Pronostic de l'hypertension portale : hémorragie digestive par rupture de varices œsophagiennes

ARTICLE

L'hypertension portale (HTP) complique une cirrhose dans 90 % des cas [1]. L'association d'une HTP et d'une insuffisance hépatocellulaire peut être compliquée par des hémorragies digestives représentant une des principales causes de mortalité chez les malades avec cirrhose [1, 2]. Cette revue bibliographique n'abordera que les données publiées en 1997 concernant le pronostic lié aux hémorragies digestives et à leur prise en charge thérapeutique.

Histoire naturelle des varices œsophagiennes

Peu de données récentes ont été rapportées sur l'histoire naturelle des varices œsophagiennes (VO). Toutefois plusieurs mises au point ont rappelé les principales connaissances [1-4]. Soixante pour cent des malades avec cirrhose ont un risque d'apparition de VO [2]. Dans 2 cas sur 3, une hémorragie digestive par rupture de VO survient dans l'année qui suit le diagnostic [3], le risque hémorragique décroissant ensuite avec le temps. Les hémorragies par rupture de VO représentent environ 70 % des hémorragies digestives au cours de la cirrhose, et leur taux de mortalité, plus élevé que celui des autres causes d'hémorragies, est de l'ordre de 30 % à 50 % lors du premier épisode. L'incidence des récidives précoces dans le premier mois est de 30 % à 60 % [1, 4], avec un taux de mortalité d'environ 30 %. La survie à 3 ans après une hémorragie initiale est de l'ordre de 30 % [4]. Les hémorragies digestives par rupture de VO représentent la deuxième cause de mortalité au cours de la cirrhose et sont responsables de 25 % des décès à 5 ans. Les facteurs prévisionnels sont essentiellement des signes endoscopiques œsogastriques (taille des VO, signes rouges à la surface) et le degré d'insuffisance hépatocellulaire [1]. Une étude a confirmé ces données en définissant un index, à partir de trois critères endoscopiques, qui permet d'estimer le risque de survenue d'une hémorragie digestive [5]. Une autre étude incluant près de 1 000 malades a confirmé que la prévalence d'une rupture de VO était fonction de la taille des varices et de la cause de l'hépatopathie sous-jacente [6].
Bien que la mortalité par cirrhose semble diminuer en Europe, le pronostic de l'hémorragie digestive reste sévère malgré les progrès thérapeutiques [7]. Cela justifie la prévention des hémorragies chez les malades atteints de cirrhose. Il est difficile de prédire quels seront les malades exposés à un risque élevé de saigner, ou de resaigner, en raison des multiples facteurs qui peuvent intervenir et se modifier avec le temps comme la sévérité et les facteurs étiologiques. Ainsi, de nombreuses études cliniques incluent des populations de malades hétérogènes en termes de risque hémorragique (ancienneté de l'HTP, score de Child-Pugh, étiologie...), expliquant en partie les résultats discordants d'une étude à l'autre.

