ARTICLE
Auteur(s) :, Inge
Depoortere*
Centre de recherche de gastéroentérologie, Gasthuisberg,
O&N, B-3000 Leuven, Belgique
Il y a plus de cent ans, il avait été déjà montré que les extraits
hypophysaires étaient capables de stimuler la croissance, mais il a
fallu attendre 1971 pour que l’hormone de croissance (GH) soit
isolée [1]. La Growth Hormone Releasing Hormone (GHRH), le facteur
responsable de la libération de GH, a été identifiée uniquement en
1982 non pas dans le cerveau mais à partir d’une tumeur
pancréatique [2]. Durant la même période, de nombreux autres
peptides ont été découverts et ont été testés sur leur capacité à
stimuler l’axe hypothalamo-hypophysaire. Il a été montré que les
enképhalines (des pentapeptides) pouvaient modifier la libération
d’hormones à partir de l’hypophyse, y compris les hormones
lutéinisantes ou la TSH. Cependant, Bowers et al ont découvert en
1977 qu’un seul analogue des enképhalines était susceptible de
réguler la libération de GH [3]. Ces peptides ont été dénommés
Growth Hormone Secretagogue (GHS). En 1984, des travaux
supplémentaires ont permis à cette équipe de mettre au point des
peptides bien plus efficaces, incluant le Growth-Hormone Releasing
Peptide-6 (GHRP-6) mais cette découverte est passée inaperçue de la
communauté scientifique à cause de l’isolement simultané du GHRH
[4]. Le dogme que la sécrétion de GH par l’hypophyse antérieure
était le résultat net des actions antagonistes de deux hormones
hypothalamiques, le GHRH et la somatostatine, a du être abandonné à
mesure qu’il est devenu évident que le mécanisme d’action du GHRP-6
sur la sécrétion de GH ne pouvait pas être expliqué par ce modèle.
Ceci a conduit certaines compagnies pharmaceutiques à développer
des analogues du GHRP-6 actifs oralement et qui avaient une
efficacité plus importante et une meilleure biodisponibilité. L’un
de ces nouveaux composés non peptidique, le MK-0677 [5] a permis la
découverte et le clonage des récepteurs au GHS (le GHS-R) [6]. Il
s’agit d’un récepteur classique transmembranaire à 7 domaines,
couplé aux protéines G. Le gène du GHS-R code une protéine
composée de 366 acides aminés, il est largement conservé durant
l’évolution. Les études s’intéressant à la distribution du GHS-R
ont montré une concentration élevée de ce récepteur dans la région
hypothalamo-hypophysaire mais également une présence importante au
niveau périphérique, dans les tissus endocrines et non endocrines
[7] suggérant des fonctions assez larges du GHS-R, bien au-delà du
contrôle de la sécrétion de GH.
Découverte de la ghréline
Sur la base de ces connaissances, le ligand endogène du GHS-R a été
découvert en 1999 par un groupe japonais actif dans la recherche
cardiovasculaire, s’intéressant à l’action vasculaire du GHS
synthétique [8]. Le succès de ce groupe a été largement dû au fait
que ces chercheurs ont testé l’effet de différents extraits
provenant de différents tissus sur la libération de calcium sur une
lignée cellulaire exprimant le GHS-R. L’activation la plus
importante du GHS-R était observée à partir d’extraits provenant de
l’estomac, et n’était pas retrouvée dans l’hypothalamus. Le ligand
purifié, la ghréline, est un peptide de 28 acides aminés dans
lequel la sérine en position 3 est octanoïlée. Cette modification
post-translationnelle unique est essentielle pour l’effet de la
ghréline sur la libération de GH et la prise alimentaire.
