Tabac et foie

ARTICLE

Auteur(s) : Marie-José Ramond

Fédération d’hépato-gastroentérologie, Hôpital Beaujon, 100, avenue du Général-Leclerc, 92110 Clichy

Tabac et maladies chroniques du foie

Cirrhose alcoolique

Cinq études épidémiologiques ont recherché une relation entre tabac et cirrhose alcoolique.
Dans une étude cas-témoins, menée en France entre 1975 et 1987, 103 hommes atteints de cirrhose alcoolique, 145 atteints de pancréatite chronique et 264 témoins (subissant un examen systématique proposé par la CPAM) ont été inclus. Il existait une relation significative entre la consommation de tabac et la cirrhose alcoolique, mais elle disparaissait lorsque la consommation d’alcool était prise en compte [1].
Dans une autre étude cas-témoins menée en Italie, 115 malades hospitalisés atteints de cirrhose étaient comparés à 167 témoins hospitalisés pour des affections non liées à une hépatite virale, à la consommation de tabac ou d’alcool et sans maladie chronique ayant pu leur faire modifier leur régime alimentaire ou leur mode de vie. Il existait une relation effet-dose significative pour la consommation de tabac en analyse univariée, mais cette relation n’était plus significative dans une analyse multivariée tenant compte de la consommation d’alcool [2].
Dans une étude de cohorte menée aux États-Unis, 128 934 adultes ont été suivis entre 1978 et 1985 : 59 ont été hospitalisés pour cirrhose alcoolique (et 30 pour cirrhose non alcoolique), 40 sont décédés de cirrhose alcoolique (et 32 de cirrhose non alcoolique). La consommation de tabac était liée au risque d’hospitalisation pour cirrhose alcoolique, indépendamment des autres facteurs étudiés (âge, sexe, race, niveau d’éducation, indice de masse corporelle, statut marital, antécédents gastriques, consommation d’alcool, de thé, de café). La consommation de tabac était également liée au risque de décès par cirrhose alcoolique, avec une risque relatif de 3,3 (versus 1,3 pour la cirrhose non alcoolique) [3].
Dans une étude de cohorte de 34 439 médecins britanniques de sexe masculin, la mortalité par cirrhose était 5 fois plus élevée chez les fumeurs que chez les non fumeurs et, dans le groupe des fumeurs, 5 fois plus élevée chez les « gros » fumeurs que chez les « petits » fumeurs ; cependant, la consommation d’alcool n’était pas étudiée [4].
Dans une étude de cohorte de 122 malades hospitalisés pour cirrhose alcoolique, la mortalité à 5 ans était significativement plus élevée chez les fumeurs et anciens fumeurs que chez les non fumeurs (risque relatif ou RR = 2, p = 0,01), indépendamment des autres facteurs étudiés (stade de Child-Pugh, hémorragie digestive, présence de marqueurs des virus de l’hépatite B ou C, hépatite alcoolique, consommation d’alcool) [5].
Au total, les deux seules études de cohorte ayant pris en compte la consommation d’alcool ont démontré que la consommation de tabac, indépendamment de la consommation d’alcool, augmente à la fois le risque de survenue d’une cirrhose chez un consommateur d’alcool et la mortalité chez les malades atteints de cirrhose alcoolique. Cette relation n’a pas été retrouvée dans deux études cas-témoins, peut-être du fait d’une sélection inadéquate des témoins.

Maladies virales

Une cohorte de 1 506 hommes porteurs chroniques de l’antigène HBs, dont 89 étaient atteints de cirrhose, a été suivie par Yu et al. pendant 7 ans en moyenne [6]. Le risque de cirrhose était significativement plus élevé chez les fumeurs (de plus de 20 cigarettes par jour) que chez les non fumeurs (RR = 2,13, p = 0,009), indépendamment des autres facteurs étudiés (âge, présence de l’antigène HBs, séroconversion HBs, augmentation des transaminases, consommation d’alcool, groupe sanguin). Le risque relatif était encore plus élevé, égal à 9,3 dans le sous-groupe des buveurs, alors qu’il n’était que de 1,85 dans le sous-groupe de non buveurs, ce qui suggère un effet synergique du tabac et de l’alcool sur le risque de cirrhose chez les porteurs chroniques de l’antigène HBs. De même, un effet synergique de la consommation de tabac et de l’activité de l’hépatite (élévation des transaminases, présence de l’antigène HBc sur les biopsies) était suggéré dans cette étude. Un effet éventuel du tabac sur le carcinome hépatocellulaire ne pouvait être étudié du fait d’effectifs trop faibles.
Deux études récentes ont recherché un lien entre la consommation de tabac et les lésions histologiques de l’hépatite chronique C. Respectivement, 310 et 244 malades atteints d’hépatite chronique C, n’ayant jamais reçu de traitement antiviral, ont été inclus [7, 8]. Dans ces deux études, il existait une relation significative entre la consommation de tabac et l’activité histologique, indépendamment des autres facteurs étudiés (âge, sexe, consommation d’alcool, mode de contamination). L’importance de la fibrose était liée de façon significative à l’activité dans les deux études. Le tabac pourrait agir sur la fibrose par l’intermédiaire de son effet sur l’activité, ce qui peut expliquer son lien à la fibrose lorsque l’activité n’est pas incluse dans l’analyse multivariée [7] et non lorsque l’activité est incluse dans l’analyse multivariée [8].