Facteurs pronostiques

Le pronostic de la cirrhose est évalué par le score de Child-Pugh. Le seul critère actuellement validé pour évaluer le degré de l'HTP chez l'homme est la mesure du gradient de pression hépatique [8]. Toutefois, la relation entre le gradient de pression hépatique veineuse et le risque hémorragique reste controversée [6]. S'il est bien établi qu'un gradient > 12 mmHg est nécessaire au développement des VO et qu'au-dessous de ce seuil le risque hémorragique est minime, il n'a pas été mis en évidence de relation significative entre le gradient de pression veineuse hépatique et la taille des VO, notamment au cours des cirrhoses alcooliques avec un score de Child-Pugh C et des cirrhoses virales [6].
Vorobioff et al. [9] ont étudié la valeur pronostique du gradient de pression veineuse hépatique chez 30 malades avec cirrhose alcoolique, sans traitement, suivis pendant 4 ans. Le risque hémorragique et la survie étaient fonction de la diminution spontanée du gradient de pression hépatique avec le temps, notamment après 1 an. Cette diminution était liée à l'amélioration du score de Child-Pugh (r = 0,43, p < 0,05) et à l'abstinence. L'influence de l'abstinence et d'une diminution de plus de 20 % du gradient de pression hépatique, spontanée ou après traitement par bêtabloquants, sur la survie chez des cirrhotiques alcooliques a également fait l'objet d'un rapport préliminaire [10]. Par ailleurs, il a été montré que l'ingestion d'alcool entraînait une augmentation brutale du gradient de pression hépatique. L'explication proposée était l'association d'une augmentation des résistances intra-hépatiques due à l'effet vasoconstricteur de l'alcool sur la micro-circulation hépatique et d'une augmentation du débit sanguin portal [11].
La mesure du gradient de pression transpariétal des VO pourrait avoir un intérêt pronostique dans l'HTP. Nevens et al. ont montré que la persistance d'une pression dans les varices > 14 mmHg était associée à un haut risque hémorragique chez des malades traités par du propranolol [12].
Les méthodes échographiques peuvent également aider à l'évaluation des traitements au cours de l'HTP. Albillos et al. [13] ont montré que les variations pharmacologiques du débit sanguin de la veine porte, évaluées par échographie-Doppler, étaient bien liées au gradient de pression hépatique (r = 0,82, p < 0,01), après administration aiguë de propranolol. Cela suggère la possibilité d'identifier de manière simple les malades non répondeurs au traitement. Toutefois, en raison des limites de l'échographie-Doppler, ces résultats nécessitent confirmation pour un suivi prolongé chez des malades traités au long cours.
L'intérêt de l'échoendoscopie a été souligné par plusieurs études. Leung et al. [14] ont montré que la présence de larges varices péri-œsophagiennes était prédictive de la réapparition de VO après éradication par ligature endoscopique, et de récidive hémorragique. Dans une autre étude [15], les échecs de la sclérothérapie endoscopique étaient également liés à la présence de varices péri-œsophagiennes. L'association de la mesure de pression dans les varices et de l'échoendoscopie œsophagienne a permis la mesure de la tension pariétale des VO chez des malades traités par propranolol ou mononitrate d'isosorbide (ISMN) [16]. Toutefois l'intérêt de l'échoendoscopie dans le suivi thérapeutique, le pronostic hémorragique et vital, et la sélection des malades répondeurs ou non restent à préciser [17].

Hémorragie aiguë et récidive précoce

Actuellement, les traitements endoscopiques sont considérés comme les traitements de première ligne au cours d'une hémorragie par rupture de VO. L'intérêt de la sclérothérapie endoscopique par comparaison au traitement classique a encore été confirmé récemment [18]. Il existait un bénéfice significatif en faveur de la sclérothérapie endoscopique en termes d'hémostase (91 % versus 60 %, p < 0,001), de récidive hémorragique (25 % versus 51 %, p < 0,01) et de mortalité précoce (25 % versus 49 %, p < 0,04). Le taux de mortalité au cours de l'épisode hémorragique initial était significativement diminué de 50 % dans le groupe traité par sclérothérapie.
Le tableau 1 résume les résultats de deux études suggérant que l'octréotide et la terlipressine sont aussi efficaces que la sclérothérapie endoscopique en termes d'hémostase primaire, de récidive hémorragique précoce et de survie à 1 mois [19, 20]. L'intérêt de l'association sclérothérapie endoscopique et somatostatine versus sclérothérapie endoscopique seule a également été évalué [21]. L'association thérapeutique semblait faciliter la réalisation du traitement endoscopique en urgence et l'hémostase, et diminuer les besoins transfusionnels. En revanche le taux de survie à 6 semaines n'était pas significativement amélioré, et la mortalité était essentiellement liée au degré d'insuffisance hépatocellulaire lors de l'épisode hémorragique initial. Les résultats préliminaires d'une étude comparant l'association sclérothérapie endoscopique et octréotide à la sclérothérapie endoscopique seule étayent également l'intérêt de l'association pour assurer l'hémostase [22].
Il est actuellement bien admis que la ligature endoscopique est un traitement efficace dans les ruptures de VO [23]. Une étude a confirmé que la ligature endoscopique en cas d'hémorragie active était aussi efficace que la sclérothérapie endoscopique en termes d'hémostase initiale (90 % à 95 % de succès), et même supérieure en cas d'hémorragie en jet [24]. La fréquence des récidives hémorragiques à 1 mois et la mortalité n'étaient pas significativement différentes entre les deux groupes de malades bien que la ligature tende à avoir de meilleurs résultats.
Ainsi, bien que l'hémostase primaire soit obtenue dans plus de 90 % des cas au moyen des traitements endoscopiques ou pharmacologiques, la survie globale à long terme ne semble pas être significativement améliorée. La mortalité est essentiellement liée à la gravité de la maladie hépatique sous-jacente et aux complications, notamment infectieuses, fréquentes au cours d'un épisode hémorragique. Une étude récente a ainsi montré un gain significatif en termes de survie, par la prescription d'une antibiothérapie prophylactique systématique chez des malades à haut risque infectieux lors d'un épisode hémorragique [25]. De même, dans une étude qui montrait l'efficacité en urgence de la mise en place du shunt intra-hépatique en cas d'échec des traitements endoscopiques, le seul facteur pronostique de survie était l'absence de pneumopathie de déglution [26]. Un des intérêts de l'association des traitements endoscopiques et pharmacologiques, type octréotide, pourrait être de diminuer les complications infectieuses (pneumopathie de déglutition, bactériémie...).

