Chimiothérapie dans l’adénocarcinome du pancréas localement avancé et/ou métastatique

ARTICLE

Auteur(s) :, Jérôme Desramé^1,*, Dominique Béchade¹, Jean-Jacques Raynaud¹, Jean-Pierre Algayres¹, David Malka²

¹Clinique médicale, HIA Val-de-Grâce, 74 bd de Port Royal, 75005 Paris
²Unité de Gastroentérologie, Institut Gustave Roussy, 39 rue Camille Desmoulins, 94805 Villejuif Cedex

• 1. Existe-t-il un bénéfice démontré en termes de survie et/ou de qualité de vie justifiant la réalisation d’une chimiothérapie dans le traitement palliatif de l’adénocarcinome du pancréas ?
• 2. Quelle chimiothérapie proposer en première ligne ?
• 3. Existe-il des arguments pour proposer plus d’une ligne de chimiothérapie ?

Faut-il proposer une chimiothérapie dans l’adénocarcinome du pancréas localement avancé et/ou métastatique ?

Quelle chimiothérapie proposer en première ligne ?

Les monothérapies

Parmi les nouveaux agents, la gemcitabine est celui dont le développement est le plus avancé, malgré des taux de RO modestes lors des essais de phase II, variant de 5 % à 11 % [21-23]. Cependant, l’amélioration des symptômes liés à la maladie (douleurs, anorexie, perte de poids, état général) chez les patients répondeurs dans les études de phase II a conduit à la réalisation d’un essai de phase III comparant un schéma hebdomadaire de gemcitabine 1 g/m² en 30 minutes à un schéma de 5 Fu bolus hebdomadaire à faible dose, avec comme objectif principal le « bénéfice clinique », apprécié au moyen d’un score non validé reposant sur l’évaluation de la douleur, de la consommation d’antalgiques, de l’index de Karnofsky et du poids [12]. Un « bénéfice clinique » a été trouvé chez 23,8 % des patients traités par gemcitabine contre 4,8 % dans le bras 5 Fu (p = 0,0022), avec une discrète augmentation de la médiane de survie (5,65 mois vs 4 mois ; p = 0,0025). Dans le bras gemcitabine, le taux de RO évalué sur 56 patients était de 5,4 % avec un taux de survie à un an de 18 %. Sur la base de cet essai et d’une étude rétrospective de 3 023 patients traités par gemcitabine à titre compassionnel pour un cancer du pancréas qui a retrouvé des résultats comparables (bénéfice clinique : 18,4 %, taux de RO : 12 %, médiane de survie : 4,8 mois, taux de survie à un an : 15 %), la gemcitabine a obtenu son autorisation de mise sur le marché (AMM) en première ligne pour le traitement du cancer du pancréas localement avancé ou métastatique symptomatique et s’est imposée comme un traitement de référence [24]. Les essais de phase III publiés ultérieurement et comportant un bras gemcitabine en monothérapie ou associé à un placebo ont confirmé ces données (tableau 2) [25-38]. L’efficacité de cet agent semble par ailleurs pouvoir être optimisée par la modulation du débit de perfusion. Dans une étude de phase II randomisée comparant une dose de gemcitabine de 2 200 mg/m² en 30 minutes administrée 3 semaines sur 4 à une dose de gemcitabine de 1 500 mg/m² administrée avec la même périodicité mais avec un débit de perfusion de 10 mg/m²/minute, la médiane de survie (5 mois vs 8 mois ; p = 0,013) et la survie à un an (9 % vs 28,8 % ; p = 0,014) étaient significativement supérieures dans le bras avec débit de perfusion à dose fixe, mais au prix d’une toxicité plus importante, notamment sur le plan hématologique. L’étude pharmacocinétique menée conjointement a par ailleurs montré que la concentration intracellulaire du métabolite actif de la gemcitabine (gemcitabine triphosphate) était deux fois supérieure dans le bras avec débit de perfusion à dose fixe [39].

