ARTICLE
La réaction du greffon contre l'hôte (GVH) résulte
de l'introduction de lymphocytes T (LT) matures chez un hôte immuno-incompétent,
différent du donneur par ses antigènes (Ag) d'histocompatibilité.
La maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) est la complication majeure
des allogreffes de moelle. Elle peut néanmoins survenir dans d'autres
circonstances : après une transfusion de dérivés
sanguins non irradiés chez l'immunodéprimé [1] et,
en néonatalogie, en cas de déficit immunitaire sévère
ou en cas de très faible poids de naissance par passage transplacentaire
de cellules maternelles de type T [2, 3]. Elle a été également
décrite après transplantation d'organes, foie [4, 5] ou
intestin, par l'intermédiaire des cellules lymphoïdes situées
dans ces organes.
On distingue arbitrairement la GVHD aiguë, survenant au cours des
cent premiers jours suivant la greffe, de la GVHD chronique qui survient
passé ce délai. Une GVHD aiguë est observée
chez 30 % à 60 % des malades ayant subi une allogreffe
de moelle ; la mortalité atteint 50 %. Trente à
50 % des malades survivant plus de 6 mois après une allogreffe
ont une GVHD chronique [6]. Nous rapportons le cas d'une atteinte intestinale
sévère liée à une GVH chronique. A cette occasion,
nous rappellerons les différents caractères de l'atteinte
digestive de la GVHD aiguë et chronique.
Observation
Un homme de 48 ans était hospitalisé en janvier 1997 pour
exploration d'une diarrhée fébrile. Il avait 7 à
10 selles par jour, sans glaires ni sang et une altération de l'état
général avec un amaigrissement de 6 kg en 10 jours. Ses
antécédents étaient marqués par une leucémie
myéloïde chronique diagnostiquée en janvier 1996, pour
laquelle il avait été traité par une allogreffe de
moelle en mars 1996. Celle-ci avait été précédée
d'une irradiation corporelle totale (12 Grays) et d'une chimiothérapie
par cyclophosphamide. Cette allogreffe s'était compliquée
au 18e jour d'une GVHD aiguë caractérisée
par des lésions cutanées et des anomalies biologiques hépatiques.
Cette GVHD évolua favorablement sous corticothérapie et
ciclosporine, puis sous ciclosporine seule qui fut interrompue en octobre
1996. Une diarrhée d'évolution spontanément favorable
avait justifié une hospitalisation en septembre 1996. Les biopsies
coliques avaient alors mis en évidence des cellules à inclusions,
évocatrices d'une infection à cytomégalovirus (CMV).
Le traitement d'entrée consistait en une antibioprophylaxie des
infections opportunistes par phénoxyméthylpénicilline
(Oracilline® 2 cp par jour) et cotrimoxazole (Bactrim fort®
2 cp par semaine).
L'examen clinique était sans particularité. En début
d'hospitalisation, le poids des selles était en moyenne de 1 600
g par 24 heures. Les examens biologiques montraient un syndrome inflammatoire
(VS : 66 mm à la 1re heure) et surtout une hypoprotidémie
à 42 g/l (normale : 64 à 83) d'installation brutale
avec une hypoalbuminémie à 14 g/l (normale : 35 à
50), une retinol binding protein à 30 mg/l (normale :
36 à 73), une pré-albuminémie à 0,11 g/l (normale :
0,23 à 0,39), une diminution des IgA et des IgG. Il existait une
cholestase anictérique d'apparition brutale : gamma glutamyl
transférase à 2,6 fois la normale, phosphatases alcalines
à 3,6 fois la normale. La clairance fécale de l'alpha-1-antitrypsine
était à 570 ml/j (normale < 20) pour un poids frais de
selles de 1 450 g/j. L'excrétion azotée fécale était
à 9,5 g/j (normale : 0,8 à 1,6) et la stéatorrhée
était à 9,4 g/j (normale < 5) pour un poids frais de
selles de 1 600 g/j. L'épreuve de jeûne était négative
(le jeûne n'avait pas d'effet sur le poids fécal). Le temps
de transit au rouge carmin était normal (14 h). L'ensemble de ces
résultats était donc en faveur d'une diarrhée mixte,
sécrétoire et par entéropathie exsudative.
