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Acides aminés et trophicité intestinale


Hépato-Gastro. Volume 8, Number 1, 53-66, Janvier -Février 2001, Bases fondamentales… en nutrition


Résumé  

Author(s) : Stéphane WALRAND, Luc CYNOBER, Laboratoire de biologie de la nutrition, EA 2498, faculté de pharmacie, Paris-V, 4, avenue de l'Observatoire, 75270 Paris Cedex 6..

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ARTICLE

Au cours de leur progression dans l'intestin grêle, les produits intraluminaux sont progressivement digérés, puis captés par la muqueuse intestinale et soumis aux processus de métabolisme intra-entérocytaire. Ainsi, les entérocytes assurent vis-à-vis des macronutriments protéiques une triple fonction : ils sont responsables de la phase terminale de leur digestion, ils assurent le transfert des produits de digestion de la lumière vers le milieu intérieur et, enfin, ils transforment certains acides aminés absorbés par l'intermédiaire de différentes voies métaboliques impliquant notamment des réactions de transamination. En effet, même si on a longtemps pensé que tous les acides aminés absorbés par l'intestin atteignaient intacts la circulation portale, le travail précurseur de Windmueller [1] montra, chez l'animal, qu'il existait une utilisation notable de certains acides aminés d'origine alimentaire par les entérocytes. Depuis lors, de nombreux travaux ont souligné l'importance du territoire splanchnique comme site d'utilisation des acides aminés et le rôle de ces molécules sur les cellules présentes au sein de la muqueuse intestinale.

Dans le cadre de cette revue de la littérature, nous nous attacherons donc à décrire les connaissances actuelles sur le métabolisme intestinal des acides aminés, en prenant comme exemple ceux qui présentent un intérêt fonctionnel majeur pour cet organe. Nous décrirons également les résultats des études cherchant à montrer, chez l'homme ou chez l'animal, l'effet bénéfique sur la muqueuse digestive des supplémentations en acides aminés au cours de différentes situations physiopathologiques.

Importance de la forme de l'apport azoté sur son absorption et la trophicité intestinale

Rappels sur la digestion des protéines

Les protéines présentes dans la lumière intestinale correspondent aux protéines ingérées (40 à 110 g/j) et à celles d'origine endogène (20 à 50 g/j), sécrétées dans la lumière. Ces dernières comprennent les protéines des cellules desquamées dans la lumière intestinale, celles apportées par les sécrétions salivaires, gastriques, intestinales, biliaires et pancréatiques et, enfin, les pertes d'origine plasmatique [2-4]. Les protéines alimentaires se mélangent aux protéines sécrétées aux différents niveaux du tube digestif. L'ensemble est soumis au processus de digestion faisant surtout intervenir l'action hydrolytique des protéases sécrétées au niveau gastrique et de l'intestin proximal.

C'est dans l'estomac que débute la digestion des protéines sous l'action conjuguée de l'acide chlorhydrique et des protéases gastriques, les pepsines. Les ions H+, issus des cellules pariétales de la paroi gastrique, ont pour fonction principale d'activer le pepsinogène, sécrété par les cellules principales, en pepsine. Cette endopeptidase réalise une attaque qui n'est pas spécifique mais qui présente une préférence pour les liaisons impliquant des résidus phénylalanine, tyrosine, tryptophane et leucine [5, 6]. La digestion enzymatique des protéines dans l'estomac est cependant très incomplète. En effet, compte tenu du pouvoir tampon du bol alimentaire, le pH intragastrique après un repas demeure longtemps supérieur à 5 et l'action des pepsines est alors limitée.

L'étape la plus importante de la digestion des protéines se déroule donc dans la lumière duodéno-jéjunale et met en jeu les endo- et exopeptidases d'origine pancréatique. Ces enzymes sont sécrétées sous la forme de zymogènes inactifs, lesquels sont transformés, par une réaction en cascade, en trypsine, chymotrypsine et élastase. La trypsine scinde la liaison peptidique au niveau des acides aminés hydrophiles, notamment la lysine et l'arginine. La chymotrypsine agit au voisinage des acides aminés aromatiques ou volumineux comme le tryptophane ou la leucine. L'action de l'élastase se situe au niveau des acides aminés neutres. Enfin, une partie des peptides est hydrolysée par des peptidases liées à la bordure en brosse des entérocytes comme les carboxypeptidases A et B. Les produits de la digestion des protéines par ces enzymes sont des acides aminés libres et des oligopeptides de 2 à 3 résidus pouvant être absorbés dans l'entérocyte sans autre modification [7, 8].

Absorption intestinale des peptides et des acides aminés

Le transport des produits de digestion des protéines dans la muqueuse intestinale se produit sous forme d'acides aminés et de di- et tripeptides par l'intermédiaire de systèmes de transport spécifiques. Le mécanisme d'absorption intestinale des peptides est différent de celui des acides aminés libres, la saturation des systèmes de transfert des acides aminés n'inhibant pas celui des peptides [9]. Les di- et tripeptides sont absorbés par le biais de transporteurs de haute affinité dépendant de l'ion H+ [10, 11]. Leur distribution a été caractérisée chez l'animal [12] : ils seraient présents à tous les niveaux de l'intestin grêle mais absents au niveau de l'estomac et du côlon. Le mécanisme permettant l'efflux des peptides absorbés au niveau du pôle basolatéral de l'entérocyte semble également impliquer un cotransporteur peptide/H+, présentant des caractéristiques fonctionnelles différentes de celles du transporteur apical [13, 14]. La part de l'absorption peptidique dans l'assimilation de l'azote d'origine alimentaire est majeure : plus de 50 % des produits de la digestion des protéines se présentent sous la forme d'oligopeptides. L'absorption sous cette forme est plus rapide que celle des acides aminés libres, probablement du fait des caractéristiques propres des transporteurs [15, 16]. Cependant, en raison de leur hydrolyse par les peptidases abondantes dans le cytosol des entérocytes, peu de peptides sont retrouvés dans la circulation portale et la grande majorité de l'azote absorbé arrive au foie sous forme d'acides aminés libres.