L’efficacité en monothérapie du raltitrexed et de l’oxaliplatine semble très limitée [13, 40]. Un taux de RO de 9 % et une médiane de survie de 5,2 mois ont été obtenus avec l’irinotécan dans une étude de phase II portant sur 32 patients avec une dose de 350 mg/m² toutes les trois semaines [41]. Un taux de RO de 14 % a été obtenu avec le docétaxel à la posologie de 100 mg/m² toutes les trois semaines dans une étude portant sur 40 patients et dans une seconde étude une réponse complète (RC) a été observée, avec une médiane de survie de 6,9 mois [42, 43]. Cependant, le facteur limitant de ce produit est sa toxicité (96 % de neutropénies grade 3-4 avec 9 % de neutropénies fébriles et 58 % d’asthénie dont 23 % de grade 3 dans l’étude de Rougier et al.) et avec une posologie moindre (60 mg/m²), aucune réponse n’a été observée [42, 44]. Parmi les agents en cours de développement, le pemetrexed, un nouvel anti-folate, le rubitécan et l’exatécan, deux inhibiteurs de la topo-isomérase I, ont montré des résultats encourageants dans des études de phase II, avec des résultats comparables à ceux obtenus avec la gemcitabine. Cependant, dans une étude de phase III comparant en monothérapie l’exatécan à la gemcitabine en première ligne de traitement, les résultats obtenus avec ce nouvel agent étaient inférieurs en termes de survie et de bénéfice clinique à ceux de la gemcitabine [34, 45].

Les polychimiothérapies

Cinq études non contrôlées ont testé cette association, avec des schémas de perfusion continue ou de bolus pour le 5 Fu, associée à de l’hydroxyurée dans une étude [46-50]. Les taux de RO étaient d’environ 20 %, avec une médiane de survie de 8 mois et surtout un bénéfice clinique chez 40 à 50 % des patients. Ces résultats encourageants ont conduit à comparer cette association (FUP : 5 Fu 1 g/m²/j en perfusion continue sur 5 jours avec cisplatine 100 mg/m² à J1 ou J2) au 5 Fu en monothérapie (5 Fu 500 mg/m²/j sur 5 jours) dans une étude de phase III où 207 patients ont été inclus [10]. Malgré l’inclusion de patients en bon état général (performance status grade 0 et 1 : 83 % et 86 % respectivement), un quart des patients dans chaque bras a reçu au plus un cycle de chimiothérapie et seulement 42 % dans le bras FU avec cisplatine et 31 % dans le bras 5 Fu plus de deux cycles. Le pourcentage de toxicité de grade 3-4 était significativement supérieur dans le bras FUP (48 % vs 20 % ; p < 0,001) avec 4 décès toxiques. Un bénéfice existait en faveur de l’association en termes de taux de RO (12 % vs 0 % ; p < 0,01) et de survie sans progression à un an (7 % vs 0 % ; p = 0,0001), mais non en terme de survie globale à un an (17 % vs 9 % ; p = 0,07). Les auteurs concluaient à une efficacité supérieure de l’association mais au prix d’une toxicité qui apparaissait comme un facteur limitant important (tableau 2). L’utilisation du schéma LV5FU2-CDDP a permis d’optimiser le bénéfice de cette association en obtenant des résultats comparables en termes de taux de RO, de survie et d’amélioration de la qualité de vie (29 %, 25 % et 50 % respectivement dans l’étude de Taïeb et al.) avec une toxicité moindre [51, 52]. Ce schéma est aujourd’hui un traitement de référence en France pour le cancer du pancréas localement avancé et/ou métastatique, même si sa supériorité par rapport au 5 Fu en monothérapie n’est pas clairement démontrée.

