ARTICLE
Auteur(s) :, Thierry Piche1,*, Jean
Giudicelli2, Marie-Christine Saint-Paul3,
Pierre-Michel Huet1, Jean-François
Demarquay1, François-Xavier Caroli-Bosc1, Albert
Tran1
1Hépato-gastroentérologie, Hôpital de l’Archet 2, BP
3079, 06202 Nice Cedex 3.
2Laboratoire de biochimie, Hôpital de l’Archet 2, BP
3079, 06202 Nice Cedex 3
3Laboratoire d’anatomopathologie, Hôpital de l’Archet 2,
BP 3079, 06202 Nice Cedex 3
*T. Piche
La fatigue est un déterminant majeur de la qualité de vie chez
l’homme. Il s’agit du septième symptôme répertorié en médecine et
sa prévalence varierait de 14 à 24 % dans la population
générale [1]. La pratique clinique suffit à montrer qu’elle est
associée à de nombreuses pathologies digestives. Les exemples les
plus démonstratifs sont l’hépatite chronique C et la cirrhose
biliaire primitive dont elle est souvent le seul symptôme décrit.
La fatigue est aussi très souvent rapportée par les malades
atteints de troubles fonctionnels intestinaux, de reflux
gastro-œsophagien ou encore de maladies inflammatoires du tube
digestif.Sa grande subjectivité a longtemps freiné toute approche
scientifique rigoureuse, ce qui explique la méconnaissance de sa
physiopathologie et la pauvreté des moyens thérapeutiques
actuellement disponibles. Il faut attendre 1994 pour que le Fatigue
Impact Scale (FIS), un auto-questionnaire spécifique qui mesure
l’impact de la fatigue sur trois domaines de la qualité de vie
(cognitif, physique et psychosocial), soit mis au point et validé
dans une cohorte de malades atteints de fibromyalgie et
d’hypertension artérielle [2]. La version française du FIS a été
validée plus récemment en gastroentérologie chez des malades
porteurs d’une cirrhose biliaire primitive dont la fatigue était
comparée à celle d’une cohorte de donneurs de sang à Montréal [3].
Par la suite, l’utilisation de ce questionnaire a permis de
confirmer que la fatigue était un symptôme dominant au cours de
plusieurs pathologies digestives comme l’hépatite chronique C [4,
5] ou, plus récemment, chez des malades porteurs d’un syndrome de
l’intestin irritable [données personnelles non publiées].La
physiopathologie de la fatigue chez l’homme est largement méconnue
mais de nombreux arguments plaident en faveur d’une médiation
centrale. L’axe hypothalamo-corticosurrénalien (HCS) a été le plus
étudié en raison de l’intensité de la fatigue qu’on peut observer
après surrénalectomie bilatérale ou dans de la maladie d’Addison.
Dans des modèles animaux de cholestase obtenue après ligature du
cholédoque chez le rat, Swain et Maric ont observé une réduction de
la production hypothalamique de corticotrophine et de cortisol en
réponse au stress [6]. En revanche, les données animales n’ont pas
été confirmées de manière nette chez l’homme. Au cours du syndrome
de fatigue chronique (SFC), de nombreuses études se sont
intéressées au fonctionnement de l’axe HCS avec des résultats
divergents. L’interprétation de ces travaux est souvent délicate en
raison des différentes méthodes utilisées pour tester la
fonctionnalité de l’axe HCS, des difficultés pour définir et
mesurer la fatigue, de la coexistence d’une dépression ou d’anxiété
et, enfin, de facteurs confondants comme la prise de certains
médicaments, l’existence de troubles du sommeil, la méconnaissance
de la durée de la maladie ou l’impact de l’exercice physique
régulier. Quelques travaux préliminaires suggèrent qu’une baisse de
la production centrale d’opioïdes pourrait limiter la production
d’ACTH et de β-endorphines et expliquer certains symptômes observés
au cours du SFC [7]. Récemment, Torpy et al. ont identifié une
nouvelle mutation dans le gène qui contrôle la production de
cortisol binding globulin (CBG). Dans ce travail effectué chez des
malades atteints d’un SFC, 86 % des sujets hétérozygotes et
les deux tiers des sujets homozygotes étaient fatigués [8].Au
niveau du système nerveux central, il existe des interactions
complexes entre l’axe HCS et le système sérotoninergique. De
nombreuses études ont montré que les glucocorticoïdes ont un effet
inhibiteur sur la neurotransmission centrale sérotoninergique [9],
alors que la sécrétion de corticotrophine induite par un stress est
stimulée par la sérotonine [10]. Chez l’animal, la fatigue
provoquée par des efforts physiques d’endurance a été associée à
une augmentation de la sérotonine au niveau du système nerveux
central [11]. Deux travaux ont mis en évidence une réponse
sérotoninergique exagérée chez des sujets atteints d’un SFC [12,
13]. Plus récemment, Dinan et al. [14] ont comparé l’effet de
l’administration de l’isapirone, un agoniste partiel des récepteurs
5HT1, sur les taux plasmatiques d’ACTH et de cortisol
chez des malades avec SFC et des volontaires sains. Dans cette
étude, l’isapirone augmentait significativement les taux
plasmatiques d’ACTH chez les sujets sains mais pas chez les malades
avec SFC. Wilson et al. [15] ont montré que, chez des athlètes, des
exercices d’endurance étaient limités après administration d’un
inhibiteur de la recapture de la sérotonine (la paroxétine), qui
agit comme un agoniste sérotoninergique. L’ondansetron, un
antagoniste sélectif des récepteurs 5HT3, s’est montré
efficace pour traiter la fatigue chez des malades porteurs d’un SFC
[16].La leptine est un autre candidat pressenti pour la régulation
de la fatigue. Dans les travaux de Cleare et al. [17, 18],
l’administration de faibles doses d’hydrocortisone (5 à
10 mg) réduisait significativement l’intensité de la fatigue
de malades atteints d’un SFC et des taux élevés de leptine
différenciaient les répondeurs des non répondeurs au traitement par
hydrocortisone. Au cours de l’hépatite chronique C ou de la
cirrhose biliaire primitive, il a été montré que les taux sériques
de leptine étaient plus élevés chez les malades que chez des
témoins sans hépatopathie et que l’intensité de la fatigue était
corrélée de manière significative aux taux sériques de leptine [5].