Prévention primaire

Le propranolol est la molécule de choix pour la prévention primaire des hémorragies digestives par rupture de VO. Toutefois, la durée de l'administration et le choix des molécules pouvant remplacer les bêtabloquants chez les malades non répondeurs ou présentant une contre-indication sont mal définies [27]. Angelico et al. [28] ont comparé les effets à long terme (7 ans de suivi) de l'administration d'ISMN ou de propranolol chez 118 malades. L'ISMN était aussi efficace que le propranolol en termes de prévention des hémorragies (absence d'hémorragie dans 53 % versus 61 % des cas, NS) bien que le propranolol ait semblé un peu plus efficace chez les malades avec grosses VO (77 % versus 47 %, p < 0,07). La survie à 6 ans était comparable dans les deux groupes de malades avec une tendance en faveur du propranolol (taux de survie dans 53 % versus 42 % des cas, NS). Cependant, chez les malades de plus de 50 ans le taux de survie était significativement plus bas chez ceux recevant de l'ISMN (28 %) que chez ceux recevant du propranolol (52 %, p < 0,006). La comparaison de ces résultats à ceux d'une série historique de malades non traités, dans laquelle le taux de survie à 6 ans était de 55 % en cas de cirrhose compensée et de 22 % en cas de cirrhose décompensée, suggère que les deux traitements pourraient avoir un effet bénéfique à long terme. Après 2 ans de suivi, les seuls facteurs pronostiques de mortalité étaient le score de Child-Pugh et le sexe masculin, deux paramètres indépendants de l'HTP. D'autres études à long terme sont nécessaires pour préciser l'intérêt des dérivés nitrés dans la prévention primaire. Une étude récente [29] a indiqué les effets hémodynamiques splanchniques favorables d'un dérivé nitré administré par voie per-cutanée. L'intérêt de cette voie d'administration réside dans sa facilité et permet d'envisager aisément la réalisation d'études cliniques.
L'intérêt de certaines associations thérapeutiques a également été suggéré. L'administration d'ISMN et de nadolol, chez un petit nombre (n = 9) de malades non répondeurs à un traitement de 3 mois par nadolol (diminution du gradient de pression hépatique < 20 %), a entraîné une diminution significative de la pression portale par diminution des résistances intra-hépatiques [30]. En revanche, l'association nadolol-spironolactone ne semble pas supérieure à l'administration de nadolol seul ni en termes de prévention hémorragique ni en termes de survie à 1 an [31].
Actuellement, les traitements endoscopiques ne sont pas recommandés pour la prophylaxie primaire, hormis peut-être chez les malades à très haut risque hémorragique. La sclérothérapie endoscopique a été évaluée chez des malades avec carcinome hépatocellulaire traité, sans thrombose portale, et VO de stade 1 ou 2. L'incidence des hémorragies était significativement diminuée dans le groupe traité par sclérothérapie (18 % versus 50 % à 3 ans, p < 0,05), avec une amélioration significative du taux de survie à 3 ans (37 % versus 16 %, p < 0,01) [32]. La ligature endoscopique a été évaluée chez des malades à haut risque hémorragique (n = 62) [33]. L'incidence d'une hémorragie à 2 et 3 ans était significativement réduite et le taux de survie significativement amélioré dans le groupe traité par ligature. Les décès étaient essentiellement en rapport avec l'insuffisance hépatocellulaire.
Une étude comparant la ligature endoscopique à un traitement par propranolol indique la supériorité du traitement endoscopique en termes d'hémorragie, mais sans différence significative en termes de survie [34]. Toutefois, le traitement endoscopique par ligature reste 5 à 6 fois plus cher que la prévention pharmacologique, d'où la nécessité d'évaluer l'intérêt à long terme des différents traitements en fonction de l'évolution dans le temps du risque hémorragique [35].