L'absorption des acides aminés libres est localisée essentiellement au niveau du jéjunum et de l'iléon [16, 17]. Le transport actif sodium-dépendant est le principal mode de transport des acides aminés à travers la barrière intestinale [18]. Les systèmes de transfert présentent une spécificité par rapport au caractère acide, basique ou neutre des acides aminés. En outre, les systèmes rencontrés au pôle basolatéral de l'entérocyte ont des spécificités différentes de celles du pôle apical. Les principales caractéristiques de ces transporteurs sont résumées dans le tableau 1. Après leur transport à travers la membrane apicale de l'entérocyte, les acides aminés sont soit dégradés, soit incorporés dans les protéines intestinales, constitutives ou sécrétées par le tractus digestif, ou relargués dans le flux sanguin portal.

Des systèmes de transport permettant le passage d'acides aminés du sang portal à l'entérocyte ont également été mis en évidence [18]. Ces transporteurs serviraient à fournir l'entérocyte en acides aminés dans les situations de carence d'apport. L'essentiel de ce passage se ferait selon un mode passif, la glutamine et le glutamate faisant exception à cette dernière règle en ayant un transport régulé, probablement en raison du caractère important de ces deux acides aminés en tant que source énergétique pour la cellule intestinale [18].

Impact sur la trophicité intestinale en fonction de la forme de l'apport azoté

Les études menées chez l'homme sain ont montré que la forme d'apport azoté avait peu d'influence sur la trophicité intestinale. En effet, l'extraction splanchnique des acides aminés semble être équivalente si l'on compare un apport sous forme de protéines entières à un apport équivalent d'oligopeptides [19]. De même, la synthèse protéique au sein de la muqueuse intestinale ne serait pas affectée par la nature de la prise alimentaire chez le sujet sain [20, 21]. Néanmoins, les vitesses de digestion et d'absorption des acides aminés alimentaires varient selon la source protéique ingérée. On distingue en effet des protéines à digestion et à absorption lentes, telles que la caséine, et des protéines dites rapides comme le lactosérum [22]. L'accrétion protéique, mesurée au niveau du corps entier, qui découle de l'utilisation de ces deux sources azotées, semble être moins importante suite à l'ingestion des protéines rapides comparativement aux protéines dites lentes [22]. L'impact de ces deux types d'apport protéique sur la trophicité du tractus digestif reste encore à définir.

Les résultats obtenus chez l'animal non dénutri divergent de ceux décrits chez l'homme sain. Une étude [23] menée chez le porc nourri soit avec de la caséine, soit avec des protéines de colza, indique que la nature aussi bien que le taux des protéines dans l'alimentation ont des effets importants sur la séquence d'absorption des différents constituants du régime, sur la métabolisation hépatique des nutriments et sur la mise à la disposition des tissus extra-hépatiques des nutriments absorbés, et notamment des acides aminés. Ces deux sources azotées présentent également des effets distincts sur la production d'hormones gastro-intestinales. Un autre travail [24] comparant, chez le rat nourri ad libitum, des hydrolysats de protéines entre eux, d'amino-acidogrammes identiques mais de longueurs de chaînes différentes, montre que les mélanges contenant majoritairement des peptides à chaîne courte permettent une absorption rapide des acides aminés, mais aussi induisent une augmentation de la trophicité intestinale, jugée sur le poids, le contenu en protéines et en ADN de la muqueuse ainsi que sur les activités des enzymes intestinales [24].

L'utilisation de modèles expérimentaux de dénutrition aiguë, notamment le jeûne chez le rat, permet de mettre en évidence une meilleure efficacité sur la trophicité intestinale des hydrolysats protéiques par rapport aux protéines entières. En effet, Boza et al. [25, 26] ont observé une nette amélioration des activités peptidasiques et une diminution de la perméabilité intestinale après un jeûne de trois jours et une réalimentation utilisant un hydrolysat de caséine. À l'aide du même modèle, Poullain et al. [27, 28] ont comparé l'impact, sur les muqueuses jéjunales et iléales, d'un apport azoté comprenant soit des protéines entières, soit un hydrolysat de protéines, soit des acides aminés libres, ces trois apports ayant la même composition en acides aminés. Ces auteurs ont constaté que les régimes comprenant les oligopeptides ou les acides aminés libres produisaient une restauration plus importante et plus rapide des hauteurs villositaires et des activités enzymatiques au niveau jéjunal [27] et iléal [28]. Ainsi, au cours de la dénutrition aiguë, durant laquelle les capacités d'absorption intestinale sont diminuées, l'utilisation d'un régime ayant comme source azotée un apport en oligopeptides ou en acides aminés semble apporter un avantage certain sur la restauration de la trophicité intestinale. En outre, des investigations menées chez le patient hospitalisé et dénutri ont rapporté qu'un apport nutritionnel sous la forme d'une nutrition parentérale totale (NPT) induisait une élévation des complications infectieuses [29]. Les mêmes résultats ont été retrouvés dans les études comparant la NPT à la nutrition entérale (NE) totale [30, 31]. L'effet délétère de la NPT semblerait provenir d'une augmentation de la translocation bactérienne. En effet, des études menées chez l'animal nourri par NPT puis par NE ont démontré que la première entraînait une augmentation de près de 60 % de la translocation bactérienne alors que le passage à la NE réduisait ce pourcentage de moitié [32]. Lors de la NPT, l'approvisionnement des entérocytes en acides aminés par le flux sanguin, c'est-à-dire par le pôle basolatéral de la cellule, ne posséderait donc pas la capacité de maintenir l'intégrité de la barrière intestinale. En revanche, l'utilisation d'un apport entéral azoté sous une forme plus complexe aurait un effet trophique sur la muqueuse et limiterait ainsi la translocation bactérienne.