Cancer du foie

À notre connaissance, seules deux études ont recherché un lien entre consommation de tabac et cancer du foie.
Dans une étude rétrospective d’un million de décès en Chine, le risque de décès par cancer du foie était de 1,22 chez les fumeurs par rapport aux non fumeurs (ce risque étant de 2 à 4 pour le cancer du poumon) [9].
Dans une étude cas-témoin, 104 hommes atteints de carcinome hépatocellulaire et de maladie chronique du foie d’origine virale et 104 hommes atteints de la même maladie chronique sans carcinome ont été inclus. Le risque de survenue d’un carcinome hépatocellulaire était plus élevé chez les fumeurs non ou anciens consommateurs d’alcool (odds ratio = 15,4) et encore plus chez les fumeurs consommant de l’alcool (odds ratio = 17,9) [10].
Le tabac semble donc augmenter le risque de survenue d’un carcinome hépatocellulaire en cas de maladie chronique du foie d’origine virale, avec un effet synergique du tabac et de l’alcool.

Cirrhose biliaire primitive

Dans une étude cas-témoins, un lien « inattendu » a été trouvé entre consommation de tabac et cirrhose biliaire primitive [11]. Cent cas de cirrhose biliaire primitive diagnostiquée entre 1993 et 1995 ont été comparés à 233 témoins appariés pour l’âge et le sexe. Les fumeurs étaient significativement plus nombreux dans le groupe cirrhose biliaire primitive (76 % versus 57 %, odds ratio = 2,4). Le lien était encore plus fort dans le sous-groupe ayant fumé pendant plus de 20 ans : 64 % de fumeurs dans le groupe cirrhose biliaire primitive versus 35 % dans le groupe témoin (odds ratio = 3,5). Il n’existait pas de relation significative avec la consommation d’alcool : 88 % des patients du groupe cirrhose biliaire primitive versus 83 % des témoins consommaient de l’alcool, 23 % des patients du groupe cirrhose biliaire primitive versus 19 % des témoins consommaient plus de 7 verres par semaine.

Hyperplasie nodulaire focale

Dans une étude italienne récente, 28 malades ayant une hyperplasie nodulaire focale ont été comparés à 115 témoins hospitalisés pour une maladie aiguë non hépatique et non cancéreuse [12]. Le risque était plus élevé chez les anciens fumeurs (odds ratio = 1,9), chez les fumeurs actuels (3,5) et il augmentait avec la consommation (8 chez les fumeurs d’au moins 20 cigarettes par jour). Il n’existait pas de relation significative avec la consommation d’alcool.

Cholangite sclérosante

Deux études ont montré que la consommation de tabac était inversement corrélée au risque de cholangite sclérosante primitive, y compris chez les malades n’ayant pas de maladie intestinale [13, 14].
Par contre, le tabac augmentait le risque de survenue d’un cholangiocarcinome sur cholangite sclérosante. Vingt malades atteints de cholangite sclérosante compliquée d’un cancer (17 cholangiocarcinomes, 2 hépatocarcinomes et 1 cancer vésiculaire) ont été comparés à 20 malades atteints de cholangite sclérosante évoluée sans cancer, appariés pour l’âge et le sexe. Le nombre de fumeurs ou anciens fumeurs était significativement plus élevé dans le groupe atteint de cancer (p < 0,0004) [15].

Lithiase biliaire

Plus d’une vingtaine d’études ont recherché un lien entre consommation de tabac et lithiase biliaire, symptomatique ou non (tableau 1) [16]. La plupart d’entre elles ont démontré l’existence d’un lien statistique faible mais significatif. D’autres ont été négatives et deux études ont même montré un effet contraire (diminution du risque de lithiase chez les fumeurs).

