De la villosité à la microvillosité

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Une précédente revue bibliographique (Hépato-Gastro 1993 ; 1 : 63-70) consacrée à la pathologie de l'intestin grêle s'était efforcée de focaliser sur la maladie coeliaque et certains états pathologiques apparentés.
La lecture de la littérature entre 1992 et 1994 ne nous a pas semblé révéler de fait très nouveau quant à la connaissance de la maladie coeliaque. Quelques mises au point rappellent l'importance des aspects dits de maladie coeliaque silencieuse ou latente révélés par des études épidémiologiques, sérologiques ou biopsiques [1, 2]. Quelques aspects cliniques sont venus s'ajouter à des faits déjà connus : début aigu de la maladie au cours de la grossesse où elle se révèle en particulier par une carence en folates [3]. Les troubles du métabolisme du cholestérol et de l'apolipoprotéine B ont été explorés à l'échelle de la muqueuse [4]. La présence d'anomalies au niveau de la muqueuse rectale mérite d'être rappelée, car elle offre un moyen peu invasif de diagnostic histologique [5]. De même, se confirment les liens étroits entre maladie coeliaque et molécule HLA DQw2 (constituée d'un hétérodimère DQ A1*0501/DQ B1*0201). Ceci n'est toujours encore interprété que comme un déséquilibre de linkage, et la quête du (ou des) gène(s) de la maladie coeliaque se poursuit. La recherche d'anomalies et/ou de particularités dans la structure du TCR (récepteur à l'antigène) des lymphocytes n'a pas (encore ?) apporté de faits concluants quant à de possibles particularités du répertoire utilisé par les lymphocytes au cours de la maladie coeliaque [6]. De la même manière, l'exploration de la région du chromosome 6 jouxtant le locus HLA DQ n'a pas apporté de fait décisif. Un des allèles (TAP2-C) des gènes codant pour les protéines TAP (transporteuses d'antigènes vers les molécules d'histocompatibilité de classe I) n'était pas observé dans un groupe de coeliaques, mais n'était pas exprimé non plus chez 80 % des sujets témoins étudiés [7].
La structure des protéines du gluten continue de faire l'objet de recherches [8-10]. Parmi celles-ci, on retiendra une curiosité : la structure de certaines séquences peptidiques de la gliadine s'apparenterait à celle d'un agoniste des récepteurs opiacés delta. Les conséquences pratiques d'une telle observation restent à évaluer [11].
En revanche, la connaissance des structures fonctionnelles des microvillosités a considérablement évolué depuis quelques années et ouvert de multiples perspectives en physiopathologie intestinale. Les faits pathologiques directement liés à une anomalie primitive ou secondaire des microvillosités intéressent probablement plutôt la « gastroentérologie pédiatrique » mais ils n'en constituent pas moins pour les « gastroentérologues d'adultes » une source d'information et de réflexion. C'est pourquoi il a paru utile de consacrer l'essentiel de cette revue bibliographique à la physiopathologie de la bordure en brosse (figure 1).