En coloscopie, la muqueuse colique apparaissait œdémateuse
et congestive tandis que la dernière anse iléale, pathologique,
présentait une muqueuse érythémateuse avec de nombreuses
ulcérations en "carte de géographie". Cela était
confirmé par le transit du grêle montrant une atteinte iléale
diffuse avec un calibre rétréci, une muqueuse irrégulière
et ulcérée (figure
1).
Les examens bactériologiques et parasitologiques des selles, la
recherche de cryptosporidies, de Clostridium difficile et de sa
toxine, la recherche d'une virémie du CMV par PCR étaient
négatifs. Les sérologies spécifiques pour le Candida
albicans et les bactéries entéro-invasives étaient
négatives. La recherche d'antigènes viraux (CMV, VZV, HSV1
et HSV2) après inoculation sur fibroblastes des biopsies coliques
était négative.
L'histologie œsophagienne était normale. Les biopsies duodénales
montraient des lésions inflammatoires avec présence d'une
calcification, située dans la musculaire muqueuse, mesurant 1 mm.
Il n'était pas mis en évidence de lambliase. Au niveau de
l'iléon, les lésions étaient plus marquées
avec un aspect d'iléite aiguë exulcérée sans
arguments spécifiques pour une étiologie particulière.
Le chorion apparaissait œdémateux et congestif avec un net
infiltrat inflammatoire polymorphe assez riche en polynucléaires
(figure 2). L'examen histologique
des biopsies coliques montrait une colite superficielle vasculo-exsudative.
Les biopsies intestinales et coliques ne mettaient en évidence
ni cellules à inclusions, ni mycobactéries ou cryptosporidies.
Un traitement d'épreuve par ganciclovir (Cymévan®)
à la dose de 500 mg/j était entrepris durant 6 jours mais
n'entraînait aucune amélioration. Le traitement symptomatique
comportait la correction des carences nutritionnelles par une nutrition
parentérale exclusive, et une tentative de traitement "antisécrétoire"
intestinal par octréotide (Sandostatine®). Dans
l'hypothèse d'une atteinte intestinale liée à une
GVHD chronique, après 18 jours d'évolution, un traitement
immunosuppresseur associant corticothérapie par méthylprednisolone
(48 mg/j) et ciclosporine (100 mg/j) était institué. On
observait alors une réduction du poids des selles jusqu'à
200 g/j, et la diarrhée ne récidivait pas à la reprise
de l'alimentation une semaine après le début de la corticothérapie.
La ciclosporine devait être interrompue après une semaine
en raison d'une élévation de la créatininémie
à 220 mumol/l. Le patient quittait le service après un mois
d'hospitalisation avec un traitement par corticoïdes à doses
dégressives.
Une nutrition parentérale discontinue à raison de 3 jours
par semaine était maintenue jusqu'en avril 1997. A cette époque
le patient n'avait plus de diarrhée, avait repris du poids et les
constantes nutritionnelles s'étaient corrigées (albuminémie
à 30,5 g/l, pré-albuminémie à 0,29 g/l), permettant
l'arrêt de la nutrition parentérale, tandis que la méthylprednisolone
était poursuivie à doses toujours dégressives (16
mg/j). En revanche, les lésions iléales demeuraient inchangées
sur le transit du grêle effectué le 21 mars 1997. Actuellement,
avec un recul de 15 mois, la leucémie reste en rémission,
et l'état du patient demeure satisfaisant et ne nécessite
pas d'assistance nutritionnelle.
