
l’hépatite B [17] et d’autres virus comme l’EBV. Tous les cas
décrits correspondent à des HAI de type 1, jamais de type 2. Après
toute hépatite aiguë virale, il est donc indispensable de vérifier
le retour à la norme des transaminases à distance du diagnostic
pour dépister une éventuelle HAI.
Formes fulminantes
L’HAI est habituellement diagnostiquée à l’occasion d’un ictère et
de symptômes peu spécifiques. La majorité de ces formes
cliniquement aiguës correspond en fait à une poussée d’une maladie
chronique, avec fibrose et parfois cirrhose sous-jacentes [18].
Cependant, il existe des hépatites aiguës sans lésions d’hépatite
chronique, correspondant réellement au stade précoce de la maladie.
Des formes fulminantes ou subfulminantes, ont également été
rapportées. Elles peuvent survenir sur une hépatite chronique
préexistante mais également être inaugurales de la maladie, alors
que la fibrose est absente ou modérée. Il n’y a pas de différence
pour l’âge, le sexe, le type d’autoanticorps entre les formes
fulminantes et les autres. Les transaminases et la bilirubine sont,
bien sûr, significativement plus élevées. Ces formes peuvent
nécessiter un recours à la transplantation. Il n’y a pas de
différence significative pour la survie et les complications entre
les transplantations pour formes chroniques et pour formes
fulminantes, mais la survie avec transplantation pourrait être
meilleure en cas de forme fulminante ou subfulminante [19].
Formes séronégatives
La présence d’autoanticorps fait partie des éléments diagnostiques
majeurs de l’HAI, même s’ils ne sont pas absolument spécifiques.
Leur type permet de définir 2 groupes d’HAI. L’HAI de type 1, la
plus fréquente, est définie par la présence de facteurs
antinucléaires et/ou d’anticorps anti-muscle lisse ; l’HAI de
type 2 est définie par la présence d’anticorps anti LKM1. La
séparation entre ces 2 types est justifiée par le fait que ces deux
types d’autoanticorps sont exclusifs l’un de l’autre. Cependant, la
présence de ces deux types d’autoanticorps n’est pas indispensable
au diagnostic. Un terrain autoimmun, caractérisé par l’existence
d’autres maladies autoimmunes est un élément aussi important du
diagnostic une fois que les autres causes de maladies du foie ont
été écartées. De fait, le titre des autoanticorps varie au cours de
la maladie ; ceux-ci peuvent même apparaître bien après le
début des manifestations, ou disparaître. Au cours des 20 dernières
années, de nouveaux autoanticorps ont été identifiés et ont permis
de reclasser certaines hépatopathies dites cryptogénétiques au sein
du groupe des HAI. Les anticorps anti-SLA/LP (soluble liver
antigen/liver-pancreas) ont initialement défini l’HAI de type 3. En
fait, ce marqueur est largement redondant avec les marqueurs de
l’HAI de type 1 (mais non de type 2). De plus, l’évolution de ce
sous-groupe est identique à celle des HAI de type 1 sans anticorps
anti-SLA ; la classification en type 3 a donc été abandonnée
et cette forme fait désormais partie des HAI de type 1. Les pANCA
ont été retrouvés également dans les HAI de type 1 (dans 40 à
96 % des cas selon les séries). Les anticorps anti ASGP-R
(asialoglycoproteine receptor) sont présents dans 88 % des HAI
(type 1 et 2) ; leur taux semble varier en fonction de
l’activité de la maladie et leur spécificité est discutable. De
plus, leur recherche n’est pas réalisée en routine. Les anticorps
anti-LC1 (liver cytosolic protein type 1) sont mis en évidence dans
environ 30 % des HAI de type 2. On ne les trouve pas dans
l’HAI de type 1 [20].
En conclusion, l’absence d’anticorps classiques de l’HAI
n’élimine pas le diagnostic surtout si d’autres manifestations
d’autoimmunité sont présentes. En leur absence, la recherche
d’autres anticorps (notamment les anti-SLA/LP et anti-LC1) et la
répétition des tests d’autoimmunité au cours de l’évolution de la
maladie permet souvent de classifier correctement comme autoimmune
une hépatopathie cryptogénétique.