La protéine SGLT1

L'identification de la protéine assurant le cotransport Na⁺/glucose-galactose représente une avancée importante des dernières années [12]. Bien qu'évoquée dès les années soixante à la suite des travaux de Crane, l'existence d'une protéine transporteuse du glucose et du galactose n'a été démontrée que grâce à l'application d'une technique de biologie moléculaire consistant en l'introduction de mRNA d'intestin de lapin dans des oocytes de xenopus laevis. Dans ces conditions, les oocytes expriment la protéine transporteuse à leur surface et deviennent capables en présence de sodium d'absorber du glucose contre un gradient de concentration. Ils reproduisent donc les phénomènes connus au niveau de la bordure en brosse intestinale. Dans un deuxième temps, il a été possible d'effectuer le clonage de la molécule. L'ADN recombinant comporte 2 225 paires de bases et code pour une protéine de 662 (ou 664) résidus aminés. Le gène correspondant a été localisé sur le chromosome 22(q 13.1) ; il comporte 110 kilobases et 15 exons.
La protéine transporteuse (dite SGLT1) ne représente que 0,1 % des protéines de la bordure en brosse, ce qui explique en partie la difficulté de son isolement. Son poids moléculaire apparent est de 70-75 kDa dans les espèces étudiées. Le poids moléculaire réel est un peu plus important en raison d'une glycosylation secondaire et atteindrait 85 kD chez l'homme. On évalue à 10⁶ le nombre de transporteurs par entérocyte.
La structure de la protéine est particulière, faite de 12 domaines transmembranaires ce qui la rapproche de différentes protéines transporteuses présentes chez les bactéries et les végétaux mais qui, curieusement, n'assurent pas toutes un transport obligatoirement couplé au sodium (figure 2). SGLT1 est une protéine très conservée à travers les espèces où elle a pu être étudiée et semble unique de son espèce [13]. L'homologie protéine humaine/protéine de lapin est de 85 %. Les études immunohistochimiques confirment que la protéine se localise électivement au niveau de la bordure en brosse des entérocytes. La structure tertiaire n'est cependant pas connue. Le schéma de fonctionnement proposé qui est approximativement celui d'un portillon alternativement ouvert et fermé paraît proche du modèle proposé par Schultz (figure 3). Ce modèle est compatible avec une stoechiométrie Na/glucose de 2/1, la molécule elle-même se comportant comme un anion divalent (figure 3). La stéréospécificité du transporteur bien connue depuis plusieurs décennies est stricte et intéresse plus particulièrement le glucose et le galactose ainsi que quelques analogues du glucose tel que le 3-O-méthyl-glucose très utilisé en expérimentation, car non métabolisé. On sait aussi que la fonction est inhibée par la phlorizine [12].

Les facteurs de régulation de l'expression de SGLT1 sont encore mal connus [14-17]. L'expression de la protéine est faible au niveau des cryptes (où les cellules entérocytaires sont peu différenciées) et augmente le long de l'axe villositaire parallèlement au degré de maturation des entérocytes. Il existerait également un gradient de densité du transporteur au long du tractus avec une prédominance jéjunale. L'alimentation jouerait un rôle avec une augmentation marquée lors de la prise de glucides [17]. L'augmentation de SGLT1 au cours du diabète expérimental à la streptozotocine indiquerait que l'insuline pourrait jouer un rôle régulateur. L'augmentation de SGLT1 pourrait s'accompagner d'une augmentation de la neurotensine circulante, mais les liens ne sont pas clairs [18]. La GH (hormone de croissance) qui agit sur les systèmes de transport des acides aminés serait sans effet sur le taux de SGLT1 [12, 17]. Curieusement l'augmentation de SGLT1 au cours d'une alimentation hyperglucidique ne serait pas parallèle, ni consécutive à une augmentation de l'ARN messager, mais serait plutôt la conséquence d'une modulation post-traductionnelle ou encore d'une modification du turn-over de la protéine [16].
Dès ses premières descriptions, la malabsorption du glucose-galactose avait été rapportée à un déficit en transporteur. La maladie, rare, est autosomique récessive et touche plus souvent les filles. Elle se caractérise par une diarrhée acide congénitale potentiellement mortelle dans les premières semaines de la vie. Le contrôle de la diarrhée repose sur l'exclusion du glucose et du galactose. Le caractère sélectif de la malabsorption est démontré par des études de perfusion intestinale et par des études in vitro. Celles-ci objectivent un défaut d'accumulation du glucose dans les cellules (par opposition à la capacité normale de concentration en présence de transporteur, capacité qui atteint un facteur 10 à 80 en fonction des expériences). La perfusion intestinale de glucose n'induit pas de modification du potentiel de membrane au cours des déficits en SGLT1. En revanche, les activités disaccharidasiques et l'absorption du fructose sont conservées [19].
Il est maintenant démontré dans quelques cas au moins que la malabsorption est liée à une anomalie du transporteur et qu'elle est due à une mutation faux sens en position 92 de l'ADN (G => A) déterminant un phénotype altéré (acide aspartique => asparagine en position 28 de la chaîne peptidique) [20]. Il est possible que cette anomalie située à l'extrémité NH₂ intracytosolique près de la première hélice transmembranaire empêche l'expression de la molécule à la surface de la bordure en brosse (figure 2). D'autres anomalies sont potentiellement imaginables. A noter que les porteurs hétérozygotes de la mutation ne présentent pas de signes cliniques significatifs, même si l'accumulation de glucose dans les cellules paraît diminuée.