Concernant les situations pathologiques induisant une défaillance intestinale et/ou une malabsorption des nutriments (grêle court, pancréatectomie...), la réalimentation des patients à l'aide de peptides permettrait d'obtenir une meilleure efficacité nutritionnelle en comparaison à des protéines entières [33]. Cependant, les études comparant, chez l'homme malade, l'effet sur l'adaptation intestinale de deux formes protéiques différentes apportées de façon isoazotée, présentant la même composition en acides aminés et accompagnées des mêmes apports en énergie et micronutriments, sont rares [33]. Les travaux les plus représentatifs et les plus concluants ont été menés chez l'animal. Des données chez le rat ayant subi une gastrectomie ou une hépatectomie démontrent une meilleure efficacité nutritionnelle lors de l'utilisation de peptides et d'acides aminés en comparaison à des protéines entières [34]. Les mêmes résultats sont retrouvés chez le rat pancréatectomisé [35, 36]. Cependant, aucun effet bénéfique d'un apport en hydrolysat de caséine sur la muqueuse intestinale n'a été décrit chez le rat présentant un syndrome de grêle court [37]. Plus encore, dans cette étude, un apport protéique sous forme d'hydrolysat induit une diminution des capacités d'absorption, notamment des acides aminés, en comparaison à un apport de protéines entières.

L'utilisation d'apports protéiques hydrolysés pourrait donc trouver son intérêt dans un certain nombre de situations cliniques, comme les états de dénutrition et certaines pathologies nécessitant le recours à l'alimentation entérale. L'étude de l'impact morphologique et fonctionnel de tels régimes sur la muqueuse intestinale et l'utilisation métabolique de l'apport azoté ainsi fourni paraissent, cependant, indispensables pour pouvoir conclure. L'amélioration qualitative de l'apport azoté pourrait également dépendre de l'utilisation ciblée d'acides aminés dont l'effet trophique au niveau intestinal est actuellement beaucoup étudié.

La glutamine

Bien qu'elle ne représente que 6 % des acides aminés liés dans les protéines, la glutamine est, à l'état libre, l'acide aminé le plus abondant de l'organisme qui en contient environ 80 g. Sa concentration plasmatique est plus élevée que celle des autres acides aminés, de l'ordre de 600 mumol/l. Parce qu'elle peut être synthétisée in vivo, elle est classée parmi les acides aminés non essentiels. Elle joue cependant des rôles physiologiques majeurs dans l'homéostasie azotée, la lutte contre l'acidose, la multiplication des cellules à renouvellement rapide et, enfin, comme substrat énergétique des cellules intestinales.

Métabolisme intestinal

* Transport

La glutamine est captée à l'aide de transporteurs spécifiques reconnaissant les acides aminés neutres [38]. La plupart de ces transporteurs sont sodium-dépendants et consomment de l'énergie. Au niveau intestinal, il en existe au moins quatre types appelés A, ASC, B°+ et b°+, dont certains sont spécifiques de ce tissu [18]. En effet, alors que les transporteurs A et ASC sont considérés comme ubiquitaires, les protéines B°+ et b°+ ne sont présentes qu'au niveau des membranes entérocytaires, le transporteur B°+ n'ayant été décrit qu'au pôle apical de ces cellules [18]. En outre, ce dernier système semble être surexprimé lorsque l'alimentation est enrichie en glutamine [39].

Les différentes localisations histologiques de ces protéines jouent un rôle déterminant dans la régulation de l'absorption de la glutamine, dans son métabolisme intra-entérocytaire et dans son transport de la lumière intestinale vers la circulation portale.

* Métabolisme au sein de la muqueuse intestinale

La glutamine, qu'elle vienne du pôle intestinal ou vasculaire, est donc rapidement absorbée par l'intestin à l'aide de transporteurs spécifiques et métabolisée dans les entérocytes. Cet acide aminé sert avant tout de carburant pour les cellules intestinales. En effet, alors que 90 % du glucose apporté par l'alimentation est retrouvé dans la circulation portale, près des deux tiers de la glutamine captée par l'intestin sont oxydés [40], couvrant ainsi un tiers des dépenses énergétiques de cet organe [41, 42]. La production énergétique à partir de la glutamine passe par sa conversion en glutamate, sous l'action d'une glutaminase mitochondriale très présente au sein des entérocytes (figure 1). Le glutamate ainsi synthétisé est transaminé, au niveau cytoplasmique, en présence de pyruvate, en alanine et en alpha-cétoglutarate. Cette dernière molécule est ensuite oxydée, au niveau mitochondrial, par une série de réactions appartenant au cycle de Krebs et conduisant donc à une production d'énergie [1]. L'utilisation de la glutamine à des fins énergétiques serait maximale dans le duodénum et le jéjunum et minimale dans le côlon [43].