Actuellement, les associations en cours de développement utilisent la gemcitabine (tableau 2). La faisabilité de l’association gemcitabine-5 Fu avec une administration du 5 Fu en bolus ou en perfusion continue a été montrée par plusieurs essais de phase II, la toxicité limitante étant hématologique, notamment pour l’association gemcitabine-LV5FU2 (Folfugem) [53]. Un essai de phase III ayant inclus 327 patients a comparé un schéma classique de gemcitabine (gemcitabine 1 g/m² en 30 minutes, 3 semaines sur 4) à ce même schéma associé à un bolus de 5 Fu (600 mg/m², 3 semaines sur 4). Aucun bénéfice n’existait en faveur de l’association, sauf en terme de SSP (2,2 mois vs 3,4 mois ; p = 0,02) [29]. Les résultats obtenus avec des schémas de perfusion continue de 5 Fu, avec les formes orales de 5 Fu ou avec la gemcitabine administrée avec un débit de perfusion à dose fixe (1 500 mg/m² avec un débit de perfusion de 10 mg/m²/minute) semblent comparables [18, 19, 54, 55]. L’association gemcitabine-cisplatine. a montré des résultats encourageants dans une étude de phase III randomisée limitée à 4 mois de traitement comparant un schéma hebdomadaire de gemcitabine (1 g/m² en 30 minutes, 7 semaines sur 8, puis 3 semaines sur 4) avec ou sans cisplatine (25 mg/m²) avec une augmentation significative de la survie sans progression (2 mois vs 5 mois ; p = 0,048) qui était l’objectif principal de l’étude, au prix d’une toxicité acceptable. Cependant, le bénéfice clinique (49 % vs 53 %), le taux de contrôle tumoral (43 % vs 57 %) et la survie (5,0 mois vs 7,5 mois) étaient comparables dans les deux bras (28). Les résultats de l’étude de phase III, dont l’objectif principal était la survie, comparant cette association (gemcitabine 1 g/m² + cisplatine 50 mg/m² tous les 15 jours) à la gemcitabine en monothérapie (1 g/m², 3 semaines sur 4) n’ont pas montré de bénéfice significatif en faveur du traitement combiné (RO : 10,2 % vs 8,1 % ; médiane de survie : 7,6 mois vs 6,0 mois) ; seule la survie sans progression était significativement plus longue (5,4 mois vs 2,8 mois ; p < 0,01). En revanche, les nausées et vomissements de grade 3-4 étaient significativement plus fréquents avec l’association (22,2 % vs 5,8 % ; p = 0,002) [32]. Les résultats de l’essai de phase III comparant la gemcitabine (1 g/m² en 30 minutes, 7 semaines sur 8 puis 3 semaines sur 4) à une association gemcitabine-irinotécan (gemcitabine 1 g/m² en 30 minutes et irinotécan 100 mg/m², 2 semaines sur 3) n’ont pas montré de bénéfice significatif pour le traitement combiné (SSP : 3 mois vs 3,5 mois ; survie globale : 6,6 mois vs 6,3 mois ), sauf en terme de RO (4,4 % vs 16,1 % ; p < 0,001). Par ailleurs, cette association est apparue relativement toxique avec 37,6 % de neutropénies grade 3-4, 18,5 % de diarrhée grade 3-4 et 13,9 % de vomissements grade 3-4 [33]. Les résultats rapportés à l’Asco en 2004 pour les associations gemcitabine/pemetrexed et gemcitabine/exatécan, comparées à la gemcitabine en monothérapie n’ont montré également aucune supériorité pour les associations [35, 36].

Enfin, une étude de phase III a comparé la gemcitabine administrée selon le schéma de Burris et al. (12) à la gemcitabine avec un débit de perfusion à dose fixe associée à l’oxaliplatine toutes les deux semaines (GEMOX : gemcitabine 1 g/m² en 100 minutes à J1 et oxaliplatine 100 mg/m² en 2 heures à J2) [37]. Les résultats de cette association étaient significatifs en termes de taux de réponse (26,8 % vs 17,3 % ; p = 0,04), de SSP (5,8 mois vs 3,7 mois ; p = 0,03) et de bénéfice clinique (38,2 % vs 26,9 % ; p = 0,05). Cependant, ce bénéfice en terme d’efficacité, basé sur des évaluations non revues par un panel d’experts indépendants, ne se traduisait pas par un allongement significatif de la survie médiane (tableau 2) et de la survie à un an (34,7 % vs 27,8 %), même s’il existait une tendance en faveur de l’association ; seules les données de survie à 8 mois étaient significatives (56,5 % vs 45,3 % ; p = 0,048). L’analyse par sous-groupes (cancer localement avancé vs métastatique) ne faisait pas apparaître de bénéfice supplémentaire en faveur de l’association. Le gain de 2 mois en terme de survie médiane était obtenu au prix d’une toxicité notable toxicité grade 3-4 par patient : 52,2 % vs 39,7 % ; p = 0,03), significativement supérieure en termes de thrombopénie (14,0 % vs 3,2 % ; p = 0,0007), de vomissements (8,9 % vs 3,2 % ; p = 0,03) et de neuropathie (19,1 % vs 0,0 % ; p = 0,0001). Par ailleurs, l’utilisation de deux schémas d’administration différents pour la gemcitabine dans cet essai rend difficile l’évaluation du bénéfice réel apporté par l’oxaliplatine. Un essai américain en cours comparant les schémas GEMOX, gemcitabine standard et gemcitabine avec un débit de perfusion de 10 mg/m²/minute tentera de répondre à cette question.