La protéine GLUT 2[12]

Identifiée plus récemment, cette molécule correspond au transporteur des sucres décrit au niveau des membranes latéro-basales de l'entérocyte. Ce transporteur est Na⁺ indépendant et est inhibé par la phlorétine (mais non par la phlorizine) ainsi que par la cytochalasine B. Son affinité pour les sucres est relativement faible (Kt entre 20 et 80 mmoles vs 300 µmoles pour SGLT1). Le transporteur intervient dans l'absorption du D-glucose, du D-galactose et du D-fructose et correspond en fait à un transport facilité.
La structure ne comporte pas d'homologie notable avec SGLT1 bien qu'elle comporte elle aussi 12 domaines transmembranaires. Le poids moléculaire se situe entre 53 et 61 kD. GLUT 2 est exprimée dans l'intestin ainsi que dans le foie et le pancréas endocrine. Il n'a pas été décrit de déficit jusqu'ici. Le gène localisé sur le chromosome 2(q26) s'étend sur 8 à 35 kb et comporterait 11exons.

La protéine GLUT 5[12]

Cette molécule assure le transport transmembranaire du fructose. Le transport (facilité) est Na⁺ indépendant. La molécule clonée comprend 501 résidus aminés et a une homologie de 41 % avec GLUT 2. Elle est exprimée même si SGLT1 est déficiente. Elle n'a d'affinité ni pour le glucose ni pour le galactose qui réciproquement n'interfèrent pas avec l'absorption du fructose.
La molécule est exprimée au niveau du 1/3 supérieur des villosités jéjunales où on observe après hybridation in situ une forte teneur en ARNm (supérieure de 6 fois à la teneur observée dans les cryptes). Le gène codant pour GLUT 5 a été localisé sur le chromosome 1 (p31). Le rôle pathologique que pourrait jouer une anomalie de GLUT 5 dans certaines malabsorptions du fructose n'est pas défini. Des études paraissant indiquer que la malabsorption du fructose est fréquente sont critiquables dans la mesure où elles ont eu recours à des doses tests élevées susceptibles de déborder les capacités physiologiques.
L'absorption du glucose induit des mouvements passifs d'eau qui empruntent la voie paracellulaire. L'importance de ces mouvements et de ses effets sur les mouvements de solutés organiques a été étudiée et évaluée chez l'homme [21].

