ARTICLE
Auteur(s) : Thierry Vallot1, Guillaume
Cadiot2
1 Service Hépato-gastroentérologie, CHU Bichat-Claude
Bernard, 46, rue Henri Huchard, 75018 Paris. E-mail :
thierry.vallot@bch.ap-hop-paris.
2 Service Hépato-gastroentérologie, hôpital Robert-Debré,
51092 Reims Cedex. E-mail : gcadiot@chu-reims.fr
Le traitement à la demande par les inhibiteurs de la pompe à proton
(IPP) doit être une alternative aux traitements intermittent ou
continu qui étaient les deux seules stratégies jusque-là
recommandées dans la prise en charge au long cours du reflux
gastro-œsophagien (RGO) sans œsophagite ou avec œsophagite modérée
mais sans endobrachyœsophage (EBO) [1]. Plusieurs arguments
viennent appuyer cette position :
– Le pyrosis sans œsophagite ou avec œsophagite modérée représente
plus de 80 % des affections des malades ayant recours aux
soins pour RGO. Quand on prend en compte la prévalence très élevée
du RGO dans la population et qu'on sait que le coût du médicament
représente près de 50 % des coûts directs engendrés par ces
malades, on comprend facilement l'importance du poids financier de
cette pathologie et la nécessité qu'il y a de rechercher la
stratégie la plus efficiente [2, 3].
– L'évolution de cette forme de RGO vers une œsophagite sévère,
une complication ou EBO est rare (moins de 5 % des cas). Tout
le monde aujourd'hui s'accorde à reconnaître que, si la sévérité du
RGO et de ses conséquences est très variable d'un malade à l'autre,
elle reste très stable au cours du temps chez un même malade, comme
si elle était fixée au moment du diagnostic [4]. Aussi, la
prévention des lésions sévères ou de celle de la dégénérescence
d'un EBO ne peut être retenue comme objectif thérapeutique dans
cette forme de RGO simple sans œsophagite ou avec œsophagite
modérée sans EBO.
– Il existe un consensus fort pour considérer le soulagement des
symptômes en vue de rétablir une qualité de vie optimale comme
l'objectif unique du traitement dans cette forme de RGO [1]. Le
critère principal de jugement de l'effet du traitement doit donc
être la satisfaction des malades et l'effet sur la qualité de
vie.
– Enfin, il n'existe aujourd'hui aucune donnée qui puisse laisser
penser que les modalités du traitement, qu'il s'agisse du
traitement initial ou du traitement au long cours, aient une
quelconque influence sur le cours naturel de la maladie à compter
du moment où il est interrompu.
– Au cours de l'année, l'évolution des symptômes est épisodique et
discontinue dans plus de 80 % des cas [5]. Au cours de la
semaine, plus de 90 % des malades ont des symptômes moins de
3 jours par semaine ou variables d'une semaine à l'autre.
Aussi la fréquence des symptômes est très fluctuante et, même en
cas de symptômes rapprochés, elle est rarement continue. Dans ces
conditions, les traitements continus et intermittents sont le plus
souvent inadaptés.