Les autres associations évaluées dans des essais de phase II sont nombreuses : cisplatine + irinotécan, oxaliplatine + irinotécan, cisplatine + docétaxel, gemcitabine + docétaxel, avec des résultats jugés encourageants pour cette dernière association (RO : 16 % ; survie médiane : 7,1 mois) [56]. Des protocoles plus ambitieux, associant plusieurs agents cytotoxiques sont également en cours de développement, avec ou sans gemcitabine. Avec ces polychimiothérapies de nouvelle génération, un taux de contrôle de la maladie supérieur à 40 % et une médiane de survie de 9 à 10 mois semblent pouvoir être atteints, avec une toxicité acceptable (tableaux 2 et 3( Tableau 3 )) [57-62]. Un taux de réponse de 51 % chez 49 patients et une médiane de survie de 10 mois ont été obtenus avec une association gemcitabine-cisplatine-épirubicine-5 Fu, avec une toxicité très modérée (tableau 3) (62). Les résultats prometteurs de cet essai de phase II ont été confirmés par un essai de phase III, qui a comparé ce schéma à la gemcitabine en monothérapie (tableau 2) [38]. La survie sans progression à 4 mois, objectif principal de l’étude (62 % vs 28 % ; p = 0,003), la médiane du temps à progression (5,3 mois vs 3,3 mois ; p = 0,003), le taux de RO (40,0 % vs 8,4 % ; p = 0,003) et le bénéfice clinique évalué chez 43 patients (65 % vs 25 % ; p = 0,01) étaient en faveur du bras polychimiothérapie, avec une toxicité acceptable, significativement supérieure dans ce bras uniquement pour la neutropénie (43 % vs 19 %) et la thrombopénie (29 % vs 2 %). Cependant, même si la polychimiothérapie apparaissait comme un facteur pronostique indépendant en analyse multivariée, ce protocole ne peut être considéré comme un nouveau standard eu égard au faible nombre de malade inclus, à l’objectif principal retenu et aux données de survie (survie à un an : 38,5 % vs 21,3 % ; p = 0,05 ; survie médiane : 9 mois dans les deux bras).

Les thérapies ciblées dirigées contre l’epidermal growth factor receptor (EGFR) et le vascular endothelial growth factor (VEGF), en association avec la gemcitabine sont actuellement en cours d’évaluation dans des essais de phase III. Dans les essais de phase II, ces associations (gemcitabine-cetuximab, gemcitabine-bevacizumab) ont montré des résultats prometteurs, supérieurs à ceux attendus avec la gemcitabine en monothérapie, avec des taux de réponse de 10 % à 20 %, des taux de stabilisation de la maladie de 50 % environ et des taux de survie à un an de 30 % [63, 64]. Cependant, la place que prendront ces nouveaux agents dans l’avenir reste indéterminée, les premiers essais ayant tous été négatifs [25-27, 31].
Tableau 3 Polychimiothérapie de nouvelle génération dans l’ADK du pancréas localement avancé et/ou métastatique.

En pratique

Faut-il proposer plus d’une ligne de chimiothérapie ?

Cependant, dans la seule étude de phase III qui ait comparé une chimiothérapie (rubitécan en monothérapie) à des soins de confort chez des patients en échappement thérapeutique, il n’existait pas de gain de survie dans le groupe traité (survie médiane : 108 jours vs 94 jours ; p = 0,626), même si la survie sans progression et le taux de contrôle de la maladie étaient en faveur du traitement [67]. En pratique, la réalisation d’une deuxième ou d’une troisième ligne de chimiothérapie ne doit être envisagée que chez des patients en bon état général et, dans l’optique d’une stratégie comportant plusieurs lignes de chimiothérapie, il semble logique de débuter par le ou les protocoles potentiellement les plus toxiques. Les futurs essais de stratégie thérapeutique devraient apporter dans un avenir proche des réponses à ces questions.

Références

2 Cooperman AM, Fader A, Cushin B, Golier F, Feld M, Kasmin F, et al. Surgery and cancer of the pancreas : will common sense become common practice? Hematol Oncol Clin N Am 2002 ; 16 : 81-94.

3 Lévy P, Hammel P, O’Toole D, Maire F, Tigaud JM, Ponsot P, et al. Gastroenterol Clin Biol 2002 ; 26(A) : 53.

4 Mallinson CN, Rake MO, Cocking JB, Fox CA, Cwynarski MT, Diffey BL, et al. Chemotherapy in pancreatic cancer : results of a controlled, prospective, randomized, multicentre trial. BMJ 1980 ; 281 : 1589-91.

5 Cullinan SA, Moertel CG, Wieand HS, Schutt AJ, Krook JE, Foley JJ, et al. A phase III trial on the therapy of advanced pancreatic carcinoma. Evaluations of the Mallinson regimen and combined 5-fluorouracil, doxorubicin, and cisplatin. Cancer 1990 ; 65 : 2207-12.

6 Palmer KR, Kerr M, Knowles G, Cull A, Carter DC, Leonard RC. Chemotherapy prolongs survival in inoperable pancreatic carcinoma. Br J Surg 1994 ; 81 : 882-5.