Outre son rôle énergétique, la glutamine exerce, au sein de la muqueuse intestinale, un effet important sur le renouvellement cellulaire. Cet acide aminé sert de précurseur à la synthèse de nombreux métabolites indispensables à la multiplication des cellules comme les acides nucléiques et les polyamines [44]. Ainsi, des travaux ont montré, à l'aide d'entérocytes isolés, que la glutamine, à des doses physiologiques, est un facteur essentiel à la production des ARN [45] et à la synthèse protéique [46]. Dans ce cas, son effet est spécifique, car aucun autre acide aminé ne peut s'y substituer [45]. D'autres études [47, 48], utilisant également des cultures de cellules épithéliales, indiquent qu'elle est directement impliquée dans la régulation des cascades intracellulaires activées par un signal mitogénique. En outre, Chow et al. [49] ont montré qu'elle limitait la mort des cellules épithéliales en culture après que celles-ci aient subi un choc thermique. Enfin, une absence de glutamine au sein du milieu de culture induit une diminution de l'activité des enzymes entérocytaires comme les disaccharidases, la glucoamylase ou encore l'ATPase [50]. Ce faisceau d'arguments suggère donc que la glutamine aurait un effet direct sur le contrôle de la multiplication, sur la fonctionnalité et sur la survie des cellules épithéliales au cours du stress. Néanmoins, ces derniers travaux reposant sur des modèles in vitro, assez éloignés de la réalité physiologique, d'autres études semblent nécessaires pour étayer ces observations.

Les cellules du système immunitaire, autres cellules à renouvellement rapide, représentent également une cible majeure de la glutamine [51]. Le tissu lymphoïde intestinal, qui compte près de 25 % des cellules de la muqueuse, pourrait en fait être responsable d'une partie non négligeable de la consommation de glutamine par cet organe. Le rôle de cet acide aminé sur les cellules immunitaires a été démontré par Ardawi et Newsholme [52] sur des cultures de lymphocytes. Cette cellule n'est capable de se multiplier qu'en présence d'une quantité suffisante de glutamine, d'environ 2 mM. De plus, au niveau des phagocytes, la glutamine semble nécessaire à la fonction microbicide et à la synthèse des ARN messagers des protéines sécrétées au cours d'un épisode infectieux, comme l'interleukine 1, l'interleukine 6 et le facteur de nécrose des tumeurs (TNFalpha) [53].

La glutamine représente donc une source énergétique non négligeable pour les cellules à renouvellement rapide présentes au niveau intestinal ; elle sert également de précurseur des bases puriques et pyrimidiques, molécules indispensables à la multiplication de ces cellules. De fait, un nombre important de travaux a tenté d'analyser les effets potentiels d'un apport en glutamine lors des situations d'agression. En effet, les états de stress sont responsables d'une chute importante des réserves en glutamine au sein de l'organisme.

Effets d'un apport exogène sur la trophicité intestinale

On a longtemps considéré que l'organisme pouvait se dispenser d'un apport exogène en glutamine. Cependant, on estime qu'en situation physiologique, 5 à 10 g de la glutamine apportée par la ration alimentaire journalière sont métabolisés. De plus, dans certaines situations pathologiques (brûlure, septicémie, maladie de Crohn...), la demande en glutamine des organes touchés augmente fortement et dépasse la somme des quantités apportées de façon exogène et synthétisées de novo. Ainsi, au cours d'une situation hypercatabolique, la concentration plasmatique peut chuter de 30 %. Dans ces circonstances, un apport supplémentaire en glutamine devient nécessaire [54].

De façon expérimentale, l'apport d'un régime dépourvu de glutamine chez des rats sains induit une altération importante de la muqueuse intestinale, avec une dégénérescence marquée des villosités, une diminution de la concentration entérocytaire en ADN et une chute du nombre de lymphocytes peuplant la muqueuse intestinale [55]. Inversement, dans de nombreuses situations pathologiques [56, 57], l'apport en glutamine semble atténuer la chute du pool musculaire de glutamine, améliorer le bilan azoté, limiter la dysimmunité et restaurer la trophicité intestinale. Le maintien de l'intégrité et de la fonction intestinales a une importance majeure lors des états de stress, afin de potentialiser l'absorption des nutriments apportés et de limiter la translocation bactérienne. Aussi, de nombreuses équipes se sont intéressées, à l'aide de modèles animaux ou chez le patient souffrant de pathologies intestinales, aux effets d'une supplémentation en glutamine au niveau de la trophicité intestinale. Les principaux résultats de ces investigations sont résumés dans les tableaux 2 et 3. La plupart des études démontrent qu'un apport supplémentaire en glutamine induit une amélioration des marqueurs de la trophicité intestinale et une diminution de la translocation bactérienne au cours des états pathologiques. Néanmoins, les études réalisées chez l'homme malade sont peu nombreuses et l'efficacité trophique d'un tel apport sur la muqueuse intestinale demande à être confirmée, en fonction de la pathologie considérée.

Si le rôle de la glutamine sur le maintien de la barrière intestinale est donc probable, cet acide aminé semble également stimuler l'immunité intestinale, notamment de type cellulaire [85, 86], et la prolifération des lymphocytes présents dans la muqueuse [87]. En effet, une supplémentation en glutamine (2 %) chez le rongeur soumis à une nutrition parentérale totale induit une restauration du contenu en lymphocytes B et T, ainsi qu'une normalisation du rapport CD4+/CD8+ au sein des plaques de Peyer [85, 86]. De plus, un apport en glutamine a un effet bénéfique sur la sécrétion des immunoglobulines de type A par les lymphocytes B de la muqueuse [88-91]. Enfin, une étude récente [92], conduite chez des patients souffrant d'un cancer colorectal et nourris par nutrition parentérale, indique qu'une supplémentation glutaminique orale (30 g/j) réduit l'activation des cellules mononucléées présentes dans le flux sanguin mésentérique. Toutefois, dans ce travail, les apports azotés étaient supérieurs dans le groupe supplémenté en glutamine comparativement au groupe de patients témoins. En outre, une étude menée chez le rat ayant subi un choc hémorragique rapporte qu'une supplémentation glutaminique pourrait réduire la production d'interleukine 6 par les macrophages présents au niveau intestinal, et donc limiter le phénomène inflammatoire [93].