Prévention secondaire

L'intérêt de la prévention de la récidive hémorragique par l'utilisation de bêtabloquants a déjà été suggéré par plusieurs méta-analyses mais l'amélioration de la survie n'avait été démontrée que par une seule d'entre elles. Une nouvelle méta-analyse, portant sur 769 malades [36], a confirmé l'effet bénéfique du propranolol sur le risque de récidive hémorragique et l'amélioration de la survie chez les malades traités (taux moyen de survie 74  % versus 67 % en l'absence de traitement, p < 0,04).
La sclérothérapie endoscopique a été comparée au traitement par propranolol dans une méta-analyse (626 malades, suivi moyen de 2 ans) [37]. L'absence de récidive hémorragique par rupture de VO était significativement plus fréquente dans le groupe sclérothérapie (55 % versus 39 %, p < 0,001) mais le taux de survie était comparable dans les deux groupes (60 % versus 63 %, NS). En revanche, les effets secondaires étaient significativement plus fréquents dans le groupe de malades traités par sclérothérapie. Les auteurs concluaient en faveur du traitement pharmacologique.
Le tableau 2 résume les études ayant comparé la ligature à la sclérothérapie endoscopique. Ces études confirment que la ligature permet une éradication plus rapide des VO, diminuant ainsi le risque de récidive hémorragique précoce. La survie, comparable pour chacun des traitements, est essentiellement liée à la sévérité de l'insuffisance hépatocellulaire [38-40]. Des études à plus long terme sont nécessaires afin de préciser la rapidité de réapparition des VO qui pourrait être plus grande chez les malades traités par ligature. L'association des deux traitements endoscopiques [41, 42] n'apparaît pas avoir d'efficacité supérieure en termes de récidive hémorragique ou de survie (tableau 3) à celle de la ligature seule. Dans une autre étude, l'éradication des varices n'était pas meilleure avec l'association ligature plus sclérose comparée à la sclérothérapie seule. En revanche, après éradication, les varices se reformaient moins fréquemment chez les malades traités par sclérothérapie seule que chez ceux traités par ligature et sclérothérapie (8 % versus 39 %, p < 0,05) [43].
En cas de varices gastriques hémorragiques, la sclérothérapie endoscopique permet une hémostase dans deux tiers des cas avec une fréquence de récidive aux environs de 30 % [44]. L'éradication des varices gastriques est obtenue chez près de 70 % des malades sans récidive hémorragique à 2 ans.
Faisant suite aux nombreuses études non randomisées qui suggéraient l'efficacité du shunt intra-hépatique (TIPS) dans la prévention secondaire des hémorragies par rupture de VO, plusieurs études randomisées comparant le shunt intra-hépatique aux traitements endoscopiques ont été publiées [45-51]. Les résultats de ces études sont résumés dans le tableau 4. La synthèse des résultats est rendue difficile par les effectifs réduits de la plupart des études, par l'hétérogénéité des malades inclus et par les différentes modalités d'inclusion comme le délai entre la survenue de l'épisode hémorragique et l'inclusion dans l'étude. L'ensemble de ces études permet toutefois de préciser plusieurs notions. La mise en place du shunt intra-hépatique est effectuée avec succès dans 90 % à 100 % des cas. Les pourcentages de morbidité et de mortalité liés à l'acte sont estimés respectivement à 10 % et à moins de 2 % [52-54]. La mortalité précoce (avant 30 jours) est essentiellement liée à la fonction hépatocellulaire [52, 55]. L'incidence des récidives hémorragiques est significativement diminuée chez les malades traités par shunt intra-hépatique (à 1 an, environ 15 % des malades traités par shunt contre 40 % à 50 % de ceux traités par endoscopie). Dans l'étude de Merli et al. [48], cette différence n'était significative que lorsque le traitement était effectué moins de 7 jours après l'épisode hémorragique. Toutefois le shunt intra-hépatique n'améliore pas significativement la survie des malades à 1 ou 2 ans, par rapport aux traitements endoscopiques. Bien que dans la plupart des études, la survie soit plus élevée chez les malades traités par shunt intra-hépatique, deux études [47, 50] ont indiqué une tendance à la surmortalité dans le groupe traité par le shunt. Une seule étude comparant le shunt intrahépatique à l'anastomose portocave chirurgicale a été publiée [56]. Cette étude montrait que les récidives hémorragiques étaient significativement moins fréquentes dans le groupe traité chirurgicalement. De plus, compte tenu de la surveillance nécessaire à long terme, le coût global du shunt intra-hépatique pourrait être plus élevé que celui du traitement chirurgical [57].
Les principales complications du shunt intra-hépatique sont l'apparition ou l'aggravation d'une encéphalopathie et l'obstruction. Après mise en place d'un shunt, l'incidence de l'encéphalopathie est estimée entre 15 % et 30 % à 1 an. L'encéphalopathie apparaît habituellement durant les 3 premiers mois après la mise en place du shunt. L'encéphalopathie est réversible après traitement médical habituel [58]. La fréquence des épisodes d'encéphalopathie diminue avec le temps, probablement en relation avec une obstruction progressive du shunt [59]. Les malades susceptibles de présenter une encéphalopathie sont difficilement identifiables à l'avance. Plusieurs facteurs pronostiques ont toutefois été évoqués (âge < 60 ans, antécédents d'encéphalopathie, hypoalbuminémie, sexe féminin, cirrhose alcoolique) [59, 60]. Il ne semble pas exister de relation significative entre l'incidence de l'encéphalopathie et le score de Child-Pugh [61].
L'incidence de l'obstruction du shunt intra-hépatique est d'environ 50 % à 1 an et 90  % à 2 ans. Les obstructions précoces sont essentiellement dues à une thrombose dont le risque pourrait être diminué par l'administration d'un traitement anticoagulant [62]. Au-delà, l'obstruction est secondaire à une prolifération néo-intimale au sein du shunt. La quasi-totalité des épisodes de récidives hémorragiques sont en rapport avec une obstruction du shunt. Sanyal et al. [52] ont noté la réapparition des signes d'hypertension portale à 2 ans chez 90 % des malades traités. Cela justifie une surveillance régulière de la perméabilité du shunt au moyen d'une échographie-Doppler trimestrielle, voire d'une angiographie au moindre doute afin de réaliser un geste de désobstruction.