7 Glimelius B, Hoffman K, Sjöden PO, Jacobsson G, Sellström H, Enander LK, et al. Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer. Ann Oncol 1996 ; 7 : 593-600.

8 Huguier M, Barrier A, Valinas R, Flahault A, Adloff M, Pezet D, et al. Randomized trial of 5-Fluorouracil, leucovorin and cisplatin in advanced pancreatic cancer. Hepato-Gastroenterology 2001 ; 48 : 875-8.

9 Fung MC, Ishiguro H, Takayama S, Morizane T, Adachi S, Sakata T. Survival benefit of chemotherapy in advanced pancreatic cancer : a meta-analysis. Proc Am Soc Clin Oncol 2003 ; 22(A) : 288 ; (abstr 1156).

10 Ducreux M, Rougier P, Pignon JP, Douillard JY, Seitz JF, Bugat R, et al. A randomised trial comparing 5 Fu with 5 Fu plus cisplatin in advanced pancreatic carcinoma. Ann Oncol 2002 ; 13 : 1185-91.

11 Cullinan SA, Moertel CG, Fleming TR, Rubin JR, Krook JE, Everson LK, et al. A comparaison of three chemotherapeutic regimens in the treatment of advanced pancreatic and gastric carcinoma. JAMA 1985 ; 253 : 2061-7.

12 Burris HAI, Moore JA, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML, Modiano MR, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer : a randomized trial. J Clin Oncol 1997 ; 15 : 2403-13.

13 Ducreux M, Mitry E, Ould Kaci M, Boige V, Seitz JF, et al. Randomized Phase II study evaluating oxaliplatin alone, oxaliplatin combined with infusional 5-FU and infusional 5-FU alone, in advanced pancreatic adenocarcinoma. Ann Oncol 2004 ; 15 : 467-73.

14 Crown J, Casper ES, Botet J, Murray P, Kelsen DP. Lack of efficacy of high-dose leucovorin and fluorouracil in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol 1991 ; 9 : 1682-6.

15 DeCaprio JA, Mayer RJ, Gonin R, Arbruck SG. Lack of efficacy of Fluorouracil and high-dose leucovorin in previously untreated patients with advanced adenocarcinoma of the pancreas : results of a phase II trial. J Clin Oncol 1991 ; 9 : 2128-33.

16 Maisey N, Chau I, Cunningham D, Norman A, Seymour M, Hickish T, et al. Multicenter randomised phase III trial comparing protracted venous infusion (PVI) fluorouracil (5 Fu) with PVI 5 Fu plus mitomycin in inoperable pancreatic cancer. J Clin Oncol 2002 ; 20 : 3130-6.

17 Cartwright T, Cohn A, Varkey J, Chen Y, Szatrowski TP, Cox JV, et al. Phase II study of oral capecitabine in patients with advanced or metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 2002 ; 20 : 160-4.

18 Scheithauer W, Schüll B, Ulrich-Pur H, et al. Gemcitabine alone or in combination with capecitabine in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol 2002 ; 21(A) : 126 ; (abstr 500).

19 Kim TW, Kang HJ, Ahn JH, Lee K, Chang HM, Kang YK, et al. Phase II study of gemcitabine, UFT, and leucovorin in patients with advanced pancreatic cancer. Acta Oncologica 2002 ; 41 : 689-94.

20 Wils JA, Kok T, Wagener DJ, Selleslags J, Duez N. Activity of cisplatin in adenocarcinoma of the pancreas. Eur J Cancer 1993 ; 29(A) : 203-4.

21 Casper ES, Green M, Kelsen DP, Heelan RT, Brown TD, Flombaum CD, et al. Phase II trial of gemcitabine (2’,2’-difluorodeo-xycytidine) in patients with adenocarcinoma of the pancreas. Invest New Drugs 1994 ; 12 : 29.

22 Carmichael J, Fink U, Russell RC, Spittle MF, Harris AL, Spiessi G, et al. Phase II trial of gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 1995 ; 93 : 101-5.

23 Rothenberg ML, Moore MJ, Cripps MC, Andersen JS, Portenoy RK, Burris HA, et al. A Phase II trial of gemcitabine in patients with 5 Fu-refractory pancreas cancer. Ann Oncol 1996 ; 7 : 347-53.

24 Storniolo AM, Enas NH, Brown CA, et al. An investigational new drug treatment program for patients with gemcitabine : results for over 3000 patients with pancreatic carcinoma. Cancer 1999 ; 85 : 1261-8.