Comme l'ont surtout montré les études expérimentales, la glutamine représente, au cours des situations de stress, un nutriment conditionnellement essentiel pour la muqueuse intestinale. Elle est alors considérée comme le principal carburant des entérocytes et des cellules immunitaires présentes au sein de l'intestin. Elle semble réduire la translocation bactérienne, améliorer l'absorption des nutriments, restaurer les activités de certaines enzymes digestives et, enfin, stimuler l'immunité muqueuse. Néanmoins, ses effets trophiques intestinaux restent à préciser chez l'homme en fonction de la pathologie considérée. Un autre aspect notable est la compréhension des mécanismes d'action de cet acide aminé sur les principales variétés cellulaires du tractus digestif : entérocytes et cellules immunitaires.

L'arginine

De par son rôle dans l'uréogenèse, l'arginine a été longtemps considérée uniquement comme un métabolite intermédiaire dans les phénomènes de détoxication azotée. Cependant, des travaux récents (in [94]) invitent à penser qu'elle possède un rôle important sur le métabolisme azoté [95], les sécrétions hormonales [96], l'immunité [95, 97] ou encore la trophicité intestinale [98].

Métabolisme intestinal

* Transport cellulaire

Les transporteurs intestinaux de l'arginine appartiennent à la famille des transporteurs des acides aminés cationiques [99]. Ils sont au nombre de trois : les systèmes y+, B°+ et b°+. Des études récentes (in [100]) sont parvenues à cloner une partie des gènes codant pour ces protéines, avec, au niveau intestinal, le clonage d'une séquence dont le produit protéique est maintenant appelé CAT1. CAT1 aurait une structure et une fonction proches de celles décrites pour le système y+.

Parmi ces transporteurs, seule la protéine B°+ fonctionne selon un système Na+-dépendant. Le transporteur y+ est ubiquitaire, les protéines B°+ et b°+ n'étant présentes qu'au niveau de la membrane entérocytaire. Le transporteur b°+ est retrouvé aux pôles apical et basolatéral alors que la protéine B°+ n'est présente qu'au pôle apical des entérocytes. La localisation différentielle de ces deux transporteurs permet de réguler l'absorption de l'arginine au niveau intestinal.

* Métabolisme au sein de la muqueuse intestinale

L'arginine, une fois transportée dans l'entérocyte, va être métabolisée par deux grandes voies, impliquant respectivement l'arginase et l'arginine déiminase NADPH2-dépendante (figure 2).

Il existe trois isoenzymes de l'arginase (types I, II et III), les types I et II étant présents dans l'intestin. Cette enzyme catalyse l'hydrolyse irréversible de l'arginine en urée et en ornithine, cette dernière étant principalement recyclée au niveau hépatique dans le cycle de l'urée. Néanmoins, de par l'équipement enzymatique de l'entérocyte, l'ornithine générée peut également être métabolisée en polyamines via l'ornithine décarboxylase (ODC), en glutamate sous l'action de l'ornithine transaminase et/ou en citrulline via l'ornithine carbamoyl transférase (OCT) [98]. Grâce à la présence de ces enzymes, l'intestin est considéré comme un utilisateur d'arginine. Il va ainsi libérer, dans la circulation portale, de l'urée, de l'ornithine et de la citrulline [94]. De plus, les polyamines synthétisées à partir de l'arginine sont présentes à concentration élevée dans les entérocytes et jouent un rôle prédominant dans les phénomènes de multiplication et de différenciation cellulaires.

L'arginine déiminase (ou NO° synthase) catalyse la transformation de l'arginine en citrulline et en monoxyde d'azote (NO°) [101]. Même si la présence de cette enzyme a été observée dans un grand nombre de tissus, cette réaction semble préférentiellement localisée dans les cellules endothéliales, les terminaisons neuronales et les macrophages. Toutefois, le NO° est un composé pléiotrope qui intervient dans de nombreux processus physiologiques, comme la vasodilatation et la neurotransmission [102], mais qui est également considéré comme un effecteur pro-inflammatoire majeur en modulant, par exemple, l'activité cytotoxique des macrophages activés [103, 104]. En effet, le NO°, en réagissant avec l'oxygène ou certains de ses dérivés, comme l'anion superoxyde, se transforme rapidement en nitrite et en nitrate. Cette transformation passe par la formation d'intermédiaires instables, comme le peroxyde nitrique qui est considéré comme la forme réactive et toxique du NO° dans son activité anti-microbienne [103, 104]. Le rôle de la production de NO° au niveau de la muqueuse intestinale demeure encore actuellement discuté. Outre son rôle comme neurotransmetteur au sein du système nerveux mésentérique [105, 106], il faciliterait les phénomènes de vasodilatation en exerçant une action relaxative sur les cellules musculaires lisses vasculaires [107]. Le NO° posséderait également un rôle sur la relaxation des muscles lisses intestinaux [108, 109] et pourrait être impliqué dans le processus de la vidange gastrique [109]. En revanche, d'autres observations, notamment celles de Chen et al. chez le rat brûlé [110], indiquent qu'une inhibition de la NO° synthase inductible induit une diminution de la translocation bactérienne et de l'altération de la muqueuse. De même, un emballement du système de production de ce médiateur pourrait être en partie responsable de l'altération des cellules coliques observée chez l'homme au cours de la colite ulcérative [111]. Le mécanisme sous-jacent à ces dernières observations reste à élucider. Cependant, l'oxydation massive et dommageable des macromolécules de la cellule par une production accrue de ce composé pourrait expliquer ces altérations.