CONCLUSION

REFERENCES

1. Pagliaro L, d'Amico G, Luca G, Pasta L, Politi F, Aragona E, et al. Portal hypertension  : diagnosis and treatment. J Hepatol 1995 ; 23 : 36-44.

2. D'Amico A, Luca A. Natural history. Clinical haemodynamic correlations. Prediction of the risk of bleeding. Baillière's Clin Gastroenterol 1997 ; 11 : 243-56.

3. Calès P. Hémorragies digestives des cirrhoses. Rev Prat 1997 ; 47 : 497-502.

4. Lebrec D. Prévention primaire des hémorragies digestives de l'hypertension portale. Gastroentérol Clin Biol 1997 ; 21 : 391-3.

5. Zoli M, Merkel C, Magalotti D, Marchesini G, Gatta A, Pisi E. Evaluation of a new endoscopic index to predict first bleeding from the upper gastrointestinal tract in patients with cirrhosis. Hepatology 1996 ; 24 : 1047-52.

6. Le Moine O, Hadengue A, Moreau R, Sogni P, Soupison T, Yang S, et al. Relationship between portal pressure, esophageal varices, and variceal bleeding on the basis of the stage and cause of cirrhosis. Scand J Gastroenterol 1997  ; 32 : 731-5.

7. Corrao G, Ferrari P, Zambon A, Torchio P, Arico S, Decarli A. Trends of liver cirrhosis mortality in Europe, 1970-1989 : age period cohort analysis and changing alcohol consumption. Int J Epidemiol 1997 ; 26 : 100-9.

8. Armonis A, Patch D, Burroughs A. Hepatic venous pressure measurement : an old test as a new prognostic marker in cirrhosis. Hepatology 1997 ; 25 : 245-8.

9. Vorobioff J, Groszmann R, Picabea E, Gamen M, Villavicencio R, Bordato J, et al. Prognostic value of hepatic venous pressure gradient measurements in alcoholic cirrhosis  : a 10 years prospective study. Gastroenterology 1996 ; 111 : 701-9.

10. Colman J, Cromie S, Jones P, Dudley F. Clinical relevance of sequential portal pressure measurements in alcoholic cirrhosis. Hepatology 1997 ; 26 : 207A (abstract).

11. Luca A, Garcia-Pagan JC, Bosch J, Feu F, Caballeria J, Groszmann R, et al. Effects of ethanol consumption on hepatic hemodynamics in patients with alcoholic cirrhosis. Gastroenterology 1997 ; 112 : 1284-9.