Stéatofibrose non alcoolique (NASH)

Plusieurs études ont montré que les fumeurs avaient une résistance à l’insuline, un taux bas de HDL-cholestérol et une intolérance lipidique (augmentation du taux post-prandial des triglycérides) par rapport aux non fumeurs [17-19]. Ces anomalies pourraient en partie expliquer les effets cardiovasculaires du tabac mais laissent également supposer un effet possible sur le foie en favorisant des lésions de type NASH.

Mécanismes d’action et études expérimentales

La fumée de cigarette contient des milliers de molécules chimiques différentes, y compris des agents oxydants menant à la formation de radicaux libres hautement réactifs, ayant des effets cytotoxiques, génotoxiques et cancérigènes. Ce très grand nombre de molécules complique beaucoup les études expérimentales et, selon les études, la nicotine, la fumée de cigarette ou des extraits aqueux de tabac ont été utilisés. Les extraits aqueux de tabac peuvent contenir des quantités importantes de lipopolysaccharides (LPS) [20]. La diffusion systémique des produits toxiques inhalés a été prouvée par la détection de carcinogènes (et de leurs métabolites) liés au tabac dans différents fluides corporels et par la présence dans de nombreux tissus des adduits formés par leurs métabolites réactifs avec les macromolécules (protéines et ADN) [21].
Les effets du tabac ont été étudiés dans de très nombreux tissus, principalement poumons, bronches, muqueuses buccale, nasale, laryngée, vessie, cellules sanguines. Les études portant sur le foie sont encore peu nombreuses (tableau 2).

Études histologiques expérimentales sur le foie

L’hépatotoxicité de la nicotine a été étudiée histologiquement chez le rat par une équipe chinoise. La nicotine administrée dans l’eau de boisson pendant 10 jours à des doses proches de celles induites par un tabagisme chronique (108 µmol/l) provoquait des lésions de stéatose, nécrose focale ou confluente et des anomalies cellulaires (cytoplasme « foncé », diminution de taille du noyau avec condensation de la chromatine). Un « pré-traitement » par la nicotine aggravait aussi les lésions histologiques induites par le CCl4 [22].

Stress oxydant et peroxydation lipidique

La peroxydation lipidique témoigne d’un stress oxydant dû à des radicaux libres ou espèces réactives de l’oxygène (ERO) (superoxyde, peroxyde d’hydrogène, hydroxyle). Ces radicaux libres sont éliminés par plusieurs enzymes dont la superoxyde dismutase, la glutathion peroxydase et la glutathion S-transférase. Il existe divers agents anti-oxydants : glutathion, vitamines C et E, N-acétyl cystéine, etc. Chez l’homme, une diminution du taux plasmatique de vitamine C (avec un excès de la forme oxydée de la vitamine C) a été démontrée chez les fumeurs, témoignant d’un stress oxydant [23]. Une autre étude a montré qu’il existait une diminution de l’activité plasmatique de la glutathion peroxydase et de la glutathion S-transférase chez les fumeurs, témoignant aussi d’un stress oxydant [24]. Dans des lymphocytes humains circulants, une augmentation de la peroxydation lipidique membranaire a été démontrée chez les fumeurs ; elle était corrélée à une altération du fonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale qui pourrait aussi contribuer à la formation d’espèces réactives de l’oxygène [25].
De nombreuses autres études expérimentales ont démontré l’existence d’un stress oxydant induit par le tabac dans différents organes ; seules, quelques études ont porté sur le foie. Dans une étude, l’administration d’un extrait aqueux de tabac à des rats entraînait une augmentation de la peroxydation lipidique hépatique, mitochondriale et microsomale, avec une augmentation de l’excrétion urinaire des métabolites de la peroxydation (malondialdéhyde, formaldéhyde, acétaldéhyde et acétone) qui était maximale entre 12 et 24 heures après le traitement [26].
Dans le foie de rats albinos exposés à la fumée de cigarette 30 minutes par jour pendant 30 jours, il existait une augmentation de la peroxydation lipidique (formation de malondialdéhyde), avec une augmentation de l’activité d’enzymes anti-oxydants (glutathion peroxydase et S-transférase, superoxyde dismutase) et une diminution des taux de glutathion [27].
Dans une autre étude chez le rat, publiée seulement sous forme résumée, l’administration intrapéritonéale de nicotine entraînait une augmentation de malondialdéhyde dans le foie, avec une diminution de la concentration de glutathion et de l’activité de la glutathion-peroxydase. Ces effets étaient équivalents à ceux de l’administration d’alcool et l’administration simultanée de tabac et d’alcool augmentait significativement les anomalies, ce qui est en faveur d’un effet synergique [28].
Une augmentation de la peroxydation lipidique avec diminution des taux hépatiques de vitamine E a également été démontrée dans le foie de souris exposées à la fumée de cigarette (60 minutes par jour, 5 jours par semaine pendant 16 semaines) [29].

