Assistance médicale à la procréation et virus des hépatites : les problèmes posés aux hépatologues

ARTICLE

Lessor des techniques d'AMP, conjugué à l'identification récente du virus de l'hépatite C (VHC) puis du virus de l'hépatite G (VHG), fait de la possibilité de transmission nosocomiale maternelle ou fœtale d'une hépatite virale une préoccupation majeure pour toutes les équipes médicales concernées. Alors que les équipes qui gèrent l'AMP sont de plus en plus sollicitées par les couples dont l'un des deux partenaires est infecté par le VHC, il n'existe pas de consensus sur les modalités de prise en charge de ces couples. En effet, au cours de l'AMP, le médecin est confronté à des problèmes non seulement médico-légaux, mais aussi éthiques puisqu'il intervient directement dans la conception, alors que le risque de transmettre à la mère ou à l'enfant une maladie virale n'est pas évalué de manière précise.

Nous aborderons essentiellement le risque de transmission d'une hépatite virale d'un partenaire à l'autre ou de la mère à l'enfant dans le cas où une AMP est pratiquée chez un couple dont l'un des deux partenaires est porteur d'une hépatite virale. Nous ne ferons qu'évoquer les problèmes posés par le risque de contamination au laboratoire de gamètes ou d'œufs non infectés par des prélèvements infectés.

Hépatite virale A et E

Les virus de l'hépatite A et de l'hépatite E, dont la transmission est entérale, posent en fait peu de problème au cours de l'AMP. En effet, les épidémies liées à ce type de virus surviennent généralement dans les pays en voie de développement et il n'existe pas de passage à la chronicité.

Dans le cadre de l'hépatite A, la grossesse ne semble pas aggraver la sévérité de la maladie [1]. La transmission materno-fœtale est possible, mais exceptionnelle en raison de la brièveté de la virémie. La contamination de l'enfant se produit généralement par contact, lors de l'accouchement, avec le sang ou les selles maternelles. Une transmission materno-fœtale in utero a été récemment suggérée, mais elle demeure exceptionnelle [2].

Le virus de l'hépatite E est responsable chez la femme enceinte, surtout si l'infection survient au cours du troisième trimestre de la grossesse, d'hépatites aiguës graves, dont la mortalité est proche de 20 % [3]. Une infection pendant les deux premiers trimestres s'accompagne d'une mortalité intra-utérine élevée. Le risque de transmission materno-fœtale en cas d'hépatite au cours du troisième trimestre est élevé puisque rapporté 6 fois sur 8 par Khuroo et al. [4] avec d'importantes morbidité et mortalité infantiles. La transmission pourrait être intra-utérine, mais également péri-natale.

Compte tenu de ces caractéristiques épidémiologiques et évolutives, l'hépatite A et l'hépatite E ne posent de problèmes que dans des situations anecdotiques au cours de l'AMP. En cas d'hépatite aiguë, il convient bien sûr de différer l'AMP. Lorsque l'infection survient au cours du dernier trimestre de la grossesse, une séroprophylaxie du nouveau-né à l'aide d'immunoglobulines polyvalentes pourrait être utile.

Hépatite virale B

Le virus de l'hépatite B a été décelé dans la plupart des liquides biologiques, en particulier dans le sang, le sperme et les sécrétions vaginales. Actuellement, la transmission sexuelle, représente le mode de contamination préférentiel dans les zones de faible endémie. Une évaluation dans quatre maternités de la région parisienne a montré que 2,3 % des femmes enceintes sont porteuses de l'Ag HBs [5]. Il n'y a en principe pas d'aggravation de l'hépatite B au cours de la grossesse. Le risque de transmission materno-fœtale est élevé et proche de 90 % en cas d'hépatite chronique avec multiplication virale B ou d'hépatite aiguë. La contamination se fait en général lors de la naissance ; le passage transplacentaire du VHB est rare [1]. Près de 80 % des enfants contaminés deviennent alors porteurs chroniques de l'Ag HBs.

Au cours de l'AMP, la conduite à tenir en cas d'infection par le VHB est assez précise. Le décret 92-174 du 25 février 1992, relatif à la prévention de la transmission de certaines maladies infectieuses impose aux médecins, en cas d'AMP avec don de sperme ou de gamète, de s'assurer de l'absence de marqueurs du VHB au moment du don et 6 mois après. S'il s'agit d'une AMP entre conjoint dont l'un est infecté par le VHB, une prévention efficace par la vaccination permet la réalisation ultérieure de la fécondation. De même, l'infection chronique de la mère par le VHB ne contre-indique pas l'AMP, mais nécessite une séroprophylaxie chez l'enfant à la naissance. Enfin, la contamination accidentelle de 79 patientes sur 128, après réimplantation d'embryon dont le milieu de culture avait été contaminé in vitro par un sérum humain infecté par le VHB [6], ne fait que souligner la très grande rigueur nécessaire à la réalisation des techniques d'AMP.