Le mode d'action du NO° sur le tractus digestif est donc actuellement partiellement inconnu ; il pourrait intéresser, par des mécanismes distincts, les différents types cellulaires présents dans l'intestin : entérocytes [112], cellules musculaires lisses [108], cellules nerveuses [106, 113], cellules immunitaires [97], mais il pourrait être également à l'origine de certaines altérations observées au cours des pathologies intestinales [111].

Effets d'un apport exogène sur la trophicité intestinale

Le rôle nutritionnel de l'arginine, acide aminé non essentiel, a été longtemps minimisé. Cependant, la réalisation d'un nombre important de travaux, en particulier ceux de l'équipe de Barbul [114], a conduit au reclassement de l'arginine parmi les acides aminés conditionnellement indispensables, c'est-à-dire parmi ceux qui deviennent essentiels lorsque les capacités de synthèse deviennent insuffisantes pour couvrir les besoins, par exemple en situation d'agression [114].

Les effets d'un apport exogène en arginine ont surtout été étudiés au niveau du métabolisme azoté [95], de la fonction immunitaire [114, 115] et de la cicatrisation [96, 114]. Les seules études s'intéressant à la trophicité intestinale ont été conduites chez l'animal agressé. Chez le rat ayant subi une résection intestinale, l'administration d'une nutrition parentérale enrichie en arginine induit une augmentation des hauteurs villositaires [116] et une diminution de la perméabilité de la muqueuse résiduelle [117]. Ce dernier résultat est également retrouvé chez le rat brûlé, chez qui un apport supplémentaire de 300 mg/kg d'arginine produit une réduction de la perméabilité intestinale et de la translocation bactérienne [118]. De même, dans un modèle d'ischémie-reperfusion, Ward et al. [119] rapportent l'effet bénéfique d'une supplémentation en arginine par voie intraveineuse (4 mg/kg/min) sur la trophicité de la muqueuse. En utilisant le même modèle d'agression, Raul et al. [120] ont montré qu'un apport isoazoté en arginine (0,5 g/kg) ou en ornithine (0,7 g/kg) par gavage induisait un effet positif sur la restauration histomorphologique, la prolifération des cellules intestinales et le contenu de la muqueuse en polyamines. L'effet observé était plus marqué lors de l'utilisation de l'arginine comparativement à l'ornithine, et semblait impliquer une voie NO°-dépendante [120]. De plus, Gurbuz et al. [121] ont observé, chez des rats atteints d'une entérite radio-induite, qu'un régime enrichi en arginine (0,6 g/j) entraîne une augmentation des hauteurs villositaires jéjunales et iléales, ainsi qu'une réduction de la translocation bactérienne et une amélioration de la clairance bactérienne dans les ganglions lymphatiques mésentériques. L'arginine possède une action sur ces marqueurs uniquement si elle est apportée après l'agression, le même traitement nutritionnel donné de façon prophylactique restant totalement inefficace [122]. En outre, ce résultat n'a pu être reproduit par l'utilisation d'une alimentation enrichie à seulement 0,3 g d'arginine par jour [121], montrant qu'il existe un effet-dose dans l'action pharmacologique de ce nutriment. Ces dernières études [121, 122] démontrent également que l'arginine possède, non seulement une action trophique sur les entérocytes, mais aussi un effet sur les cellules immunitaires présentes au sein de la muqueuse intestinale. Ce dernier point paraît essentiel dans la compréhension des effets positifs de l'arginine au niveau intestinal.

L'action bénéfique d'une supplémentation en arginine a également été mise en évidence dans différents modèles d'agression, comme par exemple chez l'animal infecté [123] ou traité par des glucocorticoïdes [124]. Lors d'une tumeur colorectale, les effets de l'arginine paraissent être bénéfiques pour l'hôte [125]. En effet, outre une diminution de la grosseur de la tumeur, une réduction de l'hyperprolifération des cellules cryptiques du côlon a été observée après administration d'arginine dans l'eau de boisson (1 %) [125]. Dans ce modèle, l'apport en arginine pourrait être bénéfique en stimulant les défenses immunitaires, ce qui pourrait permettre de limiter l'extension tumorale [126]. Néanmoins, les effets d'un apport supplémentaire en arginine sur la pathologie cancéreuse, notamment au niveau intestinal, restent à préciser du fait de l'existence de relations entre l'hôte et la tumeur et des effets dose-dépendants de cet acide aminé [127]. Une supplémentation en arginine pourrait ainsi être bénéfique en atténuant la cachexie et en stimulant les cellules immunitaires de l'hôte, mais elle pourrait être délétère en accélérant la croissance tumorale. La différence entre les deux mécanismes pourraient dépendre de la dose administrée.

Les potentialités thérapeutiques d'une supplémentation en arginine sur le tractus digestif paraissent donc vastes. Cependant, à notre connaissance, aucune étude n'est actuellement disponible chez l'homme. En effet, l'accessibilité de cet organe exige des études invasives et limite ainsi les investigations. En outre, l'action de l'arginine semble intéresser différentes cellules et, au sein de ces cellules, différentes voies métaboliques (production de NO°, de polyamines...). Son utilisation devrait donc susciter, dans les prochaines années, de nombreux travaux.