Cependant, la ghréline non acétylée, qui circule en plus grande
quantité que la forme acétylée, est également biologiquement active
et capable d’exercer des actions non endocrines y compris les
effets cardiovasculaires et antiprolifératifs probablement en se
liant à différents sous-types du récepteur GH-S. Récemment,
plusieurs autres molécules dérivées de la ghréline ont été
isolées ; il s’agit de protéines de 27 ou 28 acides aminés
pouvant être classées en 4 groupes dépendant du type de
l’acétylation (non acétylée, octanoï-acétyle, décanoyacétylée et
décénacétylée) observé sur la sérine 3 [9].
La découverte de la ghréline est un exemple type de
pharmacologie inverse débutant au niveau des analogues synthétiques
et arrivant au ligand naturel après la découverte du récepteur
physiologique.
En fait, la ghréline a été également identifiée presque
simultanément par un autre groupe qui l’avait nommée « motilin
related peptide » [10]. Ces auteurs ont montré que la motiline
et que le « motilin related peptide » avaient un type
d’expression complémentaire (cellules endocrines intestinales et
gastriques respectivement) et ont suggéré que le « motilin
related peptide » pouvait également fonctionner comme une
hormone gastrique. Compte tenu du fait que ce groupe a déterminé la
séquence d’acides aminés à partir de la séquence nucléotidique du
précurseur, ils n’ont pas pu identifier le phénomène
d’octanoïlation. C’est pour cette raison que cette hormone a été
dénommée ghréline (GHRE est la racine proto-indo-européenne du mot
« growth »). En plus des similarités structurelles des
peptides, d’une identité de 25 % des acides aminés et d’une
identité de l’organisation des précurseurs, les récepteurs de ces
hormones montrent une homologie de séquence très marquée avec une
identité à 44 %, augmentant à 87 % dans la région
transmembranaire. Les récepteurs à la motiline et à la ghréline
constituent une nouvelle sous-famille au sein des récepteurs
couplés aux G-protéines.
Effets de la ghréline sur la motricité gastro-intestinale
La motiline a aussi été appelée « hormone de la faim »,
parce qu’une augmentation des concentrations plasmatiques de
motiline durant la période de jeûne déclenchait des contractions
intenses débutant dans l’estomac et migrant distalement, la phase
III du complexe moteur migrant (CMM). Qui plus est,
l’administration exogène de motiline est capable de déclencher une
phase III prenant son origine dans l’estomac et migrant distalement
chez l’homme et chez le chien. Compte tenu des homologies de
séquences entre la motiline et la ghréline, et de leurs récepteurs
respectifs, il est tentant de spéculer que la ghréline pourrait
aussi moduler la motricité gastro-intestinale et induire un CMM. En
effet, dans une étude récente, il a été montré que l’injection
intraveineuse de 40 μg de ghréline chez le volontaire sain, 20
minutes après la survenue d’une phase III du CMM, induisait
prématurément une nouvelle phase III en moyenne 14 ± 4 minutes
après l’injection avec une origine gastrique chez tous les sujets
étudiés (6/6) [11]. Après l’injection de sérum physiologique, la
phase III suivante était observée 75 ± 21 minutes et avait une
origine gastrique chez seulement 2 sujets sur 6. L’injection de
ghréline était accompagnée d’une augmentation du tonus gastrique.
Il y a plus de 10 ans, il a été montré que l’érythromycine
pouvait accélérer la vidange gastrique chez des patients ayant une
gastroparésie diabétique en interagissant avec le récepteur à la
motiline [12, 13]. Des effets similaires ont été obtenus après
l’injection de motiline dans le même sous-groupe de patients [14].
Ainsi, l’observation de Trudel et al. (15) démontrant que
l’administration de ghréline accélérait la vidange gastrique d’un
repas liquide marqué chez le rat conscient non opéré, de manière
dose-dépendante, ne fut pas une surprise. Dans ce modèle, la
ghréline accélère également le transit intestinal mais n’a pas
d’effet sur le transit colique. Dans une étude similaire, il a été
démontré que le GHRP-6 accélérait la vidange gastrique et le
transit chez le rat [16]. Qui plus est, chez le rat avec un iléus
postopératoire, la ghréline permettait de corriger le retard de
vidange gastrique [15]. Nous avons récemment développé une méthode
non invasive basée sur un test respiratoire à l’acide
14C-octanoïque pour mesurer la vidange gastrique chez la
souris et nous avons montré que la vidange des solides était
accélérée par les agonistes du GHS-R, la ghréline et le GHRP-6 ((
figure 1 )). Les
effets sur la vidange gastrique chez l’homme n’ont pas été étudiés
mais Tschop et al. [17] ont montré que le temps de demi-vidange
gastrique mesuré par un test respiratoire était corrélé avec les
concentrations plasmatiques de ghréline à jeun.