25 Moore MJ, Hamm J, Dancey J, Eisenberg PD, Dagenais M, Fields A, et al. Comparison of gemcitabine versus the matrix metalloproteinase inhibitor BAY 12-9566 in patients with advanced or metastatic adenocarcinoma of the pancreas : A phase III trial of the National Cancer Institute of Canada clinical trials Group. J Clin Oncol 2003 ; 21 : 3296-302.

26 Bramhall SR, Rosemurgy A, Brown PD, Bowry C, Buscels JAC. Marimastat as first-line therapy for patients with unresectable pancreatic cancer : a randomised trial. J Clin Oncol 2001 ; 19 : 3447-55.

27 Bramhall SR, Schulz J, Nemunaitis J, Brown PD, Baillet M, Buckels JA. A double-blind placebo-controlled, randomised study comparing gemcitabine and marimastat with gemcitabine and placebo as first therapy in patients with advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 2002 ; 87 : 161-7.

28 Colucci G, Giuliani F, Gebbia V, Biglietto M, Rabitti P, Uomo G, et al. Gemcitabine alone or with cisplatin for the treatment of patients with locally advanced and/or metastatic pancreatic carcinoma. Cancer 2002 ; 94 : 902-10.

29 Berlin JD, Catalano P, Thomas JP, Kugler JW, Haller DG, Benson AB. Phase III study of gemcitabine in combination with fluorouracil versus gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic carcinoma : Eastern Cooperative Oncology Group Trial E2297. J Clin Oncol 2002 ; 20 : 3270-5.

30 Cantore M, Fiorentini G, Luppi G, Rosati G, Gaudana R, Piazza E, et al. Gemcitabine versus FLEC regimen given intra-arterially to patients with unresectable pancreatic cancer: a prospective, randomized phase III trial. J Chemother 2004 ; 16 : 589-94.

31 Van Cutsem E, Karasek P, Oettle H, Vervenne W, Szawlowski A, Schoffski P, et al. phase III trial comparing gemcitabine + R115777 (Zarnestra) versus gemcitabine + placebo in advanced pancreatic cancer (PC). Proc Am Soc Clin Oncol 2002 ; 21(A) : 130 ; (abstr 517).

32 Heinemann V, Quietzsc F, Gieseler F, Gonnermann M, Schonekas H, Rost A, et al. A phase III trial comparing gemcitabine plus cisplatin vs gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003 ; 22(A) : 250 ; (abstr 1003).

33 Rocha Lima CM, Rotche R, Jeffery M, Trudeau M, Cisar LA, Morganti A, et al. A randomized phase III study comparing efficacy and safety of gemcitabine (GEM) and irinotecan (I) to GEM alone in patients (pts) with locally advanced or metastatic pancreatic cancer who had not yet received prior systemic therapy. Proc Am Soc Clin Oncol 2003 ; 21(A) : 251 ; (abstr 1005).

34 Cheverton P, Friess H, Andras C, Salek T, Geddes C, Bodoky G, et al. Phase III results of exatecan (DX-8951f) versus gemcitabine (Gem) in chemotherapy-naive patients with advanced pancreatic cancer (APC). Proc Am Soc Clin Oncol 2004 ; Late-breaking abstracts booklet : A 15 (abstr 4005).

35 O’Reilly EM, Abou-Alfa GK, Letourneau WG, Harker WG, Modiano M, Hurwitz H, et al. A randomized phase III trial of DX-8951f (exatecan mesylate : DX) and gemcitabine (GEM) vs gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2004 ; Late-breaking abstracts booklet : A 15 (abstr 4006).

36 Richards DA, Kindler HL, Oettle H, Ramanathan R, Van Laethem JL, Peeters M, et al. A randomized phase III study comparing gemcitabine + pemetrexed versus gemcitabine in patients with locally advanced and metastatic pancreas cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2004 ; Late-breaking abstracts booklet : A 15 (abstr 4007).

37 Louvet C, Labianca R, Hammel P, Lledo G, De Braud F, André T, et al. Gemcitabine versus GEMOX (gemcitabine + oxaliplatine) in non resectable pancreatic adenocarcinoma : final results of the GERCOR/GISCAD intergroup Phase III. Proc Am Soc Clin Oncol 2004 ; Late-breaking abstracts booklet : A 14 (abstr 4008).

38 Reni M, Cordio S, Passardi A, Panucci MG, Passoni P, Oliani C, et al. Final results of a phase III trial of gemcitabine (G) versus PEFG regimen in stage IVA or metastatic pancreatic adenocarcinoma (PA). Proc Am Soc Clin Oncol 2004 ; 22(A) : 315 ; (abstr 4010).