Discussion
L'observation de notre patient est originale de par la rareté
de l'atteinte intestinale dans la GVH chronique et du fait de la sévérité
des lésions grêles observées. De plus, il n'existait
pas d'autres localisations, pourtant habituellement plus fréquentes
au cours de la GVH chronique (cutanée, œsophagienne), à
l'exception des perturbations biologiques hépatiques (qui, en l'absence
de biopsie hépatique, ne peuvent être rapportées formellement
à une GVH). L'évolution favorable sous corticoïdes,
l'absence de récidive du processus leucémique plus d'un
an après l'apparition des manifestations intestinales, et la négativité
de la recherche des autres causes de diarrhée dans ce contexte
confirment a posteriori le diagnostic de GVHD chronique. A cette
occasion, nous rappelons les caractéristiques principales de la
GVHD aiguë et de la GVHD chronique.
GVHD aiguë
• Physiopathologie
La physiopathologie de la GVH aiguë est actuellement mieux connue
[7-9]. Les LT du donneur qui reconnaissent des Ag mineurs d'histocompatibilité
du receveur jouent un rôle déterminant. Deux mécanismes
sont intriqués : une cytotoxicité directe et une cytotoxicité
indirecte médiée par les cytokines, notamment le tumor
necrosis factor alpha, l'interféron gamma, et l'interleukine
(IL) 1 [7]. Dans l'intestin, les LT du donneur sont sensibilisés
au contact des cellules présentatrices d'Ag du receveur au niveau
des plaques de Peyer. Après une phase de prolifération locale,
ces LT circulent ensuite dans les ganglions mésentériques,
le canal thoracique puis la circulation sanguine pour gagner à
nouveau l'intestin. Devenus cellules effectrices matures, ils vont soit
exercer une toxicité directe sur l'épithélium, soit
recruter des effecteurs cytotoxiques non spécifiques [8] (figure
3). Outre l'existence d'une disparité antigénique
entre donneur et receveur, des facteurs environnementaux peuvent également
jouer un rôle dans la survenue d'une GVH. Ainsi les infections à
CMV et à virus Herpès ont été associées
à une incidence accrue de GVHD [9], probablement parce qu'elles
modifient l'expression des Ag d'histocompatibilité de l'hôte.
• Présentation clinique
La GVHD aiguë se manifeste typiquement par une atteinte épithéliale
cutanée, hépatique et intestinale. L'atteinte intestinale
peut se traduire par une diarrhée profuse, aqueuse, verdâtre,
de type sécrétoire avec augmentation de la clairance de
l'alpha-1-antitrypsine. Elle peut être associée à
une anorexie, des nausées, des douleurs abdominales, des hémorragies
digestives. Il existe un risque d'occlusion et de perforation intestinale
[10]. Il est parfois difficile de distinguer une GVHD intestinale d'une
diarrhée infectieuse, notamment celle liée au CMV, d'autant
plus qu'elles peuvent être associées. L'aspect endoscopique
de la muqueuse colique est variable selon la durée d'évolution
et la sévérité de l'atteinte digestive : la
muqueuse peut être normale, érythémateuse, ulcérée,
voire nécrotique [11]. L'examen radiologique du grêle met
en évidence un transit accéléré et des anomalies
pariétales, la paroi grêle apparaissant épaissie,
œdémateuse, voire ulcérée. L'aspect rétracté
"en ficelle" observé chez notre malade a été décrit
dans la littérature comme une modalité évolutive
d'une GVHD aiguë [10], et des sténoses de l'intestin grêle
survenant après 4 à 6 mois d'évolution d'une GVHD
aiguë ont nécessité des résections chirurgicales
[12]. La tomodensitométrie abdominale peut mettre en évidence
une atteinte diffuse, multiple, avec des anses intestinales remplies de
liquide, dilatées, ainsi qu'un épaississement de la muqueuse
et une infiltration de la graisse mésentérique [13]. Cependant,
cet aspect ne semble pas spécifique. L'aspect en IRM n'a été
décrit que dans un cas [14] où il existait une prise de
contraste et un épaississement de la paroi intestinale prédominant
au niveau du duodénum et du jéjunum. D'autres études
sont nécessaires afin de déterminer si ces examens morphologiques
ont un intérêt, notamment dans la détermination de
la sévérité de la GVHD.