Malabsorption des sucres et disaccharidases

L'étude histologique et immunohistologique d'une série de biopsies issues d'un groupe de nourrissons atteints de diarrhée acide avec malabsorption des sucres et acidose métabolique montre que la répartition des activités enzymatiques est irrégulière, et que les altérations se répartissent volontiers en mosaïque au long d'une même villosité [22-24]. Les altérations prédominent sur l'activité lactasique et maltasique alors que l'activité iso-maltase-saccharase serait conservée. Ceci pourrait être la conséquence d'une maturation irrégulière ou d'un turn-over inégal d'un entérocyte à l'autre. Toutefois, il convient de prendre en compte les altérations histologiques observées sur bon nombre des biopsies étudiées. La répartition en mosaïque des activités enzymatiques serait alors non pas primitive, mais plus simplement secondaire entre autres à des infections microbiennes. La présence de bactéries adhérentes telles que les E. coli entéropathogènes dont on sait qu'elles peuvent déterminer des lésions microvillositaires majeures, mais réparties de façon irrégulière d'une cellule à l'autre pourrait alors expliquer une répartition inégale des enzymes au niveau de la villosité. Toutefois, d'autres situations telles que le sevrage pourraient aussi induire y compris au niveau des cryptes, où elles ne s'expriment pas habituellement, l'expression en mosaïque de certaines activités enzymatiques. De telles observations pourraient traduire un trouble de la maturation entérocytaire lors du processus de différenciation. Ce processus s'effectuant parallèlement au processus de migration des entérocytes au long de la villosité, soulève d'intéressantes questions qui ont fait l'objet d'une hypothèse séduisante [25]. Le passage de la crypte (zone de renouvellement cellulaire mais de différenciation faible) à la villosité (zone de différenciation maximale) s'accompagnerait d'une modification des conditions de l'adhérence cellulaire à la membrane basale telle que la migration entérocytaire s'en trouverait facilitée. Mais en même temps la perte de l'expression de certaines molécules d'adhérence comme l'intégrine alpha4-B1 lorsque la cellule atteint la bouche des cryptes pourrait servir de déclencheur à une série de signaux intracellulaires ; ceux-ci stimuleraient à leur tour soit l'activité transcriptionnelle, soit plutôt l'activité post-traductionnelle au sein de l'entérocyte. Les deux éventualités mènent à l'augmentation de la synthèse des propeptides enzymatiques telle qu'elle est constatée au cours du processus de différenciation.
L'expression des activités enzymatiques matures à la surface de la microvillosité est elle-même l'aboutissement d'un processus de biogenèse complexe [26]. Celui-ci débute au sein du réticulum endoplasmique par la synthèse de précurseurs et est suivi d'une glycosylation au sein du système golgien, puis d'un « adressage » qui oriente de façon élective une partie des protéines synthétisées soit vers la membrane latéro-basale, soit vers la membrane microvillositaire. Les facteurs qui règlent la circulation intracytoplasmique et régissent la polarisation remarquable de la cellule intestinale ne sont pas connus, mais impliquent probablement le cytosquelette. L'ensemble de ces phénomènes permet que soient envisagés cinq types d'anomalies à l'origine des déficits enzymatiques microvillositaires : (1) accumulation anormale d'un précurseur au sein du réticulum endoplasmique ; (2) accumulation dans le système golgien ; (3) dégradation prématurée du précurseur ou de l'enzyme mature ; (4) mauvais adressage de la protéine vers la surface ; (5) expression normale d'une enzyme fonctionnellement anormale. Ces considérations peuvent s'appliquer à la saccharase-isomaltase (SI) et à la lactase-phlorizine hydrolase (LPH).
La biogenèse de la SI : la SI est synthétisée sous la forme d'une proenzyme riche en mannose dans le réticulum endoplasmique, puis subit une glycosylation supplémentaire dans le Golgi. Elle est ensuite directement transportée vers l'apex de la cellule. La SI y est activée après clivage en deux sous-unités sous l'influence de protéases intraluminales (trypsine ?). Les deux sous-unités ont une forte homologie [27, 28].
Le gène codant pour la SI a été localisé sur le chromosome 3(q25-26). Des carences en SI ont été décrites et semblent de deux types : soit absence d'expression de l'enzyme, soit synthèse d'une protéine anormale bien qu'antigéniquement comparable à l'enzyme normale (5 phénotypes différents ont été décrits) [27]. L'anomalie est de type autosomique récessif. Elle touche inégalement les différentes populations avec une prédominance chez les Esquimaux (10 % des individus). Les homozygotes intolérants au saccharose souffrent d'une diarrhée acide et osmolaire. Les hétérozygotes ne présentent pas de manifestations significatives même s'ils ont probablement une activité enzymatique diminuée par rapport aux sujets « normaux ».

La lactase ou lactose-phlorétine hydrolase (LPH)

La lactase est formée à partir d'un précurseur de haut poids moléculaire subissant une glycosylation secondaire. La séquence des acides aminés a été établie à partir d'un ADNc. Le précurseur comporte une courte séquence signal (19 acides aminés) et un propeptide de 849 acides aminés qui est clivé du précurseur et est différent de la lactase exprimée à la surface de l'entérocyte. La molécule mature faite de 1 059 acides aminés (pm 160 kD) comporte un segment hydrophobe transmembranaire de 19 acides aminés près de la séquence C-terminale et une séquence cytosolique de 26 acides aminés. Le processus de maturation mal connu s'effectue soit au sein du système golgien, soit même immédiatement avant l'expression en surface [29-32]. L'enzyme qui est la seule beta-glucosidase de l'organisme a plusieurs spécificités : activité lactase, phlorizine-hydrolase et glycosyl-céramidase. Le propeptide qui a une forte homologie avec l'enzyme mature pourrait lui-même avoir une activité beta-glucosidase.
Le déficit en lactase bien connu depuis plus de trente ans se présente sous deux formes : carence congénitale et carence « acquise ». La carence congénitale est rare et se caractérise par l'absence de lactase au niveau de la bordure en brosse, alors que persiste une protéine intracellulaire. Il y aurait donc un défaut d'« adressage ».
La carence de type adulte intéresse 80-90 % de la population du globe. Il se produit en fait une « répression » de la lactase après le sevrage (phénomène commun à l'ensemble des mammifères). Le pourquoi de cette « répression » de l'activité n'est pas établi. Il y a probablement une diminution de la biosynthèse y compris du précurseur. Mais l'ARNm présent en forte concentration chez l'animal nouveau-né est trouvé en quantité notable même chez certains sujets alactasiques [32]. Ceci évoque un contrôle post-traductionnel de l'activité lactasique. Une dégradation prématurée n'est pas exclue. Un défaut de clivage du propeptide avec une accumulation de la LPH dans le Golgi serait suivi d'une dégradation au sein des lysosomes.
On sait que des altérations diverses de la muqueuse peuvent induire une carence transitoire en lactase, y compris chez le nourrisson, par exemple au décours d'une infection à rotavirus. Plus récemment, ont été étudiés les effets d'une chimiothérapie anticancéreuse. Celle-ci a été suivie d'une augmentation de 30 % de la quantité d'hydrogène expirée après une prise de lactose. Mais ce déficit « acquis » en lactase n'a pas eu d'incidence significative sur l'état nutritionnel des patients [33].