Hépatite virale C

A la différence des virus des hépatites A, E ou B, le virus de l'hépatite C pose, dans le cadre de la procréation médicale assistée, des problèmes médicaux, juridiques et éthiques. En effet, l'absence de traitement préventif, un traitement curatif d'efficacité réduite mais surtout quelques incertitudes concernant le mode de transmission, font discuter la totale innocuité de la technique. La prise en charge des couples dont l'un des deux partenaires est infecté nécessite en effet d'évaluer l'influence du VHC sur le déroulement de la grossesse, le risque de contamination du fœtus lors de la fécondation par les gamètes ou dans la période périnatale, le devenir à long terme de l'enfant contaminé et le risque de contamination de la mère lorsque le père est virémique.

Sur le plan épidémiologique, le risque de transmission sexuelle apparaît comme relativement faible puisqu'en Europe, la prévalence de l'infection par le VHC varie entre 4,7 % et 10,6 % chez les conjoints non hémophiles [7]. En réalité, comme le rappelle Couzigou [8], "association n'implique pas causalité", même en cas d'analogie de séquence nucléotidique. L'analyse critique de l'abondante littérature concernant ces problèmes conduit à des conclusions prudentes en raison des insuffisances des tests sérologiques pour les études les plus anciennes, de la diversité des populations étudiées (VIH, toxicomanes), de la rareté des études longitudinales prospectives, du manque de rigueur dans la recherche d'autres causes de contamination par voie parentérale, en particulier la toxicomanie ou la transmission non sexuelle. Ainsi des études réalisées chez des couples stables [9] ou dans deux études longitudinales ont montré que la contamination par voie sexuelle était exceptionnelle [10, 11].

La recherche du VHC dans le sperme a donné des résultats contradictoires qui paraissent surtout liés à la fiabilité des méthodes de détection du VHC qui ont été utilisées. Mac Kee et al. [12], dans une observation récente, ont mis en évidence la présence de l'ARN du VHC dans le sperme d'un donneur mais sans contamination des trois receveuses, suggérant une inactivation virale lors des processus de préparation du sperme. A l'inverse, dans deux études récentes [13, 14], l'ARN viral n'a pas été retrouvé dans le sperme de respectivement 7 et 11 patients virémiques. Ces résultats ont été confirmés par deux équipes françaises [15, 16] qui n'ont pas isolé l'ARN viral dans les différentes fractions du sperme (spermatozoïdes, fraction mobile des spermatozoïdes, plasma séminal et cellules mononucléées). Il faut cependant être prudent dans l'interprétation de ces résultats, en raison de la présence dans le sperme d'inhibiteur de la PCR et des limites de la méthode de détection, surtout en cas de charge virale faible. Les études ayant recherché l'ARN du VHC dans les sécrétions cervicovaginales sont peu nombreuses. Comme pour le sperme, les résultats sont contradictoires, mais le virus y a été identifié dans deux études [17, 18]. Chez les patientes virémiques, l'ARN est présent dans le sang des règles [19].

De manière assez claire, l'infection par le VHC ne semble pas avoir de conséquence notable sur l'évolution de la grossesse [20]. Le terme survient en général dans un délai normal. Le taux sérique des transaminases diminue significativement au cours de la grossesse, malgré la persistance de l'ARN viral, avec cependant un rebond cytolytique fréquent après l'accouchement. Il n'a jamais été décrit à notre connaissance de fœtopathie ou de mort in utero chez les femmes enceintes infectées par le VHC. En ce qui concerne le risque de transmission verticale du VHC, l'homologie des séquences nucléotidiques observées chez la mère et l'enfant montre qu'elle est possible [21]. Cependant, la prévalence de la contamination chez l'enfant de mère virémique non co-infecté par le VIH reste faible ; elle n'a jamais excédé 9 %. En dehors d'une étude [22], rien n'indique que le risque de transmission soit dépendant du génotype viral [23], mais il pourrait être corrélé au niveau de virémie de la mère. En effet, il est plus élevé chez les enfants nés de mère co-infectée par le VIH, dont la charge virale est en général plus forte [24]. Le mode de contamination n'est pas clairement identifié. Une contamination in utero ou lors de la délivrance est possible comme le suggère l'existence d'une virémie dans le sang du cordon au moment de l'accouchement [25, 26]. L'accouchement par césarienne ne semble pas réduire le risque de transmission par rapport à l'accouchement par voie basse [27]. Cependant, chez une patiente virémique, il faudra bien sûr éviter au moment de l'accouchement les explorations susceptibles de provoquer des microtraumatismes (électrodes sur le scalp, cathéter de pression intra-amniotique...) et les manœuvres digitales instrumentales ou l'épisiotomie potentiellement contaminantes. Enfin, pour les enfants contaminés à la naissance, les études sont trop rares et sur des effectifs trop réduits pour pouvoir conclure quant aux modalités évolutives [28].