L'atteinte intestinale est souvent précédée, comme
chez notre patient, par des manifestations cutanées et/ou hépatiques
(cholestase) soit à la phase aiguë, soit à la phase
chronique. Il peut exister une hépatomégalie et un ictère
[10], mais l'insuffisance hépatocellulaire est exceptionnelle.
L'hypoalbuminémie est habituellement secondaire à l'exsudation
intestinale plutôt qu'à une atteinte hépatique sévère.
Les biopsies rectales sont utiles pour établir le diagnostic de
GVHD [15], notamment si la muqueuse est macroscopiquement normale et si
les biopsies sont réalisées au moins 20 jours après
la greffe ; en effet les anomalies observées avant ce délai
peuvent être liées au traitement radio-chimiothérapique
précédant la greffe. Chronologiquement, la première
anomalie à apparaître est la nécrose des cellules
des cryptes intestinales (apoptose), suivie de l'apparition de corps caryolytiques,
puis d'abcès cryptiques et de la desquamation de l'épithélium.
L'absence d'infiltration cellulaire serait un bon argument diagnostique
[10, 16]. L'atteinte hépatique se traduit initialement par une
hépatite lobulaire suivie d'une cholestase associée à
une dégénérescence des ductules biliaires [16].
GVHD chronique
La GVHD chronique peut apparaître au décours d'une GVHD
aiguë soit immédiatement, soit après un intervalle
libre. Dans 30 % des cas, elle peut également survenir de
novo, c'est-à-dire sans antécédent de GVH aiguë.
• Physiopathologie
La GVH chronique, comme la GVH aiguë, est induite par les LT présents
dans l'inoculum du donneur [6, 7]. Outre des phénomènes
d'allo-immunité, il semble exister dans la GVH chronique des phénomènes
d'auto-immunité avec des réactions des LT du donneur contre
des antigènes présents aussi bien chez l'hôte que
chez le donneur [7]. Il a été mis en évidence des
anticorps anti-plaquettes, anti-érythrocytes et anti-kératinocytes
dont le rôle pathogénique n'est pas élucidé
[6, 7]. La GVH chronique est caractérisée par un déficit
immunitaire sévère. Celui-ci est lié à plusieurs
facteurs [6] : a) diminution du nombre de lymphocytes dans le système
lymphoïde avec diminution de production d'IL2, b) diminution de l'aptitude
des LT à aider à la synthèse des immunoglobulines
par les lymphocytes B (LB), c) augmentation du taux circulant des cellules
suppressives CD8, d) diminution de la production d'immunoglobulines, notamment
des IgA, et e) diminution du chimiotactisme des polynucléaires
neutrophiles. Les mécanismes conduisant à la fibrose sont
mal connus ; dans la peau, les lymphokines sécrétées
par les LT activeraient les mastocytes, ceux-ci induisant à leur
tour la production de collagène par les fibroblastes [7].
• Présentation clinique
La présentation clinique ressemble à celle des collagénoses
et peut associer des signes de sclérodermie, de syndrome sec et
de cirrhose biliaire primitive. Les organes les plus souvent atteints
sont la peau, la cavité oropharyngée, le foie, les yeux,
l'œsophage et les voies respiratoires supérieures. L'intestin
grêle, le poumon, les muscles le sont plus rarement [6]. A la différence
de la GVHD aiguë, l'atteinte intestinale est rare [6, 16]. Elle se
manifeste par une diarrhée avec malabsorption, une stéatorrhée
souvent associée à une diminution des IgA, comme chez notre
patient. Des troubles moteurs évoquant une pseudo-obstruction intestinale
ont également été décrits [17]. Les pullulations
microbiennes du grêle sont fréquentes. Un cas de colite hémorragique
liée à de multiples ulcères du côlon droit
et du transverse a été rapporté [18]. L'atteinte
œsophagienne est fréquente. Une dysphagie, des douleurs rétrosternales
peuvent révéler une atteinte œsophagienne morphologique
(œsophagite desquamative avec présence de fausses membranes,
replis membraneux, sténose) et fonctionnelle (troubles moteurs
œsophagiens) [6]. Un cas d'œsophagite bulleuse a été
décrit [19] ; il pourrait correspondre à la phase initiale
précédant l'œsophagite desquamative.