Déficit en glucoamylase

L'étude de 511 biopsies provenant d'enfants âgés de 1 mois à 9 ans a permis de découvrir 15 déficits en glucoamylase [34]. Six sujets avaient des anomalies entérocytaires associées (maladie coeliaque entre autres). Neuf se présentaient avec un déficit primaire. Chez ces sujets, l'amylase pancréatique était normale. Quatre des sujets avaient un test à l'amidon et aux dextrines anormal ; 3 sur 4 avaient des signes digestifs significatifs et disparaissant après suppression de l'amidon. L'importance pratique de tels faits mérite d'autres études.

Effets de l'âge sur les fonctions de la bordure en brosse

L'effet de l'âge sur la capacité d'absorption du D-glucose et du D-fructose a été étudié chez l'animal sur une préparation d'intestin isolé [35]. Sous alimentation glucidique, on constate que le nombre des molécules de SGLT1 augmente significativement plus chez l'animal jeune que chez l'animal âgé. De plus, chez l'animal âgé, cette capacité d'adaptation se limite aux étages supérieurs du tractus, alors qu'elle s'étend à l'ensemble du grêle chez l'animal jeune. Des effets analogues ont été observés pour les systèmes de transport des acides aminés. L'augmentation des protéines transporteuses ne paraît pas s'accompagner d'une augmentation de la masse muqueuse, ni d'une augmentation du turn-over cellulaire.
Les effets de ces phénomènes sur le poids et la croissance des animaux ne paraissent pas très considérables. Dans la pratique, il est possible qu'ils s'intriquent avec une colonisation bactérienne chronique du grêle dont les effets sont possiblement ambivalents. La colonisation du grêle peut en effet déterminer des fermentations anormales simulant une malabsorption des sucres et d'autre part peut influer sur la structure microvillositaire [36-38]. Ce mécanisme mixte pourrait être à l'origine des anomalies du breath test observées aussi bien chez le sujet âgé que chez certains enfants. Pour ces derniers, une étude réalisée en milieu tropical montre que la malabsorption (ou la maldigestion) du riz pourrait intéresser 20 % des enfants de 3 à 5 ans avec des effets non négligeables sur la croissance [39].
Étant donné l'importance du lait dans l'alimentation humaine, il est évidemment tentant de vouloir améliorer l'absorption glucidique chez des sujets présentant un trouble de l'absorption des sucres en général et un déficit en lactase en particulier. Une étude conduite chez des intolérants au lactose et des iléostomisés recevant une supplémentation en laits fermentés contenant des bacilles lactiques et des bacilles bifidus tous dotés d'une activité lactasique et d'un pouvoir de fermentation notables n'a pas mis en évidence de bénéfice significatif [40].