Deux problèmes se posent pour interpréter ces résultats :
les effets moteurs de la ghréline peuvent-ils être dus à une
interaction avec le récepteur à la motiline et ces effets moteurs
sont-ils médiés par des interactions avec le plexus myentérique ou
selon l’axe cérébro-digestif (brain-gut axis) ?
Le modèle d’antre gastrique de lapin est un modèle classique in
vitro pour étudier la motiline et est également utile pour étudier
les interactions entre la ghréline et les récepteurs à la motiline.
Il a été montré par des études de récepteurs que la ghréline et les
analogues de la ghréline interagissaient très faiblement avec les
récepteurs à la motiline (IC50 supérieure à 60 μM ) alors
que l’agoniste du récepteur à la ghréline, le GHRP-6 avait une
certaine affinité (IC50 : 3 μM) (( figure 2a )) (18). Des
études menées sur les cellules CHO-K1 exprimant le récepteur à la
motiline et l’apoaequorine ont montré que ni la ghréline ni le
GHRP-6 n’étaient capables d’induire une réponse bioluminescente
avec libération de calcium à des concentrations allant jusqu’à
10-4 M (( figure 2b )).
Aucun résultat n’a permis de montrer que la ghréline, jusqu’à
des concentrations allant à 10-5 M, stimulait la
motricité par une voie locale sur des préparations de muscles
antraux du lapin. À l’inverse sur ces préparations, le GHRP-6 à des
concentrations 10-5 M augmentait la réponse contractile
nerveuse déclenchée par des stimulations électriques, partiellement
par l’interaction avec le récepteur à la motiline et des nerfs non
cholinergiques médiés par des tachykinines, partiellement via un
autre récepteur qui pourrait être un sous-type du récepteur GHS-R
situé sur les nerfs cholinergiques colibérant les tachykinines
[18]. Les différences de réponse observées entre la ghréline et le
GHRP-6 chez le lapin suggèrent que le GHS-R et le récepteur à la
motiline, et leur ligand la ghréline et la motiline, pourraient
faire partie d’une famille plus grande avec d’autres peptides et
récepteurs restant à découvrir.
À l’inverse du lapin, chez le rat, à la fois la ghréline et le
GHRP-6 –– mais pas la motiline –– sont capables de
modifier les contractions gastriques in vivo. Des études in vitro
ont montré que la ghréline et le GHRP-6 augmentaient les
contractions d’origine nerveuse mais ne modifiaient pas la
contraction musculaire lisse à des concentrations équivalentes sur
des préparations de fundus et d’antre, ceci par des voies
cholinergiques qui sont masquées en partie par des voies
nitrergiques [16]. Compte tenu du fait que la motiline n’a jamais
été isolée chez le rat, malgré de nombreuses tentatives, il est
donc tentant d’émettre l’hypothèse que la ghréline pourrait
remplacer la motiline dans cette espèce.
L’existence de transcripts d’ARN messager pour la ghréline et le
récepteur à la ghréline dans le système nerveux entérique de lapin
et du cobaye a été confirmée par des études en RT-PCR [18, 19]. Les
bases morphologiques démontrant l’existence de ghréline dans le
plexus myentérique ont été confirmées par des études en
immunohistochimie sur des coupes longitudinales de muscles
contenant des plexus myentériques et sur des cultures de neurones
provenant de l’iléon du cobaye [19]. À l’inverse de la motiline, la
ghréline était principalement colocalisée avec des neurones
immunoréactifs pour l’acétylcholine mais pas pour la calbidine et
nNOS. En utilisant des techniques sophistiquées, Bisschops et al.