L'examen histologique met en évidence trois types de lésions :
l'atteinte épithéliale, l'infiltrat de cellules mononucléées
et la fibrose [6]. Les biopsies de l'intestin grêle peuvent être
normales ou montrer un infiltrat cellulaire et une fibrose focale de la
lamina propria [8]. Une hyalinisation des vaisseaux et une fibrose de
la sous-muqueuse et de la séreuse ont été décrites
[8, 20]. Des calcifications coliques ont été rapportées
comme sur une biopsie duodénale de notre malade.
L'atteinte hépatique est généralement modérée
et se manifeste par un ictère ; l'évolution vers une
cirrhose a été décrite à plusieurs reprises
avec décès dans un contexte d'insuffisance hépatocellulaire
[21, 22]. L'atteinte histologique est variable : hépatite
lobulaire, lésions des canaux biliaires, fibrose des espaces portes,
voire lésions évoquant une cirrhose biliaire [22].
La GVHD chronique peut en fait toucher tous les organes. Les atteintes
extradigestives sont résumées dans le tableau
1. Elles atteignent principalement la peau (lésions lichéniformes
ou sclérodermiformes), mais aussi la cavité oropharyngée
et les yeux (syndrome sec) [7, 16].
La prophylaxie de la GVHD chronique repose sur les mêmes thérapeutiques
que celles de la GVHD aiguë. La prednisone, l'azathioprine, la ciclosporine
sont utilisées dans le traitement de la GVHD chronique [6, 7].
Devant l'existence de similitudes entre la GVHD hépatique et la
cirrhose biliaire primitive, l'acide ursodésoxycholique a été
utilisé avec, dans certains cas, une amélioration à
court terme de la biologie hépatique [25]. Par ailleurs, la prévention
des infections est indispensable ; elle associe le cotrimoxazole
à la pénicilline.
NDLR. Après l'acceptation de ce manuscrit, un essai contrôlé
établissant l'efficacité du dipropionate de béclométhasone
oral dans la GVHD a été publié : McDonald GB,
Bouvier M, Hockenberry DM, Stern JM, Gooley T, Farrand A, et al. Oral
beclomethasone dipropionate for treatment of intestinal graft-versus-host
disease : a randomized, controlled trial. Gastroenterology
1998 ; 115 : 28-35.
REFERENCES
1. Decoste SD, Boudreaux C, Dover JS. Transfusion-associated graft-versus-host
disease in patients with malignancies. Arch Dermatol 1990 ;
126 : 1324-9.
2. Funkhouser AW, Vogelsang G, Zehnbauer B. Graft-versus-host
disease after blood transfusions in a premature infant. Pediatrics
1991 ; 87 : 247-9.
3. Flidel O, Barak Y, Lifschitz-Mercer B, Frumkin A, Mogilner BM. Graft-versus-host
disease in extremely low birth weight neonates. Pediatrics 1992 ;
89 : 689-90.
4. Roberts JP, Ascher NL, Lake J, Capper J, Purohit S, Garovoy M, et
al. Graft-versus-host disease after liver transplantation in
humans : a report of four cases. Hepatology 1991 ; 14 :
274-81.
5. Sanchez-Izquierdo JA, Lumbreras C, Colina F, Martinez-Laso J, Jiménez
C, Gomez R, et al. Severe graft-versus-host disease following
liver transplantation confirmed by PCR-HLA-B sequencing : report
of a case and literature rewiew. Hepato-gastroenterology 1996 ;
43 : 1057-61.
6. Atkinson K. Chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow
Transplant 1990 ; 5 : 69-82.
7. Aractingi S, Chosidow O, Gluckman E, Socié G. La maladie cutanée
du greffon contre l'hôte. Presse Med 1995 ; 24 :
679-85.