Altérations des macromolécules (protéines et ADN) et formation d’adduits

Il a été démontré dans de nombreux tissus que le tabac entraîne des altérations des macromolécules (protéines et ADN) : lésions oxydatives et formation d’adduits avec des métabolites réactifs du tabac [21].
Des lésions oxydatives de protéines plasmatiques humaines incubées avec de l’extrait aqueux de fumée de cigarettes ont été mises en évidence ; elles étaient presque totalement prévenues si de la vitamine C (100 µM) était ajoutée dans le milieu [30]. Les mêmes auteurs ont démontré que, chez le cobaye recevant de l’extrait aqueux de fumée de cigarettes, il existait une oxydation des protéines microsomales (de foie, cœur, poumons) suivie d’une dégradation de ces protéines par les protéases présentes dans les microsomes. L’administration de vitamine C prévenait l’oxydation des protéines et leur dégradation ultérieure [31]. Ces études démontrent que la fumée de cigarette contient des oxydants stables, solubles dans l’eau, susceptibles d’avoir une diffusion systémique.
Dans une étude, des altérations de l’ADN nucléaire hépatique (cassures de l’ADN simple brin) étaient mises en évidence après administration d’extrait aqueux de tabac à des rats [26].
Des adduits formés avec l’ADN mitochondrial (et à un moindre degré avec l’ADN nucléaire) étaient détectés dans le foie de rats exposés à la fumée de cigarettes ; la concentration des adduits formés avec l’ADN mitochondrial était significativement diminuée par l’administration de N-acétyl cystéine [32].
Dans une autre étude, la carcinogenèse chimiquement induite dans le foie de rat par une amine aromatique hétérocyclique était significativement augmentée par l’exposition à la fumée de cigarette, avec augmentation du nombre de foyers de cellules anormales (apparition de la forme placentaire de la glutathion S-transférase) [33].

Cytokines

De nombreuses études ont montré que le tabac ou certains de ses composants modifiaient la production de diverses cytokines pro et anti-inflammatoires, pouvant expliquer les effets inflammatoires, toxiques ou immunosuppresseurs. Les études ont porté essentiellement sur les macrophages alvéolaires ou circulants, les cellules épithéliales bronchiques ou des cellules endothéliales. Les résultats étaient complexes, pouvant démontrer une augmentation ou une diminution des cytokines selon les conditions expérimentales. Un effet du tabac a été démontré sur la production de TNFα, TGFβ1, IL1β, IL4, IL6, IL8, IL10, IL12, IFNγ.
La production de cytokines (IL1β et TGFβ) par les cellules mononucléées du sang périphérique était plus élevée chez les fumeurs que chez les non fumeurs [34].
Le NKK (nicotine-derived N-nitrosamine,4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone) est un des plus puissants et abondants carcinogènes présents dans la fumée de cigarette. Après activation par des macrophages humains de la lignée U937, il induisait la libération de TNF, mais inhibait la synthèse d’IL10. Il existait aussi une diminution du taux d’IL6 et d’autres cytokines (granulocyte/macrophage-colony-stimulating factor ou GM-CSF et macrophage chemotactic protein 1) [35].
L’étude des macrophages alvéolaires prélevés par lavage broncho-alvéolaire pendant l’anesthésie et la chirurgie chez l’homme a montré que l’élévation de plusieurs cytokines pro et anti-inflammatoires (TNFα, IFNγ, IL1β, IL4, IL10) et la diminution des fonctions antimicrobiennes des macrophages étaient 2 à 5 fois plus importantes chez les fumeurs que chez les non fumeurs [36].
La fumée de cigarette condensée entraînait une diminution de la production de TNFα et d’IL6 induite par une infection bactérienne dans une lignée de macrophages alvéolaires murins et une augmentation de la multiplication bactérienne dans les macrophages (Legionella pneumophila) [37].
La production d’IL12 par des macrophages spléniques ou péritonéaux était diminuée ou augmentée par un extrait aqueux de tabac selon que les macrophages étaient stimulés par des lipopolysaccharides (LPS) ou par l’IFNγ [38].
Un extrait aqueux de fumée de cigarette entraînait une activation des macrophages et une augmentation de la production d’une molécule d’adhésion (sICAM1) par des cellules endothéliales humaines de veine ombilicale en culture, probablement secondaire à une libération de TNFα par les macrophages activés [39]. Différents extraits aqueux de tabac, contenant des quantités variables de LPS entraînaient l’expression d’une molécule d’adhésion (E-selectin) et une production d’IL8 et de monocyte chemoattractant protein-1 par des cellules endothéliales humaines de veine ombilicale en culture [20].
La fumée de cigarette entraînait une production de TGFα, une activation de l’epidermal growth factor et une sécrétion d’IL8 par des cellules épithéliales bronchiques [40]. Dans les cellules épithéliales des bronchioles distales prélevées en endoscopie, il existait une augmentation de la production d’IL1β et de sICAM1 chez les fumeurs atteints de broncho-pneumopathie obstructive [41] et, dans une autre étude, de l’expression de l’IL8 et de l’ICAM1 chez les fumeurs [42].
Chez des souris exposées à la fumée de cigarettes 120 minutes par jour, 5 jours par semaine pendant 16 semaines, il existait une augmentation significative de la production splénique de plusieurs cytokines (IL6, TNFα et IL1β) [29]. Dans une autre étude chez la souris, l’exposition à la fumée de cigarettes entraînait une augmentation de la concentration d’IL1β, IL4 et d’IFNγ dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire, ainsi que des altérations fonctionnelles respiratoires et une peroxydation lipidique hépatique [43]. Dans un modèle de sida chez la souris, l’exposition à la fumée de cigarettes aggravait des anomalies déjà induites par l’infection virale : inhibition de la prolifération des cellules T, augmentation des taux de TNFα et d’IL6, augmentation de la peroxydation lipidique hépatique [44].