L'absence de retentissement de l'infection par le VHC sur le développement fœtal, l'évolution de la grossesse ou l'accouchement, et le risque faible de contamination verticale sont autant d'arguments, pour ne pas contre-indiquer de principe une grossesse chez les patientes infectées par le VHC. Le traitement par interféron alpha ne compromet pas la survenue d'une grossesse, ni son évolution et, lorsque l'éradication virale a été obtenue, elle est maintenue [29]. En revanche, l'interféron alpha n'a pas encore fait la preuve de son innocuité durant la grossesse, même s'il n'a entraîné aucune complication chez la mère ou l'enfant dans quelques observations isolées de patientes présentant une affection hématologique et traitées à des doses supérieures à celles administrées pour le traitement de l'hépatite chronique virale C [30].

L'hépatite virale C pose cependant aux centres concernés par l'AMP un certain nombre de problèmes en fonction du partenaire infecté. De même que pour le VHB, dans le cas d'une insémination artificielle avec sperme de donneur, la législation impose au médecin responsable du prélèvement de gamètes de s'assurer de l'absence de marqueurs sérologiques du VHC. En revanche, il n'existe pas de législation précise concernant l'insémination artificielle avec sperme de conjoint. La recherche des anticorps anti-VHC, contrairement à celle des marqueurs du VHB, n'est pas obligatoire durant la grossesse et n'a d'ailleurs pas été recommandée par la conférence de consensus. D'autre part, bien que les risques de transmission horizontale ou verticale restent minimes, ils ne sont pas totalement nuls. Il nous paraît donc tout à fait raisonnable de faire un test de dépistage du VHC chez les patients désirant une AMP. Ainsi, la mise en évidence d'anticorps anti-VHC doit faire rechercher l'ARN viral et, s'il est présent, l'exploration d'une éventuelle hépatopathie chronique en vue d'un traitement est nécessaire. D'autre part, la nature du risque est différente selon le membre du couple contaminé. Si seul l'homme est virémique, il semble exister, en l'état actuel des connaissances, suffisamment d'arguments contre la transmission du VHC par le sperme, pour ne pas déconseiller ou a fortiori ne pas contre-indiquer une AMP. En cas d'activité histologique de l'hépatite, un traitement préalable à l'AMP pourra être préconisé. L'interféron alpha, de manière anecdotique, stimulerait d'ailleurs la spermatogenèse [31]. Si la femme ou les deux partenaires du couple sont virémiques, une limitation du risque de transmission materno-fœtale par un traitement par interféron alpha pourrait être proposé avant l'AMP afin de tenter d'éradiquer le virus ou de diminuer la charge virale. En cas d'échec ou de contre-indication du traitement par interféron alpha ou en l'absence d'indication de cette thérapeutique du fait d'une activité histologique minime, des travaux sont nécessaires afin de préciser quelle est l'influence du niveau de virémie sur le risque de transmission materno-fœtale. C'est surtout dans cette situation qu'il est nécessaire d'apporter au couple, avant toute AMP, une information de qualité afin d'obtenir un consentement éclairé sur les risques aussi minimes soient-ils de transmission materno-fœtale et les conséquences éventuelles à long terme si l'enfant est infecté.

D'autre part, la manipulation et la conservation de produits biologiques potentiellement contaminés peuvent poser aux centres concernés des problèmes pratiques. En effet, dans un certain nombre de cas, le prélèvement de gamètes et les sérologies virales sont réalisés en même temps. Bien qu'une contamination du milieu de conservation dans la cuve de stokage à partir d'une paillette infectée soit purement hypothétique, il paraît logique que chaque nouveau prélèvement soit isolé jusqu'à ce que le résultat des sérologies virales soit connu. De même, la possibilité d'une contamination au laboratoire des gamètes ou d'œufs à partir d'un prélèvement infecté rend cette procédure d'autant plus nécessaire. En raison de ce risque de contamination, un équipement des laboratoires et une formation des personnels sont nécessaires.