39 Tempero M, Plunkett W, Ruiz van Haperen V, Hainsworth J, Hochster H, Lenzi R, et al. Randomized Phase II comparison of dose-intense gemcitabine : thirty-minute infusion and fixed dose rate infusion in patients with pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol 2003 ; 21 : 3402-18.

40 Pazdur R, Meropol NJ, Casper ES, Fuchs C, Douglass HO, Vincent M, et al. Phase II trial of ZD1694 (Tomudex) in patients with advanced pancreatic cancer. Invest New Drugs 1996 ; 13 : 355-8.

41 Wagener DJT, Verdonk HER, Dirix LY, Catimel G, Sieganthaler P, Buitenhuis M, et al. Phase II trial of CPT-11 in patients with advanced pancreatic cancer, an EORTC early clinical trials group study. Ann Oncol 1995 ; 6 : 129-32.

42 Rougier P, Adenis A, Ducreux M, de Forni M, Bonneterre J, Dembak M, et al. A phase II study : docetaxel as first-line chemotherapy for advanced pancreatic adenocarcinoma. Eur J Cancer 2000 ; 36 : 1016-25.

43 Androulakis N, Kourousis C, Dimopoulos MA, Samelis G, Kakolyris S, Tsavaris N, et al. Treatment of pancreatic cancer with docetaxel and granulocyte colony-stimulating factor : A multicenter phase II study. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 1779-85.

44 Okada S, Sakata Y, Matsuno S, Kurihara M, Sasaki Y, Ohashi Y, et al. Phase II study of docetaxel in patients with metastatic pancreatic cancer : a japanese cooperative study. Br J Cancer 1999 ; 80 : 438-43.

45 Kindler HL. The pemetrexed/gemcitabine combination in pancreatic cancer. Cancer 2002 ; 95 : 928-32.

46 Rothmann H, Cantrell JE, Lokich J, Difino S, Harvey J, Ahlgren J, et al. Continuous infusion of 5-fluorouracil plus weekly cisplatin for pancreatic carcinoma : a Mid Atlantic Oncology Program study. Cancer 1991 ; 68 : 264-8.

47 Rougier P, Zarba JJ, Ducreux M, Basile M, Pignon JP, Mahjoubi M, et al. Phase II study of cisplatin and 120-hour continuous infusion of 5-fluorouracil in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma. Ann Oncol 1993 ; 4 : 333-6.

48 Nicolson M, Webb A, Cunningham D, Norman A, O’Brien M, Hill A, et al. Cisplatin and protracted venous infusion 5-fluorouracil (CF)-good symptom relief with low toxicity in advanced pancreatic adenocarcinoma. Ann Oncol 1995 ; 6 : 801-4.

49 André T, Lotz JP, Bouleuc C, Azzouzi K, Houry S, Hannoun L, et al. Phase II trial of 5-fluorouracil, leucovorin and cisplatin for treatment of advanced pancreatic adenocarcinoma. Ann Oncol 1996 ; 7 : 173-8.

50 Raymond E, de Gramont A, Louvet C, Tournigand C, Demuynck B, Beerblock K, et al. Clinical benefit with cisplatin, hydroxyurea, 5-fluorouracil/leucovorin in advanced pancreatic adenocarcinoma. Eur J Cancer 1997 ; 33 : 696.

51 Taïeb J, Lecomte T, Ezenfis J, Artru P, Mitry E, Boige V, et al. Chimiothérapie des adénocarcinomes du pancréas non résécables par 5-fluorouracile, acide folinique et cisplatine (LV5FU2-P). Gastroenterol Clin Biol 2002 ; 26 : 605-9.

52 Lecomte T, Taïeb J, Mitry E, Boige V, Desramé J, Vaillant JN, et al. Chimiothérapie des cancers de l’estomac et du pancréas metastatiques : comparaison non randomisée de 2 schémas d’association 5FU-CDDP (FUP et LV5FU2-P). Gastroenterol Clin Biol 2001 ; 25(A) : 105.

53 Louvet C, André T, Hammel P, Selle F, Landi B, Cattan S, et al. Phase II trial of bimonthly leucovorin, 5-fluorouracil and gemcitabine for advanced pancreatic adenocarcinoma (FOLFUGEM). Ann Oncol 2001 ; 12 : 675-9.

54 Matano E, Tagliaferri P, Libroia A, Damiano V, Fabbrocini A, De Lorenzo S, et al. Gemcitabine combined with continuous infusion 5-fluorouracil in advanced and symptomatic pancreatic cancer : a clinical benefit-oriented phase II study. Br J Cancer 2000 ; 82 : 1772-5.