En réalité le cœur du débat aujourd'hui n'est pas de savoir si le
traitement à la demande a une place dans la prise en charge de
certaines formes de reflux, puisque la conférence de consensus sur
le RGO de l'adulte de 1999 [1] avait déjà admis que les malades qui
avaient des symptômes très espacés pouvaient avoir recours à
l'automédication avec des anti-acides, des alginates ou des
anti-H2 faiblement dosés mais de savoir si les IPP et
les anti-H2 peuvent être utilisés dans une stratégie de
traitement à la demande et si cette stratégie peut se défendre chez
les malades qui ont des symptômes rapprochés. En théorie, le
médicament idéal pour un traitement à la demande du pyrosis agit
rapidement, a une longue durée d'action sur 24 heures, est
très bien toléré, permet d'obtenir une réponse thérapeutique
constante, n'est donc pas soumis à des variations
inter-individuelles pharmacodynamiques et peut être prescrit sans
risque d'interférence avec les autres médicaments [2]. Longtemps
les IPP ont été récusés dans cette indication, du fait de la
lenteur d'obtention du plein effet anti-sécrétoire qui n'atteint
son maximum qu'au troisième jour de traitement alors que les
anti-H2, lorsqu'ils sont associés à un produit
neutralisant l'acidité, permettent d'obtenir une élévation quasi
immédiate du pH intra-gastrique. Il n'y a pas d'étude qui permette
de comparer l'effet des IPP et des anti-H2 sur le pH
intragastrique dès le premier jour de traitement. S'il est vrai que
les IPP n'atteignent leur pleine puissance qu'en 3 jours, la
collection des résultats de pH-métrie intragastrique publiés a
montré que la réduction de l'acidité intragastrique sur
24 heures et le pourcentage de temps passé au-dessus de pH 4
sur 24 heures obtenus dès la première prise d'IPP étaient
équivalents, voire supérieurs à ceux des anti-H2 pleine
dose (figure 1).
Certes, l'effet sur le pH intragastrique après l'ingestion orale
n'est pas immédiat, comme avec les anti-H2 effervescent,
mais l'utilité d'une telle rapidité par rapport à celle d'une
longue durée d'action est discutable. En effet, le pyrosis est le
plus souvent une douleur brève disparaissant avant même que le
malade ait pu prendre son médicament ; en revanche, un
antisécrétoire à longue durée d'action permettra d'éviter la
répétition des épisodes douloureux au cours du nycthémère et par
conséquent la répétition des prises de médicament. La prise en
compte du nombre de comprimés consommés par jour est un élément
important pour juger de l'efficacité du traitement. De plus,
Johnsson et al. [6], analysant les horaires de prises des
comprimés par les malades, faisaient remarquer qu'ils se situaient
majoritairement dans des tranches horaires assez étroites comme si
l'horaire des prises était fixe et indépendant de l'horaire même
des symptômes.
En fait, la vraie question est de savoir si les IPP en prise à la
demande permettent de satisfaire les malades.
Chez des malades présentant des symptômes de reflux sans
œsophagite, l'oméprazole 10 ou 20 mg en prise à la demande
était, à 6 mois, plus efficace en termes de satisfaction des
patients que la prise d'anti-acide [7]. Deux études faites avec
l'ésoméprazole 20 [8, 9] ou 40 mg [9] confirment cette
efficacité ; en revanche, aucune différence n'était observée
entre les doses de 20 et 40 mg [9]. Dans ces études, le nombre
moyen de prises de comprimés par jour sur 6 mois était compris
entre 0,2 et 0,4. Les résultats de l'étude de Johnsson et
al. [6] comparant oméprazole 20 mg et lanzoprazole
30 mg sont un peu différents, car le nombre de comprimés
consommés par jour était en moyenne plus élevé mais les malades
avaient l'autorisation de consommer jusqu'à 2 comprimés par
jour alors que, dans les autres études, ce nombre était limité à
1 [7-9]. Une étude française multicentrique [10] a montré que
ce pourcentage des patients soulagés à 6 mois avec le
rabéprazole 10 mg à la demande n'était pas significativement
différent de celui obtenu avec un traitement continu (figure 2). Les résultats
dans le groupe traitement à la demande étaient obtenus avec une
consommation moyenne de 0,3 comprimé par jour, toute
consommation d'anti-acide étant interdite. On peut en déduire que
le coût moyen du traitement mensuel d'un malade soulagé
(efficience) par rabéprazole 10 mg à la demande est deux fois
et demie moins élevé que celui du traitement continu.
Aucune étude ne compare l'effet des anti-H2 et des IPP.
On peut simplement noter qu'il fallait en moyenne une consommation
de 1,2 comprimé par jour de ranitidine 150 mg pour
obtenir la satisfaction des malades, ce qui est quasiment le triple
du nombre de comprimés consommés dans le traitement à la demande
par les IPP [11]. Quand on considère le prix unitaire de ces
médicaments, le traitement à la demande par les IPP apparaît donc
plus efficient que le traitement à la demande par les
anti-H2.