[20] ont montré que la ghréline et le GHRP-6 activaient un
sous-groupe de neurones myentériques dans l’intestin grêle de
cobaye. Ces réponses sont dues à l’activation directe des neurones
et semblent être liées à la libération de calcium à partir du stock
intracellulaire.
En plus de ces effets locaux, Masuda et al. [21] ont montré que
l’effet excitateur de la ghréline sur la fréquence et l’amplitude
des contractions gastriques chez le rat anesthésié pouvait être
bloqué par l’atropine et la vagotomie, suggérant que la ghréline
périphérique pouvait également activer un réflexe vago-vagal. Ces
données ont été confirmées [22]. Ces auteurs ont montré une
expression de l’ARN messager du GHS-R dans les ganglions nerveux de
rat par une technique de RT-PCR et d’hybridation in situ et ils ont
également montré la présence d’ARN messager pour le GSH-R et des
cellules produisant le GHS-R dans les ganglions nerveux de rat. Qui
plus est, il a été montré que le récepteur à la ghréline était
synthétisé dans le corps cellulaire des afférences vagales et
transporté à la périphérie, indiquant qu’il existait une proximité
étroite entre les cellules produisant de la ghréline et les
terminaisons vagales au niveau de l’estomac. Des études
électrophysiologiques ont montré que la ghréline diminuait
l’excitation des afférences vagales alors qu’un peptide comme la
CCK, qui transmet un signal de satiété au niveau du noyau du
tractus solitaire par des afférences vagales, les excitait [23].
Ces études confirment que la ghréline permet la transmission de
signaux de l’estomac vers le cerveau via des afférences vagales.
Chez la souris, Asakawa et al. [24] ont également montré que la
ghréline accélérait la vidange gastrique après une administration
centrale, suggérant que la libération centrale de ghréline pouvait
jouer un rôle dans la régulation de la motricité gastrique en
modulant les efférences vagales. Les hypothèses qu’il reste à
explorer concernent la part respective de la ghréline
hypothalamique versus la ghréline d’origine gastrique, ou des deux,
dans la régulation de la motricité gastrique.
En résumé, la ghréline et le GHS ont le potentiel pour jouer un
rôle dans la régulation de la motricité gastro-intestinale au
niveau des neurones myentériques, mais pas au niveau des cellules
musculaires lisses. Cet effet est dépendant de l’espèce et des
interactions croisées avec le récepteur à la motiline peuvent
survenir uniquement avec certains agonistes du GHS-R à des
concentrations élevées. Qui plus est, la ghréline périphérique peut
également activer un réflexe vago-vagal pour stimuler la motricité
gastrique alors que la ghréline centrale agit par des efférences
vagales périphériques. Une représentation schématique du mécanisme
d’action de la ghréline est rapportée sur la ( figure 3 ).
Autres effets biologiques de la ghréline
Bien que ce ne soit pas le but de cette mise au point, d’autres
effets de la ghréline, principalement sur la sécrétion de GH et sur
la balance énergétique doivent être signalés.
Effets sur la sécrétion de GH
La ghréline provoque une libération directe de GH in vitro à partir
de glandes hypophysaires du rat [8] et possède une forte activité
dose-reliée sur la libération de GH lorsqu’elle est administrée par
voie systémique chez le rat [22] et l’homme [25]. Il a aussi été
montré que la ghréline pouvait stimuler la libération de GH
lorsqu’elle est administrée au niveau du système nerveux central
par certains auteurs [22] mais pas par tous [26], suggérant un site
d’action central. L’effet de la ghréline sur la sécrétion de GH
n’est pas cependant, spécifique de la GH car la ghréline stimule
également la libération d’hormones lactotrophiques et
corticotrophiques. La co-administration de ghréline avec le GHRH,
mais pas avec des analogues synthétiques GHS, avait un effet
synergique sur la sécrétion de GH chez l’homme, suggérant une
action pharmacologique différente [25]. Cependant, Tannebaum et al.