12. Nevens F, Van Roey G, Setijoso E, Fevery J. The response of variceal pressure to pharmacotherapy is a predictor of the risk of variceal bleeding in cirrhotic patients. Hepatology 1997 ; 26 : 135A (abstract).

13. Albillos A, Perez-Paramo M, Cacho G, Iborra J, Calleja JL, Millian I, et al. Accuracy of portal and forearm blood flow for measurement in the assessment of the portal pressure response to propranolol. J Hepatol 1997 ; 27 : 496-504.

14. Leung V, Sung J, Ahuja A, Tumala I, Lee Y, Lau J, et al. Large paraesophageal varices on endosonography predict recurrence of esophageal varices and rebleeding. Gastroenterology 1997 ; 112 : 1811-6.

15. Dhiman R, Choudhuri G, Saraswat V, Agarwal D, Naik S. Role of paraoesophageal collaterals and perforating veins on outcome of endoscopic sclerotherapy for oesophageal varices : an endosonographic study. Gut 1996 ; 38 : 759-64.

16. Escorsell A, Bordas J, Feu F, Garcia-Pagan JC, Gines A, Bosch J, et al. Endoscopic assessment of variceal volume and wall tension in cirrhotic patients : effects of pharmacological therapy. Gastroenterology 1997 ; 113 : 1640-6.

17. Kassem A, Salama Z, Rösch T. Endoscopic ultrasonography in portal hypertension. Endoscopy 1997 ; 29 : 399-406.

18. Hartigan P, Gebhard R, Gregory P. Sclerotherapy for actively bleeding esophageal varices in male alcoholics with cirrhosis. Gastrointest Endosc 1997 ; 46 : 1-7.

19. Jenkins S, Shields R, Davies M, Elias E, Turnbull A, Bassendine M, et al. A multicenter randomized trial comparing octreotide and injection sclerotherapy in the management and outcome of acute variceal haemorrhage. Gut 1997  ; 41 : 526-33.

20. Cooperative Spanish-French Group for the treatment of bleeding esophageal varices : randomized controlled trial comparing terlipressin vs endoscopic injection sclerotherapy in the treatment of acute variceal bleeding and prevention of early rebleeding. Hepatology 1997 ; 26 : 249A (abstract).

21. Avgerinos A, Nevens F, Raptis S, Fevery J and the Above study group. Early administration of somatostatin and efficacy of sclerotherapy in acute oesophageal variceal bleeds : the European Acute Bleeding Oesophageal Variceal Episodes randomised trial. Lancet 1997 ; 350 : 1495-9.

22. Signorelli S, Paris B, Negrini F, Bonelli M, Auriemma L. Esophageal varices bleedings : comparison between treatment with sclerotherapy alone vs sclerotherapy plus octreotide. Hepatology 1997 ; 26 : 137A (abstract).

23. Harada T, Yoshida T, Shigemitsu T, Takeo Y, Tada M, Okita K. Therapeutic results of endoscopic variceal ligation for acute bleeding of oesophageal and gastric varices. J Gastroenterol Hepatol 1997 ; 12 : 331-5.

24. Lo GH, Lai KH, Cheng JS, Lin CK, Huang JS, Hsu PI. Emergency banding ligation versus sclerotherapy for the control of active bleeding from esophageal varices. Hepatology 1997 ; 25 : 1101-4.

25. Pauwels A, Mostefa-Kara N, Debenes B, Degoutte E, Levy VG. Systemic antibiotic prophylaxis after gastrointestinal hemorrhage in cirrhotic patients with a high risk of infection. Hepatology 1996 ; 24 : 802-6.

26. Sanyal A, Freedman A, Luketic V, Purdum P, Shiffman M, Tisnado J, et al. Transjugular, intrahepatic portosystemic shunts for patients with active variceal hemorrhage unresponsive to sclerotherapy. Gastroenterology 1996 ; 111 : 138-46.

27. Grozsmann RJ. beta-adrenergic blockers and nitrovasodilators for the treatment of portal hypertension  : the good, the bad, the ugly. Gastroenterology 1997 ; 113 : 1794-7.

28. Angelico M, Carli L, Piat C, Gentile S, Capocaccia L. Effects of isosorbide-5-mononitrate compared with propranolol on first bleeding and long-term survival in cirrhosis. Gastroenterology 1997 ; 113 : 1632-9.