La dernière réticence à l'utilisation des IPP dans le traitement à
la demande est la possibilité d'interférence médicamenteuse qui
rend difficile l'adaptation de la posologie des médicaments
co-prescrits. S'il est vrai que tous les IPP, en raison de leur
métabolisme hépatique, peuvent modifier à des degrés divers
l'activité de certaines voies enzymatiques du cytochrome P450,
d'après les fiches de transparences publiées dans le Vidal 2003,
seule l'interférence de l'ésoméprazole avec le cytochrome 2C19 est
à prendre en compte en pratique chez les malades qui consomment des
médicaments normalement éliminés par ce système, à savoir le
diazépam, le citalopram, l'imipramine, la clomipramine et la
phénytoïne [12]. Les autres interférences médicamenteuses sont
indépendantes du métabolisme hépatique et dépendent uniquement de
l'action des IPP sur le pH gastrique, elles sont donc communes à
tous les anti-sécrétoires et concernent les médicaments dont
l'absorption est pH-dépendante, c'est-à-dire le kétoconazole et la
digoxine. Le nombre de malades traités par ces médicaments étant
très limité, le risque d'interférence médicamenteuse n'est pas un
obstacle au développement d'une stratégie de traitement à la
demande par les IPP chez la majorité des malades.
Conclusion
Chez les malades sans œsophagite ou avec œsophagite modérée, le
traitement à la demande par les IPP est efficace. Il apparaît plus
efficient que le traitement continu et certaines données laissent
penser qu'il est également plus efficient que le traitement par les
anti-H2. Le traitement à la demande par les IPP doit donc être
proposé systématiquement en première intention à la fin du
traitement initial. C'est le seul moyen d'adapter le traitement aux
fluctuations naturelles des symptômes de RGO, d'identifier les
patients qui ont réellement besoin d'un traitement continu tout en
leur permettant d'en bénéficier d'emblée puisque le traitement
continu n'est autre qu'un traitement à la demande quotidien.
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Les modalités de prise en charge du reflux gastro-œsophagien
(RGO) ont été récemment définies par la conférence de consensus sur
le RGO de l'adulte [1]. Ses objectifs sont : le retour à une
qualité de vie normale, le soulagement des symptômes de RGO, la
prévention des récidives et la prévention des complications [1]. Le
traitement à la demande des symptômes du RGO répond-il à ces
objectifs ? Dans ce texte, seul sera pris en considération le
traitement par les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Les IPP
ayant fait l'objet de comparaisons au placebo avec cette modalité
thérapeutique sont l'oméprazole [2], l'ésoméprazole [3, 4] et le
rabéprazole [5]. Une étude a comparé l'oméprazole au lansoprazole
[6]. Toutes ces études ont été faites sur une période de
6 mois chez des malades sans œsophagite ou, plus rarement,
avec œsophagite non sévère.
Le traitement à la demande améliore-t-il la qualité de
vie ?
Curieusement, une seule étude a évalué les effets du traitement
à la demande des symptômes de RGO par les IPP sur la qualité de vie
[2]. Cette étude, comparant 2 doses d'oméprazole (10 et
20 mg) au placebo, n'a pas montré de différence d'évolution de
l'indice de qualité de vie entre les trois groupes, tout au moins
selon le mode de présentation choisi, à savoir en comparant
séparément les malades de chaque groupe thérapeutique pour lesquels
le traitement a été un succès et les groupes en échec (figure 3). Les résultats de
la comparaison de tous les malades de chaque bras thérapeutique
n'ont pas été donnés. De ce fait, on peut penser qu'ils n'étaient
pas favorables aux groupes IPP. Ces résultats inattendus sont
peut-être liés à l'efficacité du traitement par anti-acides qui
était autorisé en cas de symptômes ou à l'efficacité
« modérée » de cette modalité thérapeutique.
Le traitement à la demande par IPP soulage-t-il rapidement les
symptômes de RGO ?