Très récemment, nous avons observé les mêmes résultats dans une
cohorte de 40 malades porteurs de troubles fonctionnels
intestinaux (TFI) qui se plaignaient d’une fatigue chronique
[données personnelles non publiées]. Les mécanismes qui permettent
à la leptine de moduler la fatigue sont inconnus. Un mécanisme
indirect est probable car des relations entre la leptine
circulante, la neurotransmission sérotoninergique [19, 20] et l’axe
HCS ont été mises en évidences [21].Une anomalie de la sécrétion de
certaines cytokines pourrait intervenir dans la régulation de la
fatigue observée au cours des hépatopathies chroniques chez
l’homme. Dans le travail de Gershon et al. [22] mené chez
78 malades porteurs d’une hépatite chronique C, une
augmentation significative des taux plasmatiques d’interleukine
1 était observée chez 4 %, de l’interleukine 6 chez
30 % et du TNFα chez 45 %. En revanche, la sévérité de la
fatigue n’était pas corrélée aux taux sériques de ces cytokines.
Dans notre série de malades atteints d’hépatite C, nous avons
observé une augmentation des taux sériques de TNFα, un sécrétagogue
de la leptine, mais cette augmentation n’était pas corrélée à
l’intensité de la fatigue [5]. L’interleukine 1β est un stimulus
connu de la sérotonine. Chez l’homme, il a été montré que la
privation de sommeil et l’asthénie étaient associées à l’inversion
du rythme de sa sécrétion [23].La substance P est un neuropeptide
qui joue un rôle important dans certains désordres affectifs chez
l’homme [24]. Haddjeri et Bilier [25] ont montré que
l’administration d’antagonistes des récepteurs de la neurokinine de
type 1 (NK1) sur lesquels agit la substance P réduisait la
dépression et l’anxiété, dont on connaît les relations étroites
avec la fatigue. Dans leur étude, l’antagoniste des récepteurs NK1
augmentait le degré d’activation de certains récepteurs centraux à
la sérotonine.La possibilité de mesurer la fatigue de manière
objective et une meilleure compréhension de ses mécanismes
physiopathologiques laissent entrevoir des possibilités
thérapeutiques spécifiques et des perspectives cliniques
intéressantes en hépatogastroentérologie. Au cours de l’hépatite
chronique C par exemple, nous avons récemment montré, chez
36 malades naïfs de tout traitement antiviral et sans autre
facteur de comorbidité associé, comme la dépression ou la
consommation de médicaments, que l’administration d’ondansetron
pendant un mois, un antagoniste sélectif des récepteurs
5HT3, améliorait significativement les scores de fatigue
et de dépression et que cet effet persistait 1 mois après
l’arrêt du traitement [données personnelles non publiées]. Si
l’efficacité de l’ondansetron était confirmée sur une plus grande
série de malades, les antagonistes des récepteurs 5HT3
mériteraient d’être évalués en association aux traitements
antiviraux dont l’observance est souvent limitée par l’asthénie. Au
cours des troubles fonctionnels intestinaux, la mauvaise qualité de
vie des malades dépend étroitement du degré de fatigue et de
l’intensité des symptômes digestifs [26]. Les antagonistes des
récepteurs 5HT3 comme l’alosetron ont vu leur
développement arrêté à cause de la survenue de colites ischémiques
et l’évaluation de ces agents pharmacologiques sur la fatigue dans
les TFI est illusoire. En revanche, les antagonistes des récepteurs
de la neurokinine 1 constituent une piste intéressante
puisqu’ils ont des effets stimulants sur la motricité colique [27]
et influencent favorablement certains affects comme l’anxiété ou la
dépression [25].La fatigue est un symptôme invalidant qui a trop
longtemps été négligé en raison de sa grande subjectivité. Son
évaluation est maintenant possible et, en dépit d’une pathogénie
multifactorielle, certains agents pharmacologiques comme les
antagonistes des récepteurs 5HT3 et de la neurokinine
1 sont actuellement en cours d’évaluation dans plusieurs
pathologies digestives…
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