Les autres acides aminés et précurseurs

Le glutamate

L'acide glutamique, acide aminé non essentiel, présent en grande quantité dans l'alimentation, joue un rôle métabolique majeur car il est le précurseur de nombreux composés possédant une activité biologique importante [128].

* Métabolisme entérocytaire

L'intestin constitue un filtre efficace à l'afflux de l'acide glutamique provenant de la ration alimentaire [129-131]. En effet, dès les années 1950, Matthews et Wiseman (in [128]) instillent du glutamate dans un segment d'intestin isolé de rat et ne retrouvent pas cet acide aminé dans le milieu qui baigne la séreuse. En revanche, ils détectent une forte concentration d'alanine dans cette solution. Ils en concluent que l'entérocyte est capable d'effectuer la transamination du glutamate sur le pyruvate pour former de l'alanine [128]. Des études plus récentes [129-132], basées notamment sur la récupération, chez l'animal vivant, de prélèvements portaux, confirment ces résultats et constatent que l'azote de l'acide glutamique est retrouvé, non seulement sous forme d'alanine, mais également de glutathion. Enfin, il faut souligner qu'un apport élevé en glutamate induit, au niveau entérocytaire, une inhibition de la glutaminase, provoquant, par conséquent, une diminution de l'utilisation glutaminique par cette cellule [129].

* Effets d'une supplémentation sur la muqueuse intestinale

L'ensemble de ces arguments suggère qu'une nutrition enrichie en glutamate, précurseur notamment de glutamine [129] et de glutathion [132], pourrait améliorer certains critères biologiques lorsque la capacité de synthèse de ces composés est insuffisante. À noter également que la glutamine est un acide aminé relativement peu soluble, instable en solution et dont l'utilisation en pratique clinique s'avère difficile et onéreuse [133]. Dans cette optique, le glutamate paraît être un pharmaconutriment prometteur. En effet, Chambon-Savanovitch et al. [134] ont montré, chez le rat endotoxémique, qu'un apport en glutamate induit, au niveau de la muqueuse jéjunale, une augmentation de la concentration en glutamine et une restauration des hauteurs villositaires. Néanmoins, dans cette étude, aucun effet n'est observé sur le poids de la muqueuse et sur la concentration protéique de l'intestin. De même, Burrin et al. [73] n'ont pas observé de bénéfice réel d'une supplémentation en glutamate sur la muqueuse intestinale de l'animal sous nutrition parentérale totale. Un autre travail récent [135], comparant les effets d'un apport entéral enrichi (30 %) en glutamine ou en glutamate sur le tractus digestif du rat brûlé, indique que la supplémentation en glutamate est plus efficace que l'apport en glutamine sur la stimulation de la synthèse protéique et la production de glutathion au niveau intestinal. Néanmoins, les études consacrées à l'impact du glutamate sur l'intestin pathologique sont inexistantes chez l'homme. En effet, s'agissant d'un acide aminé non essentiel, entrant en quantité relativement importante dans les solutés de nutrition artificielle et accusé d'une toxicité en fait jamais clairement démontrée [136], on comprend que le médecin et le nutritionniste s'y intéressent d'assez loin.

L'alpha-cétoglutarate d'ornithine

* Propriétés métaboliques

L'alpha-cétoglutarate d'ornithine ou ACO, sel formé d'une molécule d'alpha-cétoglutarate et de deux molécules d'ornithine, est un puissant modulateur de l'état nutritionnel. Ses mécanismes d'action sont probablement liés à la production de ses métabolites (glutamine, arginine et polyamines) et à une augmentation des sécrétions d'hormones anaboliques telles que l'insuline ou l'hormone de croissance (Gh) [137].

En effet, l'ACO est un précurseur de la glutamine, à la fois à partir de l'alpha-cétoglutarate et de l'ornithine via le glutamate. Comme nous l'avons précédemment vu, l'utilisation de la glutamine en nutrition artificielle est limitée par sa faible solubilité et par son instabilité en solution et lors de la stérilisation. Ces problèmes ne se posent pas lorsque la glutamine est administrée sous forme d'un précurseur, comme par exemple l'alpha-cétoglutarate d'ornithine. L'arginine, autre métabolite de l'ACO, possède de nombreuses actions métaboliques, notamment au niveau intestinal. Des effets similaires sont observés lors d'une supplémentation en ACO [138]. Les polyamines semblent également impliquées dans l'action pharmacologique de l'ACO. En effet, certaines études (in [138]) utilisant des inhibiteurs de l'ornithine décarboxylase ont montré que les effets de l'ACO pourraient provenir de la production de ces médiateurs à partir de l'ornithine contenue dans l'ACO.

Les mécanismes d'action de l'ACO sont donc probablement multifactoriels, en relation d'une part avec la production de métabolites et, d'autre part en liaison avec la stimulation des hormones anaboliques comme l'insuline et la Gh [139]. En effet, chez le patient ayant bénéficié d'une chirurgie gastro-intestinale, la perfusion d'ACO induit une augmentation des sécrétions d'insuline. Cet effet a également été retrouvé après une administration orale chez des sujets sains ayant reçu au préalable un régime standardisé [138]. De même, l'administration parentérale ou entérale d'ACO augmente la libération de Gh [137].