Le traitement à la demande n'est pris qu'en cas de symptômes, le
malade espérant une disparition rapide (voire immédiate) de
ceux-ci. Les IPP ne paraissent pas être les médicaments les plus
adaptés à cet objectif thérapeutique. En effet, l'apparition de
l'effet symptomatique des IPP est tardive. Dans une étude comparant
le lansoprazole 30 mg à l'oméprazole 20 mg, le taux de
suppression totale du pyrosis le premier jour du traitement n'était
que de 33 % avec le lansoprazole et de 25 % avec
l'oméprazole [7]. Il fallait 7 jours de traitement pour que
plus de la moitié des malades note une disparition complète du
pyrosis sur cette période. La lenteur d'installation de l'effet
symptomatique des IPP est liée à leur mécanisme d'action [8]. Il
faut au minimum 3 jours pour obtenir le plein effet
antisécrétoire. Il y a de plus des variations dans l'effet
antisécrétoire chez un individu donné et d'un individu à un
autre : diminution de l'effet antisécrétoire la nuit, observé
avec tous les IPP (nocturnal acid break through) [9],
variations en fonction de la prise alimentaire, par exemple,
l'effet antisécrétoire d'une prise unique de lansoprazole
30 mg était significativement plus important si ce traitement
était pris 30 minutes avant le petit déjeuner que
30 minutes après [10], diminution de l'effet antisécrétoire
des IPP en l'absence d'infection à Helicobacter pylori [11].
Tout cela peut bien sûr avoir des conséquences sur l'effet
symptomatique des IPP, surtout quand ils sont administrés en prises
unique ou peu nombreuses.
Le traitement à la demande prévient-il les récidives
symptomatiques ?
La réponse est là aussi négative du fait même du concept du
traitement à la demande qui est d'attendre les symptômes pour
traiter et de ne pas traiter en l'absence de symptômes. Cette
attitude pourrait-elle néanmoins réduire les risques de récidive
des symptômes ou retarder leur réapparition ? Il n'en est
rien, l'effet des IPP sur la sécrétion gastrique n'est pas rémanent
et le reflux évalué par la pH-métrie œsophagienne de 24 heures
réapparaît dans les 24 heures qui suivent l'arrêt des IPP
[12].
Le traitement à la demande prévient-il les
complications ?
Il n'y a pas d'étude faite chez des malades ayant une œsophagite
sévère ou compliquée, situation dans laquelle la conférence de
consensus a clairement recommandé le traitement continu par IPP à
la dose permettant la cicatrisation de l'œsophagite [1]. Dans cette
situation, le traitement à la demande n'est pas indiqué. La
question de la sécurité du traitement à la demande se pose par
contre en cas de muqueuse de Barrett. En effet, il existe des
arguments suggérant qu'un mauvais contrôle du reflux (acide et
biliaire) favoriserait la carcinogenèse de la muqueuse du Barrett.
Une étude utilisant un indice de prolifération cellulaire en tant
que marqueur de risque de dégénérescence a montré que la réduction
insuffisante du reflux acide mesuré par pH-métrie après 6 mois
de traitement par IPP était associée à l'absence de réduction de
cet indice de prolifération mesuré en muqueuse de Barrett avant et
après traitement, alors qu'un contrôle satisfaisant du reflux était
associé à une réduction significative de cet indice (figure 4) [13]. Une
autre étude a utilisé l'expression de la cyclo-oxygénase 2 (COX2)
en tant que marqueur de la carcinogenèse, la COX2 étant impliquée
dans la croissance cellulaire et son expression étant corrélée au
degré de dysplasie [14]. Dans ce travail, des biopsies de muqueuse
de Barrett étaient exposées de façon intermittente à de l'acide ou
à des sels biliaires, tel qu'on peut le voir en cas de RGO
intermittent. L'expression de la COX2 était significativement
augmentée en cas d'exposition intermittente à l'acide ou aux sels
biliaires par rapport à des biopsies non exposées [14]. Ces deux
études suggèrent ainsi qu'un reflux insuffisamment contrôlé, tel
que celui observé en cas de traitement à la demande, expose au
risque de dégénérescence de la muqueuse de Barrett.