Formes histologiques atypiques
Formes avec nécrose centrolobulaire
Les lésions histologiques considérées comme caractéristiques de
l’HAI sont l’hépatite d’interface et l’infiltrat inflammatoire
contenant de nombreux plasmocytes ( (figure 1) ). Dans les
formes sévères, une nécrose en pont entre espaces porte ou espaces
porte et veines centrolobulaires est habituelle. L’association à
une atteinte lobulaire modérée est possible. En 1997, quelques cas
d’HAI avec nécrose centrolobulaire isolée, sans nécrose parcellaire
et sans nécrose en pont ont été signalés ( (figure 2) ). Au total, une
douzaine de cas ont été publiés [21,22]. Les signes cliniques
étaient ceux d’une HAI « classique ». Les anticorps FAN
et AML étaient présents. Ces patients ont été traités par
corticoïdes et azathioprine, avec des réponses similaires à la
forme typique. Dans la plupart des cas, la fibrose était absente ou
modérée. Lorsque la biopsie a pu être répétée à distance de la
première, des lésions plus typiques étaient parfois apparues. Mais
dans d’autres cas, l’atteinte lobulaire isolée avait persisté,
parfois accompagnée par le développement d’une fibrose importante.
Il pourrait donc s’agir soit de formes de début soit d’une forme
différente d’HAI. Peut-être existe-t-il d’autres antigènes de
surface, cibles plus rares, exprimés préférentiellement sur les
hépatocytes de la zone centrolobulaire ? Aucune donnée ne
permet à l’heure actuelle de répondre à ces questions. Les
diagnostics différentiels de ces formes sont une hépatite
alcoolique, un foie cardiaque et surtout une hépatite
médicamenteuse. Le diagnostic est très difficile à établir en cas
de prise de médicaments potentiellement hépatotoxiques. En effet,
certains médicaments pourraient en fait être le facteur déclenchant
de l’hépatite autoimmune. Le diagnostic d’hépatite médicamenteuse
immunoallergique ne devrait pas être posé sans qu’une surveillance
prolongée des transaminases n’ait montré leur retour et leur
maintien à des valeurs complètement normales pendant plusieurs
années.
Syndromes de chevauchement (ou overlap syndromes) avec une
cirrhose biliaire primitive (CBP)
Chez certains malades, les critères diagnostiques d’HAI sont
associés à un certain nombre de critères diagnostiques de la
CBP : anticorps anti-mitochondries, cholestase importante,
taux d’IgM augmenté et/ou lésions florides des voies biliaires de
taille moyenne. Il n’existe pas de critère diagnostique unique de
cette association dont la place nosologique est discutée. Le score
diagnostique de l’HAI n’est pas applicable à ces formes. En effet,
un des buts de ce score est de différencier l’HAI de la CBP et de
la cholangite sclérosante primitive (CSP) [23]. De ce fait, la
présence d’une cholestase ou de lésions biliaires diminue fortement
le score. Chazouillères et al. ont proposé des critères
diagnostiques simples pour la forme de chevauchement CBP/HAI. Deux
parmi les 3 critères diagnostiques majeurs de chaque maladie sont
requis ; pour l’HAI : ALAT > 5N, IgG > 2N ou
anticorps anti muscle lisse, et hépatite d’interface à
l’histologie ; PAL > 2N ou GGT > 5N, anticorps
anti-mitochondries positifs, et lésions florides de cholangite pour
la CBP [24]. Le traitement de cette forme de chevauchement n’a pas
été bien évalué. On peut proposer initialement de l’AUDC, puis
l’ajout d’immunosupresseurs en cas de non-réponse.
Formes de chevauchement entre HAI et cholangite sclérosante
primitive (CSP)
Il existe également des formes de chevauchement entre HAI et CSP.
Cette forme n’a pas non plus de définition claire. Il s’agit d’HAI
ayant également les critères diagnostiques de la CSP :
syndrome de cholestase et aspect compatible de la cholangiographie.
Cette forme a été initialement décrite chez l’enfant chez lequel
elle a été appelée cholangite sclérosante autoimmune. Elle est
beaucoup plus rare et moins bien connue chez l’adulte. Dans une
étude récente, le diagnostic était souvent fait en cas d’HAI
typique ne répondant pas favorablement au traitement
immunosuppresseur. La cholangiographie mettait en évidence des
anomalies des voies biliaires. Le traitement par immunosupression
et AUDC apportait un bénéfice à ces formes frontières [25]. On a
aussi décrit des formes successives où une HAI typique évoluait
secondairement vers une CSP typique.