* Utilisation en nutrition artificielle

L'ACO a été utilisé avec succès par voie entérale ou parentérale chez des patients ou des animaux brûlés [140, 141], traumatisés [142] ou opérés [143] et dans des situations de dénutrition chronique, notamment chez le sujet âgé [144, 145]. En fonction de la pathologie considérée, et donc de la situation métabolique, il semble limiter le catabolisme protéique musculaire et/ou augmenter la synthèse protéique. Par ailleurs, il améliorerait la cicatrisation [137] et le statut immunitaire [146]. Au niveau intestinal, les seules études disponibles concernent des modèles animaux. Chez le rat sain, l'ACO (1 g/kg/j) induit une augmentation des hauteurs villositaires et de l'activité hydrolasique [147]. Son mécanisme d'action à ce niveau pourrait mettre en jeu une augmentation de la production de glutamate, de putrescine et d'acide gamma-aminobutyrique [147]. Un travail plus récent, de la même équipe mais chez le rat ayant subi une jéjunectomie [148], indique qu'une supplémentation entérale en ACO (1 g/kg/j) entraîne une hyperplasie villositaire et cryptique, une élévation du contenu intestinal en putrescine et une augmentation des activités de la sucrase et de l'ornithine décarboxylase au niveau de l'intestin résiduel. De même, l'apport entéral d'ACO (2 g/kg/j) après une résection de 80 % de l'intestin grêle permet d'observer une amélioration de l'architecture de la muqueuse et une augmentation de l'activité de l'ornithine décarboxylase de près de 60 % par rapport au groupe recevant un placebo isoazoté [149]. Les mêmes résultats ont été décrits par l'équipe de F. Raul [150], dans un modèle d'ischémie-reperfusion. Dans cette dernière étude, un apport unique d'ACO (1 g/kg) par gavage, avant la réalisation d'une ischémie mésentérique, préserve l'histomorphométrie intestinale et les activités enzymatiques (sucrase, aminopeptidase). Dans d'autres situations, comme la transplantation intestinale [151], une supplémentation journalière de 1,4 g/kg d'ACO amenuise la translocation bactérienne et améliore le rapport contenu cellulaire en protéines/contenu en ADN. Enfin, l'ACO semble prévenir les effets délétères induits par une radiation abdominale sur l'architecture intestinale, la translocation bactérienne et les contenus en protéines et en ADN de la muqueuse [152].

Tous les travaux publiés à ce jour sur les effets intestinaux de l'administration de l'ACO indiquent une action bénéfique convaincante de ce pharmaconutriment, quel que soit le modèle animal utilisé. Reste à tester ses effets potentiels sur le tractus digestif de l'homme malade. En effet, lors des situations de stress, la demande en glutamine et en arginine augmente et dépasse les quantités délivrables par l'organisme, ce qui conduit notamment à une atrophie de l'intestin grêle avec, pour conséquence, une augmentation de la translocation bactérienne et du risque endotoxémique. Aussi, parce qu'il fournit les produits finaux du métabolisme de la glutamine et de l'arginine et comme il est précurseur des polyamines aliphatiques, l'ACO pourrait jouer, chez l'homme, un rôle bénéfique dans les affections au cours desquelles la muqueuse intestinale est atteinte.

CONCLUSION

Lors des situations de stress, la demande de la muqueuse intestinale en certains acides aminés, comme la glutamine et l'arginine, est fortement augmentée. Cependant, la baisse concomitante des capacités de synthèse de ces composés et des apports nutritionnels conduit, chez le sujet malade, à une atrophie de l'intestin grêle avec, pour conséquence, une diminution de l'absorption des nutriments et une augmentation de la translocation bactérienne. D'où l'intérêt d'un apport azoté supplémentaire sous forme soit d'hydrolysat de protéines, d'absorption rapide, soit d'acides aminés dont la production endogène est, dans ces situations, insuffisante.

En effet, les études chez l'animal agressé ont démontré qu'un apport en glutamine, en arginine ou en leur précurseur commun, l'ACO, semble exercer un rôle trophique important sur le tractus digestif et limiter l'altération de la barrière intestinale. Les modes d'action de ces deux acides aminés paraissent différents. L'effet trophique de la glutamine semble lié au fait que cet acide aminé est le principal substrat énergétique des cellules en cours de division et sert de précurseur des bases puriques et pyrimidiques. Pour cette raison, la disponibilité en glutamine pourrait intéresser, au niveau intestinal, non seulement l'entérocyte, mais également les cellules immunitaires qui présentent une vitesse de multiplication élevée. Cependant, la faible solubilité et l'instabilité de la glutamine en solution font que son utilisation en nutrition artificielle s'avère difficile. L'utilisation de précurseurs tels que l'ACO ou des peptides riches en glutamine et facilement absorbés représente, dans cette optique, une voie prometteuse.

L'action de l'arginine au niveau de la muqueuse semble impliquer la genèse de métabolites tels que les polyamines aliphatiques et le monoxyde d'azote. Les polyamines sont notamment connues pour être de puissants inducteurs de la synthèse protéique. Le NO°, quant à lui, possède une action vasodilatatrice et relaxante sur les muscles lisses intestinaux. Il pourrait également intervenir, par son action bactéricide, dans les phénomènes de défense immunitaire présents au sein de cet organe.

La glutamine et l'arginine ont donc des caractéristiques communes, celles de maintenir la trophicité intestinale altérée par l'agression et de limiter la dysimmunité fréquemment observée dans ces circonstances. Parce que les modes d'action de ces deux acides aminés semblent différents, il serait intéressant de supplémenter l'alimentation du malade en glutamine et en arginine. L'effet bénéfique cumulé de ces deux composés pourrait également être retrouvé dans l'utilisation d'un précurseur commun comme l'ACO. Les travaux chez l'homme malade sont cependant rares et il est difficile d'en retirer une démarche nutritionnelle potentiellement applicable en routine hospitalière. L'accessibilité limitée de l'intestin, exigeant des protocoles invasifs difficilement réalisables chez le sujet hospitalisé, explique en partie cette carence.

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