Comparaison avec les effets hépatotoxiques de l’alcool

Il est remarquable de constater que nombre des effets toxiques du tabac sont identiques à ceux induits par l’alcool : stress oxydant avec formation d’ERO responsables d’une peroxydation lipidique, d’une altération des macromolécules, effets sur diverses cytokines et même présence de LPS dans la fumée de cigarette. Des altérations mitochondriales avec lésions de l’ADN mitochondrial (bases oxydées, cassures), oxydation des protéines de la chaîne respiratoire et peroxydation lipidique de la membrane interne induites par l’alcool pourraient être responsables d’une stéatose microvésiculaire et de lésions hépatocytaires menant à la mort cellulaire [45] ; or des altérations mitochondriales de même nature ont été rapportées avec le tabac. La peroxydation lipidique peut contribuer à la mort hépatocytaire, directement ou en formant du malondialdéhyde et du 4-hydroxynonénal ; ces deux aldéhydes réactifs peuvent être directement toxiques ou générer une réaction immunitaire en se fixant sur les protéines hépatiques. Une formation accrue d’ERO augmente la synthèse de cytokines (TNFα et IL8) par les cellules de Kpffer et les hépatocytes et ouvre les pores de transition de perméabilité mitochondriale qui sont impliqués dans l’apoptose et la nécrose ; inversement les ERO induisent NFκB qui protège l’hépatocyte de l’apoptose. Les endotoxines (LPS) d’origine intestinale ont un rôle essentiel dans la genèse des maladies alcooliques du foie, notamment en entraînant une hyperproduction de cytokines par les cellules de Kpffer [46]. Le TNFα, l’IL6 et l’IL8 ont un rôle majeur dans l’hépatite alcoolique [46] et leur sécrétion est augmentée par le tabac dans différentes conditions expérimentales. Parmi les différentes cytokines dont la production est modifiée par le tabac, le TNFα et le TGFβ ont un rôle prouvé dans la destruction hépatocytaire (apoptose notamment), l’IL8 est essentielle dans le recrutement de polynucléaires neutrophiles responsables de la destruction hépatocytaire et l’IL10 a un rôle dans la fibrogenèse hépatique (par une action sur les cellules étoilées).
Toutes ces constatations rendent tout à fait plausible l’hypothèse d’une synergie entre les effets hépatotoxiques de l’alcool et du tabac, comme cela a été suggéré dans des études épidémiologiques et expérimentales.

Conclusion

Plusieurs études épidémiologiques montrent que la consommation de tabac pourrait être un co-facteur important dans un certain nombre de maladies hépatiques. La diffusion systémique des produits inhalés est prouvée dans de nombreuses études et des modifications métaboliques dans le foie ont été mises en évidence comme dans de nombreux autres organes. Les anomalies décrites, stress oxydant, peroxydation lipidique, altérations des protéines et de l’ADN nucléaire et mitochondrial, modification des cytokines, sont souvent les mêmes que celles rapportées avec l’alcool, ce qui rend plausibles, à la fois, une toxicité hépatique du tabac et un effet synergique avec l’alcool.

Remerciements. L’auteur remercie les docteurs D. Pessayre et F. Pessione pour leur aide et leurs critiques.

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