Cholangites autoimmunes
La cholangite autoimmune est une forme différente du syndrome de
chevauchement HAI-CBP, considérée comme un « outlier
syndrome ». Elle associe une cholestase biologique, des
lésions histologiques de cholangite destructrice, ainsi que des
facteurs antinucléaires et des anticorps antimuscle lisse, mais
sans anticorps antimitochondries. Généralement, les transaminases
sont plus élevées que dans la CBP. Là encore, il n’y a aucune
définition précise et consensuelle [26]. Cette maladie répond moins
bien aux corticoïdes, ce qui l’oppose aux HAI. Des arguments ont
été avancés pour en faire une forme séronégative de CBP.
Formes avec lésions histologiques des voies biliaires sans
cholestase
Dans une étude publiée en 2001, 24 % des patients avec un
tableau clinique et biologique d’HAI classique avaient des lésions
des voies biliaires à l’histologie. Il s’agissait de cholangite
destructrice ou non, ou d’une ductopénie associée à une hépatite
d’interface prédominante. Ces patients avaient un score
diagnostique globalement plus faible que les formes classiques en
raison de la cotation négative des lésions biliaires. Il ne
s’agissait pas de syndromes de chevauchement puisque la cholestase
était peu marquée et que les anticorps antimitochondries étaient
indétectables. Les signes cliniques et la réponse au traitement
n’étaient pas différents de ceux d’une HAI typique. Dans une étude
récente, Czaja a montré que la fréquence des FAN, des anticorps
antimuscle lisse, ou anti-LKM1 était la même, qu’il y ait ou non
des lésions des voies biliaires. De plus, les anticorps anti-gp210
ou anti-Sp100, spécifiques de la CBP, n’étaient pas plus fréquents
en cas de lésion des voies biliaires. Enfin, ces lésions
régressaient sous traitement corticoïde seul. La signification de
ces lésions n’est donc pas claire, mais il semble que lorsqu’elles
sont isolées et que les lésions histologiques principales restent
celles de l’HAI, elles ne doivent pas modifier la prise en charge
thérapeutique [27].
Formes avec hépatite à cellules géantes
Les hépatites à cellules multinuclées ou cellules géantes ( (figure 3) ) sont
rares chez l’adulte. Lorsqu’aucune cause habituelle d’hépatopathie,
est retrouvée, qu’il y ait ou non des signes d’autoimmunité,
l’évolution est proche de celle de l’hépatite autoimmune. Le
pronostic est sévère et la mise en route rapide d’un traitement
immunosuppresseur d’épreuve est justifiée [28].
Conclusion
Aucun critère diagnostique n’est pathognomonique de l’HAI. Ce terme
correspond en fait à un groupe de maladies hétérogènes. De plus en
plus de formes atypiques, telles que celles décrites ici sont
reconnues. Il convient de les envisager devant toute hépatite,
aiguë ou chronique, et d’en chercher tous les éléments
diagnostiques. Le score diagnostique établi par l’IAHG apporte une
grande aide dans les diagnostics douteux. Il permet également une
sélection des patients dans les études cliniques. Récemment, une
forme simplifiée de ce score, plus facilement utilisable en
clinique, a été proposée et validée. Elle est présentée dans le
tableau 2( Tableau 2 )[29]. Il faut
toutefois garder à l’esprit que ce score ne s’applique pas aux
formes frontières ou de chevauchement de l’HAI dont la définition
repose principalement sur l’association de lésions typiques d’HAI
et de lésions typiques de cholangite. La reconnaissance de toutes
ces formes atypiques est fondamentale en raison d’un traitement
efficace.
Tableau 2 Score « revisité » proposé à
l’AASLD [29].
|
> 1:40
|
1 point
|
|
FAN ou AML
|
> 1 : 80
|
2 pointsa
|
|
IgG ou gammaglobulines
|
> limite supérieure de la norme
|
1 point
|
|
> 1,156 fois la valeur supérieure de la normeb
|
2 points
|
|
Histologie hépatique
|
compatible avec HAI
|
1 point
|
|
HAI typique
|
2 points
|
|
Absence d’hépatite virale
|
oui
|
1 point
|
|
non
|
2 points
|
|
|
≥ 5 points : HAI probable
|
|
|
≥ 6 points : HAI certaine
|
apour FAN et/ou AML maximum 2 points.
b18,5 g/L.
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