Une efficacité « modeste »
Dans toutes les études publiées, le critère de jugement
principal était le désir de rester dans l'étude [2-5]. Ce critère
est critiquable, le critère pertinent dont on attendait
l'évaluation étant bien sûr l'effet sur les symptômes. De plus, les
résultats des études sont ensuite indiqués de façon simplifiée en
« succès » et « échec » ; ce mode de
présentation est tendancieux car on a bien sûr tendance à
extrapoler à un effet thérapeutique qui n'est pas le critère de
jugement évalué. Malgré ces artifices, on est frappé par le peu de
différence avec le groupe placebo : par exemple 48 % de
« succès » dans le groupe placebo contre 85 % dans
le groupe esoméprazole 20 mg dans l'étude de Talley et
al. [3]. Cela rejoint la réflexion faite dans la partie de ce
texte concernant la qualité de vie : l'effet des anti-acides
(autorisés en cas de symptômes persistants) semble très important
et l'efficacité réelle du traitement à la demande qui est en fait
assez difficile à évaluer de façon objective n'est peut-être que
modeste.
Dans les essais comparant les IPP au placebo, le nombre moyen de
prises du médicament est naturellement plus bas dans le groupe IPP
que dans le groupe placebo ; toutefois la différence n'est
parfois pas toujours spectaculaire : par exemple dans l'étude
de Talley et al. [3], 0,34 prise/j dans le groupe
esoméprazole 20 mg contre 0,41 dans le groupe placebo. Si on
ajoute le nombre moyen de prises d'anti-acide (0,39 prise/j
dans le groupe IPP et 1,06/j dans le groupe placebo), on observe
que les malades des groupes IPP consomment des médicaments (IPP ou
anti-acides) en moyenne près de 3 jours sur 4. On obtient
exactement les mêmes chiffres dans une étude comparant l'oméprazole
20 mg au lansoprazole 30 mg et qui autorisait la prise de
2 doses quotidiennes d'IPP mais pas d'anti-acide en cas de
persistance des symptômes : le nombre moyen de prises du
traitement était 0,71 dans le groupe oméprazole et
0,73 prise/j dans le groupe lansoprazole, c'est-à-dire
3 jours sur 4
! Le mode de consommation des traitements se rapproche donc
de celui du traitement continu.
Traitement à la demande ou traitement continu ?
Toutes les études ont inclus des populations de malades très
sélectionnées ayant des symptômes typiques de RGO, très fréquents
(> 4 jours par semaine dans la plupart des études) et
disparaissant rapidement sous IPP : il s'agit tout à fait de
la population à qui on proposerait un traitement continu par
IPP
!
L'étude attendue, à savoir la comparaison du traitement à la
demande au traitement continu, a été faite avec le rabéprazole
10 mg [15]. À 6 mois, le taux de sortie d'étude était de
18,3 % dans le groupe traitement à la demande contre
12,3 % dans le groupe traitement continu ; le taux de
succès était supérieur avec le traitement à la demande (86,4 %
versus 74,6 %), mais pas de façon significative
(p = 0,065). La qualité de vie n'a pas été évaluée.
Intuitivement, la meilleure indication du traitement à la demande
semble être les symptômes de RGO typiques peu fréquents ;
toutefois, ce traitement n'a pas été évalué dans cette indication.
Dans le groupe de malades ayant des symptômes fréquents, le
traitement à la demande n'est pas convaincant : peu de
différences avec le placebo (en fait le traitement anti-acides),
prises médicamenteuses fréquentes (presque autant qu'avec le
traitement continu) et pas de prévention de la récidive des
symptômes. Dans cette situation, le traitement continu est
certainement le traitement de choix, d'autant plus que, même si
cela n'a pas été étudié, il est très probable que la qualité de vie
est bien meilleure avec le traitement continu.
Références
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