29. Zoli M, Magalotti D, Ghigi G, Marchesini G, Pisi E. Transdermal nitroglycerin in cirrhosis. A 24-hour echo-Doppler study of splanchnic hemodynamics. J Hepatol 1996 ; 25 : 498-503.

30. Merkel C, Sacerdoti D, Bolognesi M, Enzo E, Marin R, Bombonato G, et al. Hemodynamic evaluation of the addition of isosorbide-5-mononitrate to nadolol in cirrhotic patients with insufficient response to the beta-blocker alone. Hepatology 1997 ; 26 : 34-9.

31. Abecasis R, Kravetz D, Fassion E, Ameigeiras B, Garcia D, Isla R, et al. Nadolol plus spironolactone versus nadolol alone in the prophylaxis of the first variceal bleeding in non-ascitic cirrhotic patients ; preliminary results of a multicenter, double blind and randomized trial. Hepatology 1997 ; 26 : 135A (abstract).

32. Miyoshi H, Matsumoto A, Oka M, Sugi K, Yoshimura K, Hongou Y, et al. Efficacy of prophylactic sclerotherapy in patients with hepatocellular carcinoma and varices negative for the red color sign. Gastrointest Endosc 1997 ; 45 : 498-502.

33. Lay CS, Tsai YT, Teg CY, Shyu WS, Guo WS, Wu KL, et al. Endoscopic variceal ligation in prophylaxis of first variceal bleeding in cirrhotic patients with high-risk esophageal varices. Hepatology 1997 ; 25 : 1346-50.

34. Sarin S, Lamba G, Kumar M, Mishra A, Murthy N. Randomized trial of propranolol versus endoscopic variceal ligation in the primary prophylaxis of bleeding from high-risk varices in cirrhosis : an interim analysis. Hepatology 1997 ; 26  : 360A (abstract).

35. Teran J, Imperiale T, Mullen K, Tavill A, McCullough A. Primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis : a cost-effectiveness analysis. Gastroenterology 1997 ; 112 : 473-82.

36. Bernard B, Leclerc D, Mathurin P, Opolon P, Poynard T. Beta-adrenergic antagonists in the prevention of gastrointestinal rebleeding in patients with cirrhosis : a meta-analysis. Hepatology 1997 ; 25 : 63-70.

37. Bernard B, Lebrec D, Mathurin P, Opolon P, Poynard T. Propranolol and sclerotherapy in the prevention of gastrointestinal rebleeding in patients with cirrhosis : a meta-analysis. J Hepatol 1997 ; 26 : 312-24.

38. Baroncini D, Milandri L, Borioni D, Piemontese A, Cennamo V, Billi P, et al. A prospective randomized trial of sclerotherapy versus ligation in the elective treatment of bleeding esophageal varices. Endoscopy 1997 ; 29 : 235-40.

39. Sarin S, Govil A, Jain A, Guptan R, Issar S, Jain M, et al. Prospective randomized trial of endoscopic sclerotherapy versus variceal band ligation for esophageal varices : influence on gastropathy, gastric varices and variceal recurrence. J Hepatol 1997 ; 26 : 826-32.

40. Avgerinos A, Armonis A, Manolakopoulos S, Poulianos G, Rekoumis G, Sgourou A, et al. Endoscopic sclerotherapy versus variceal ligation in the long term management of patients with cirrhosis after variceal bleeding : a prospective randomized study. J Hepatol 1997 ; 26 : 1034-8.

41. Laine L, Stein C, Sharma V. Randomized comparison of ligation versus ligation plus sclerotherapy in patients with bleeding esophageal varices. Gastroenterology 1996 ; 110 : 529-33.

42. Bhargava D, Pakharna R. Endoscopic variceal ligation versus endoscopic variceal ligation and endoscopic sclerotherapy : a prospective randomized study. Am J Gastroenterol 1997 ; 92 : 950-3.

43. Iso Y, Kawanaka H, Tomikawa M, Matsumata T, Kitano S, Sugimachi K. Repeated injection sclerotherapy is preferable to combined therapy with variceal ligation to avoid recurrence of esophageal varices : a prospective randomized trial. Hepatogastroenterol 1997 ; 44 : 467-71.

44. Sarin S. Long-term follow-up of gastric variceal sclerotherapy : an eleven-year experience. Gastrointest Endosc 1997 ; 46 : 8-14.