8. Cerf-Bensussan N, Rambaud C, Brousse N, Guy-Grand D. Réaction
intestinale du greffon contre l'hôte. Description histologique et
physiopathogénie. In : Galmiche JP, Revillard JP,
Teule-Espié M, eds. Immunité et tube digestif. Paris :
John Libbey Eurotext, 1992 : 73-85.
9. Appleton AL, Sviland L. Current thoughts on the pathogenesis of graft-versus-host
disease. J Clin Pathol 1993 ; 46 : 785-9.
10. McDonald GB, Shulman HM, Sullivan KM, Spencer GD. Intestinal and
hepatic complications of human bone marrow transplantation. Part I. Gastroenterology
1986 ; 90 : 460-77.
11. Li V, Molina L, Michallet M, Hostein J. Manifestations digestives
de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) au cours des greffes
de moelle osseuse, des transplantations d'organe et des transfusions.
Gastroenterol Clin Biol 1992 ; 16 : 29-36.
12. Spencer GD, Shulman HM, Myerson D, Thomas ED, McDonald GB. Diffuse
intestinal ulceration after marrow transplantation : a clinicopathologic
study of 13 patients. Hum Pathol 1986 ; 17 : 621-33.
13. Donnelly LF, Morris CL. Acute graft-versus-host disease in
children : abdominal CT findings. Radiology 1996 ; 199 :
265-8.
14. Worawattanakul S, Semelka RC, Kelekis NL, Sallah AH. MR findings
of intestinal graft-versus-host disease. Magn Reson Imaging
1996 ; 14 : 1221-3.
15. Epstein RJ, Mc Donald GB, Sale GE, Shulman HM, Thomas ED. The diagnostic
accuracy of the rectal biopsy in acute graft-versus-host disease :
a prospective study of thirteen patients. Gastroenterology 1980 ;
78 : 764-71.
16. Ferrara JLM, Deeg HJ. Graft-versus-host disease. N Engl
J Med 1991 ; 324 : 667-74.
17. Li V, Hostein J, Bost R, Michallet M, Pasquier D, Bonaz B, et
al. A new cause of intestinal pseudo-obstruction : graft-versus-host
disease. Eur J Gastroenterology Hepatology 1991 ; 3 :
693-6.
18. Murayama T, Nakagawa T, Matsushita K, Matozaki S, Yasutake K, Kisaki
T, et al. Hemorrhagic colitis with unusual colonoscopy features,
complicated with graft-versus-host disease after allogeneic bone
marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1995 ; 15 :
141-3.
19. Minocha A, Mandanas RA, Kida M, Jazzar A. Bullous esophagitis due
to chronic graft-versus-host disease. Am J Gastroenterol 1997 ;
92 : 529-30.
20. McDonald GB, Shulman HM, Sullivan KM, Spencer GD. Intestinal and
hepatic complications of human bone marrow transplantation. Part II. Gastroenterology
1986 ; 90 : 770-84.
21. Knapp AB, Crawford JM, Rappeport JM, Gollan JL. Cirrhosis as a consequence
of graft-versus-host disease. Gastroenterology 1987 ;
92 : 513-9.
22. Stechschulte DJ, Fishback JL, Emami A, Bhatia P. Secondary biliary
cirrhosis as a consequence of graft-versus-host disease. Gastroenterology
1990 ; 98 : 223-5.
23. Janin A, Socie G, Devergie A, Aractingi S, Esperou H, Verola O,
et al. Fasciitis in chronic graft-versus-host disease. Ann
Intern Med 1994 ; 120 : 993-8.
24. Godder K, Pati AR, Abhyankar SH, Lamb LS, Armstrong W, Henslee-Downey
PJ. De novo chronic graft-versus-host disease presenting
as hemolytic anemia following partially mismatched related donor bone
marrow transplant. Bone marrow Transplant 1997 ; 19 :
813-7.
25. Fried RH, Murakami CS, Fisher LD, Willson RA, Sullivan KM, McDonald
GB. Ursodeoxycholic acid treatment of refractory chronic graft-versus-host
disease of the liver. Ann Intern Med 1992 ; 116 : 624-9.
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