Hépatite virale G

La découverte récente du virus de l'hépatite G (VHG) est venue encore compliquer les problèmes posés par la transmission des maladies virales lors de l'AMP. Le virus de l'hépatite G regroupe deux virus VHG et VHGB-C qui sont en fait deux variants d'un même virus appartenant à la famille des Flaviviridæ. Le diagnostic de l'infection repose sur la mise en évidence de l'ARN viral et il n'existe pas encore de tests sérologiques fiables [32]. Le VHG est ubiquitaire et sa prévalence proche de 2 % aux États-Unis paraît, chez les donneurs de sang, supérieure à celle du VHC [33].

La forte prévalence du VHG chez les sujets infectés par le VHC [33, 34], les polytransfusés, les hémophiles, les toxicomanes [32-35] laisse supposer une transmission par voie parentérale prédominante. La transmission sexuelle semble probable. Ainsi chez 24 patients co-infectés par le VHC et le VHG [36], l'ARN du VHG a été retrouvé dans le sperme de 6 d'entre eux. La transmission verticale est également possible puisque, sur 9 femmes enceintes co-infectées par le VHC ou le VIH [37], 3 ont donné naissance à un enfant infecté par le VHG (deux mères co-infectées par le VIH et le VHC, une mère co-infectée par le VHC). Pawlotski et al. [38] ont rapporté des résultats comparables en retrouvant l'ARN du VHG chez 3 des 12 enfants nés de mères co-infectées par le VHC et le VIH. Enfin, l'efficacité préventive de l'accouchement par césarienne est suggérée par l'absence de transmission à l'enfant du VHG chez 4 femmes enceintes virémiques pour le VHG dont 3 co-infectées par le VIH [39]. Les transmissions par voie sexuelle ou materno-infantile sont donc vraisemblables et pourraient s'expliquer par le niveau de virémie qui est habituellement élevé au cours de l'hépatite G [34].

Le pouvoir pathogène du VHG reste très discuté. Certes, des cas d'hépatite aiguë associés à la détection du génome du VHG ont pu être observés [33], mais de nombreux travaux relativisent la pathogénicité réelle de ce virus. Les hépatites aiguës sont asymptomatiques et l'élévation des transaminases est inconstante ou brève [40]. Le génome viral peut ensuite être détecté dans le sérum pendant plusieurs mois en l'absence de cytolyse hépatique. La prévalence du VHG dans les hépatites aiguës post-transfusionnelles n'est paradoxalement que de 4 % [41] et, chez les donneurs de sang, elle est sensiblement la même dans un groupe de donneurs ayant un taux de transaminases normal, que dans un groupe en ayant un élevé [33]. La prévalence du VHG chez les malades ayant une hépatopathie est faible : 9 % dans l'hépatite chronique non-A non-B non-C [33, 42] et 6 % dans l'hépatocarcinome [33]. Enfin, lors de co-infection avec le VHC, le VHG n'influence pas la sévérité de la maladie, en particulier la sévérité des lésions histologiques et la réponse au traitement par l'interféron [43]. Seule, sa responsabilité dans l'hépatite fulminante reste très controversée, avec une prévalence extrêmement variable selon les études et comprise entre 0 et 62,5 % [44]. Il n'existe pas d'étude concernant l'influence du VHG sur l'évolution de la grossesse ni sur le devenir des enfants infectés. Devant la bénignité des manifestations pathologiques observées et l'association fréquente du VHG à d'autres infections virales, on peut se demander s'il ne s'agit pas d'un virus "non pathogène satellite d'autres affections virales, qui, elles, seraient responsables des anomalies hépatiques observées" [35].

Ainsi, le risque de réaliser une AMP chez le couple infecté par le VHG est difficile à évaluer car il existe un contraste entre des éléments inquiétants concernant la transmissibilité et d'autres rassurants concernant la pathogénicité. Faut-il, en attendant de mieux préciser le pouvoir pathogène, rechercher le VHG dans le sang des couples, et les exclure de l'AMP si cette recherche est positive, ou rester pragmatique, considérant que les connaissances actuelles sont suffisantes pour ne pas tenir compte de l'infection par le VHG au cours de l'AMP ? Le débat est ouvert. Certes, il faudra certainement évaluer la morbidité du VHG, en particulier chez la femme enceinte et à long terme chez les enfants, ce qui sera grandement facilité lorsqu'un test sérologique fiable sera disponible. Il nous semble cependant que les données actuelles sont suffisantes pour autoriser une AMP après avoir apporté au couple une information de qualité afin d'obtenir un consentement éclairé.

CONCLUSION

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