55 Cascinu S, Frontini L, Labianca R, Catalano V, Barni S, Graiff C, et al. A combination of a fixed dose rate infusion of gemcitabine associated to a bolus 5-fluorouracil in advanced pancreatic cancer, a report from the Italian Group for the Study of Digestive Tract Cancer (GISCAD). Ann Oncol 2000 ; 11 : 1309-11.

56 Lutz MP, Ducreux M, Wagener T, Van Laethem JL, Vanhoefer U, Wils J, et al. Docetaxel/gemcitabine or docetaxel/cisplatin in advanced pancreatic carcinoma. A randomized phase II study of the EORTC-CI group. Proc Am Soc Clin Oncol 2002 ; 21(A) : 127 ; (abstr 498).

57 Conroy T, Paillot B, Francois E, Deplanque G, Bugat R, Jacob JH, et al. Final result of folfirinox : a triple combination of 5 Fu/leucovorin (5-FU/LV), Irinotecan (I) and oxaliplatin (O) as first line chemotherapy in advanced pancreatic adenocarcinoma (APA). Proc Am Soc Clin Oncol 2003 ; 22(A) : 147 ; (abstr 1045).

58 Garnier C, Rebischung C, Chirpaz E, Balosso J, Fournet J, Pasquier D, et al. Phase II study of a combination with Leucovorin (LV), 5 Fu bolus and infusion (FU), Gemcitabine (GEM) and Oxaliplatin (LOHP) (FOLFUGEMOX Regimen) in Locally Advanced (LA) and Metastatic (M) Pancreatic Carcinoma (APC). Proc Am Soc Clin Oncol 2001 ; 21(A) : 153 ; (abstr 620).

59 Bruckner H, Barzdins A, Homel P, et al. Irinotecan combined with Gemcitabine, 5 Fu (5-Fluorouracil), leucovorin (LV), and Cisplatin (G-FLIP) is an effective and non-crossresistant regimen for refractory metastatic adenocarcinoma of the exocrine pancreas (MPAC). Proc Am Soc Clin Oncol 2001 ; 21(A) : 155 ; (abstr 615).

60 Bruckner H, Bathini D, Zak D, Reilly J, Degregorio P, Marino J, et al. Drug integration based laboratory combination chemotherapy for pancreatic cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003 ; 22(A) : 371 ; (abstr 1490).

61 Kozuch P, Areneo M, Homel P, Robin A, Firoozi K, Mortazavi F, et al. Biweekly sequential Gemcitabine, 5 Fu (5-Fluorouracil), leucovorin (LV), and Cisplatin (GFP) : a highly active novel combination for metastatic adenocarcinoma of the exocrine pancreas (MPAC). Proc Am Soc Clin Oncol 2001 ; 21(A) : 155 ; (abstr 617).

62 Reni M, Passoni P, Panucci MG, Nicoletti R, Balzano G, Zerbi A, et al. Definitive results of a Phase II trial of cisplatin, epirubicin, continuous-infusion fluorouracil, and gemcitabine in stage IV pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol 2001 ; 19 : 2679-86.

63 Abbruzzese JL, Rosenberg A, Xiong Q, Lobuglio A, Schmidt W, Needle M, et al. Phase II study of an anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) antibody cetuximab (IMC-C225) in combination with gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2001 ; 21(A) : 130 ; (abstr 518).

64 Kindler HL, Friberg G, Stadler WM, Singh DA, Locker G, Nattam S, et al. Bevacizumab (B) plus gemcitabine (G) in patients (pts) with advanced pancreatic cancer (PC) : updated results of a multi-center phase II trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2004 ; 23(A) : 314 ; (abstr 4009).

65 Oettle H, Arnold D, Esser M, Huhn D, Riess H. Paclitaxel as weekly second-line therapy in patients with advanced pancreatic carcinoma. Anti-Cancer Drugs 2000 ; 11 : 635-8.

66 Ulrich-Pur H, Raderer M, Verena Kornek G, Schull B, Schmid K, Haider K, et al. Irinotecan plus raltitrexed vs raltitrexed alone in patients with gemcitabine-pretreated advanced pancreatic adenocarcinoma. Br J Cancer 2003 ; 88 : 1180-4.

67 Jacobs AD, Burris HA, Rivkin S, Ritch PS, Eisenberg PD, Mettinger KL, et al. A randomized phase III study of rubitecan (ORA) vs. Best choice (BC) in 409 patients with refractory pancreatic cancer report from a North-American multi-center study. Proc Am Soc Clin Oncol 2004 ; 23(A) : 315 ; (abstr 4013).