[26] ont démontré que la sécrétion de GH induite par la ghréline in
vivo nécessitait la présence d’un système GHRH endogène intact car
l’immunoneutralisation de la GHRH endogène bloquait presque
totalement la réponse de GH à l’injection de ghréline. Des études
anatomiques suggèrent que la ghréline peut directement moduler
l’ARN messager du GHRH et les ARN messagers du neuropeptide Y au
niveau de neurones du noyau arqué de l’hypothalamus, mais pas au
niveau des cellules exprimant l’ARN messager du SRIF. Ainsi, la
ghréline n’agit pas en modifiant la libération de somatostatine
hypothalamique, mais stimule plutôt la libération de la GH par des
voies dépendantes de la GHRH.
Effet sur la balance énergétique
L’administration de ghréline chez le rongeur provoque une prise de
poids [26, 27]. Cet effet est dose-dépendant et est plus important
après une administration centrale qu’après une administration
périphérique [27]. Les études chez les rongeurs ont montré que
l’administration de ghréline générait une balance énergétique
positive et augmentait les adipocytes en stimulant les ingestions
alimentaires et en diminuant l’utilisation de graisses [26, 27].
Chez l’homme, la ghréline augmente l’appétit et augmente la prise
alimentaire [28]. Qui plus est, les taux circulants de ghréline
sont diminués de manière chronique au cours de l’obésité [29] et
lors des ingestions de calories [30] conduisant à une balance
énergétique positive. Cependant les concentrations plasmatiques de
ghréline sont augmentées par le jeune [30] et chez les patients
cachectiques ayant une anorexie mentale [31]. Ces études confirment
que la ghréline pourrait être une hormone signalant la nécessité de
conserver de l’énergie.
Il est clair que la ghréline interagit avec de très nombreux
neurones hypothalamiques contenant des peptides orexigènes (NPY/AGR
et neurones oréxigènes) permettant de réguler le comportement
alimentaire et l’homéostasie énergétique [26, 24, 32, 33]. Les
voies impliquées sont probablement différentes si la ghréline est
administrée par voie intracérébroventriculaire ou par voie
périphérique. L’étude de Date et al. [23] a montré que la
capsaïcine et la vagotomie bloquaient la prise alimentaire induite
par une administration périphérique de ghréline, mais ne modifiait
pas la prise alimentaire induite par l’administration centrale de
ghréline. Ceci suggère que les afférences gastriques vagales sont
la voie principale de transmission du signal de ghréline pour
obtenir l’arrêt de la prise alimentaire et induire la sécrétion de
GH par le cerveau.
Autres effets
L’injection intraveineuse de ghréline diminue significativement la
tension artérielle sans modifier le pouls et augmente le débit
cardiaque chez le volontaire sain et chez les patients ayant une
insuffisance cardiaque [34, 35]. Une inhibition de l’apoptose des
cellules cardiaques et des cellules endothéliales par la ghréline
peut contribuer aux actions cardioprotectrices de la ghréline [36].
Des effets antiprolifératifs de la ghréline ont été observés sur
des cellules néoplasiques [37]. Une étude récente a montré que la
ghréline favorisait le sommeil profond chez l’homme [39].
Conclusions
La ghréline et le GHS ont le potentiel pour jouer un rôle important
dans la régulation de la motricité gastro-intestinale au niveau des
neurones myentériques et en stimulant des réflexes vago-vagaux.
La ghréline est le peptide oréxigène le plus important au niveau
périphérique et il pourrait s’agir d’une molécule signalant le
besoin d’un anabolisme en cas de perte énergétique. Elle pourrait
expliquer comment la balance énergétique, la croissance et les
fonctions motrices sont contrôlées au niveau de l’estomac.
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