45. Cabrera J, Maynar M, Granados R, Gorriz E, Reyes R, Pulido-Duque J, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt versus sclerotherapy in the elective treatment of variceal hemorrhage. Gastroenterology 1996 ; 110 : 832-9.

46. Cello J, Ring E, Olcott E, Koch J, Gordon R, Sandhu J, et al. Endoscopic sclerotherapy compared with percutaneous transjugular intrahepatic portosystemic shunt after initial sclerotherapy in patients with acute variceal hemorrhage  : a randomized controlled trial. Ann Intern Med 1997 ; 126 : 858-65.

47. Sanyal A, Freedman A, Luketic V, Purdum P, Shiffman M, Cole P, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts compared with endoscopic sclerotherapy for the prevention of recurrent variceal hemorrhage. Ann Intern Med 1997 ; 126 : 849-57.

48. Merli M, Salerno F, Riggio O, De Franchis R, Fiaccadori F, Meddi P, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt versus endoscopic sclerotherapy for the prevention of variceal bleeding in cirrhosis : a randomized multicenter trial. Hepatology 1998 ; 27 : 40-5.

49. Rössle M, Deibert P, Haag K, Ochs A, Olsclewski M, Siegerstetter V, et al. Randomized trial of transjugular-intrahepatic-portosystemic shunt versus endoscopy plus propranolol for prevention of variceal rebleeding. Lancet 1997 ; 349 : 1043-9.

50. Sauer P, Theilmann L, Stremmel W, Benz C, Richter G, Stiehl A. Transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt versus sclerotherapy plus prapranolol for variceal rebleeding. Gastroenterology 1997 ; 113 : 1623-31.

51. Jalan R, Forrest E, Stanley A, Redhead D, Forbes J, Dillon J, et al. A randomized trial comparing transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt with variceal band ligation in the prevention of rebleeding from esophageal varices. Hepatology 1997 ; 26 : 1115-22.

52. Sanyal A, Freedman A, Luketic V, Purdum P, Shiffmann M, Demeo J, et al. The natural history or portal hypertension after transjugular intrahepatic portosystemic shunts. Gastroenterology 1997 ; 112 : 889-98.

53. Stanley A, Redhead D, Hayes P. Review : update on the role of transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt in the management of complications of portal hypertension. Alim Pharmacol Ther 1997 ; 11 : 261-72.

54. Gschwantler M, Gebauer A, Vavrik J, Madani B, Rohrmoser M, Schrutka Kölbl C, et al. Acute and chronic complications after implantation of a transjugular intrahepatic portosystemic shunt : a prospective study in 53 patients. Z Gastroenterol 1997 ; 35 : 999-1005.

55. Tyburski J, Noorily M, Wilson R. Prognostic factors with the use of the transjugular intrahepatic portosystemic shunt for bleeding varices. Arch Surg 1997 ; 132  : 626-31.

56. Rosemurgy A, Goode S, Zwiebel B, Black T, Brady P. A prospective trial of transjugular intrahepatic portosystemic stent shunts versus small diameter prosthetic H-graft portacaval shunts in the treatment of bleeding varices. Ann Surg 1997 ; 224 : 378-86.

57. Rosemurgy A, Bloomston M, Zervos E, Goode S, Pencev D, Zwiebel B, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts versus H-graft portocaval shunt in the management of bleeding varices : a cost-benefit analysis. Surgery 1997 ; 122 : 794-800.

58. Gschwantler M, Gebauer A, Rohrmoser M, Schrutka Kölbl C, Vavrik J, Brownstone E, et al. Clinical outcome two years after implantation of a transjugular intrahepatic portosystemic shunt for recurrent variceal bleeding. Eur J Gastroenterol-Hepatol 1997 ; 9 : 15-20.

59. Pommier-Layragues G. TIPS and hepatic encephalopathy. Sem Liv Dis 1996 ; 16 : 315-20.

60. Rössle M. The transjugular intrahepatic portosystemic shunt. J Hepatol 1996 ; 25 : 224-31.

61. Zuckerman D, Darcy M, Bocchini T, Hildebot C. Encephalopathy after transjugular intrahepatic portosystemic shunting : analysis of incidence and potential risk factors. Am J Roent 1997 ; 169 : 1727-31.

62. Ducoin H, El-Khoury J, Rousseau H, Barange K, Peron JM, Pierragi MT, et al. Histopathologic analysis of transjugular intrahepatic portosystemic shunts. Hepatology 1997 ; 25 : 1064-9.