Transport des électrolytes et microvillosités

La diarrhée chlorée congénitale correspond à un défaut sélectif du transport du chlore et se manifeste sous la forme d'une diarrhée sécrétoire acide grave [19]. La déshydratation, l'hypochlorémie et l'hypokaliémie sont constantes. La maladie est familiale. Elle correspond probablement à une anomalie de l'échangeur Cl^&endash;/CO3H^&endash; situé au niveau de la bordure en brosse (figure 4). L'anomalie se limite à la muqueuse iléo-colique ; les autres segments du tube digestif et les tubes rénaux ne présentent pas de trouble des échanges ioniques. Les autres facteurs de régulation de la sécrétion active du chlore sont conservés, y compris la protéine CFTR impliquée dans le contrôle des canaux chlore et dont les altérations dans la mucoviscidose sont maintenant bien connues.
Le début de la maladie se produit in utero et ceci permet le diagnostic ante-natal [41, 42]. On observe en effet un hydramnios récidivant et, à l'échographie, une accumulation de liquide dans les anses intestinales du foetus. A la naissance, la distension de l'abdomen peut à tort orienter vers une occlusion néonatale. Dans les selles, le taux de chlore atteint 150 mmoles. Le traitement repose sur une réhydratation visant à compenser les pertes et comportant entre 3,5 et 6 mmoles de Cl^&endash;/kg avec des apports équilibrés en Na⁺ et K⁺ (rapport Na/K entre 2/1 et 6/5).
La diarrhée sodique représente le pendant de la diarrhée chlorée congénitale [43]. Il semble que l'atteinte porte sur le mécanisme d'échange Na⁺/H⁺ situé sur la bordure en brosse des entérocytes de la muqueuse iléo-colique (figure 4). La diarrhée est de type sécrétoire et contient jusqu'à 145 mmoles de sodium par litre d'eau fécale. Le taux du chlore fécal est relativement bas et les selles ont un pH alcalin. La réhydratation repose sur l'administration de citrate de sodium et de solutions du type OMS dont on rappellera qu'elles contiennent en proportions quelque peu diverses un mélange d'électrolytes et de glucides.
Les mouvements du potassium bien que largement passifs sont étroitement dépendants des mouvements du chlore et du sodium. Dans une revue consacrée à la physiopathologie de la bordure en brosse, ils trouvent une place naturelle. On peut rappeler que les mouvements du potassium sont fortement contrôlés par de multiples facteurs hormonaux. Une importante revue générale y a été consacrée [44].

Altérations de l'architecture microvillositaire

Des altérations de la bordure en brosse ont été largement décrites dans les syndromes d'atrophie du grêle avec une distorsion et une raréfaction des microvillosités. De même, sont bien connues les altérations de la bordure en brosse liées aux infections bactériennes. Toutefois, l'application des techniques de biologie moléculaire à des modèles d'étude de la réaction bactérie-cellule intestinale a permis de démontrer l'importance des signaux métaboliques induits par le contact entre les bactéries et la surface cellulaire. Cet aspect de la pathologie microvillositaire a fait l'objet de deux importantes et passionnantes revues générales impossibles à résumer ici. Toutes deux mettent l'accent sur les remaniements du cytosquelette, l'activation de diverses molécules de surface et des protéine kinases cellulaires liés à l'invasion microbienne [45, 46]. Des faits similaires commencent à être décrits pour certaines parasitoses. Il en est ainsi pour la giardiase et la cryptosporidiose.
La giardiase dont la prévalence est considérable (5-30 % des individus ?) serait responsable de 11-45 % des diarrhées chroniques avec dans ce groupe jusqu'à 50 % de malabsorptions [47]. Les études réalisées sur un modèle animal montrent que les altérations liées à l'infestation se produisent en l'absence de réaction inflammatoire, mais qu'elles sont majorées par l'activation des lymphocytes T. On observe un raccourcissement et une rupture des microvillosités avec une diminution de la surface absorbante au contact du disque ventral du parasite. La souffrance microvillositaire se traduit par une diminution des activités disaccharidasiques et du cotransport Na⁺/glucose. Les échanges Cl^&endash; et Na⁺ ne semblent pas altérés. Les lésions seraient la conséquence d'une libération de thiol-protéinase par le parasite [48].
Des études similaires ont été conduites pour la cryptosporidiose sur un modèle de porcelet axénique [49, 50]. Le clivage de la membrane trilaminaire des microvillosités si particulier à la cryptosporidiose permettait de prévoir une altération des fonctions d'absorption. De fait, on note sur le modèle expérimental proposé une altération du cotransport Na⁺/glucose. Une anomalie du transport du NaCl a été mise en évidence également, mais seulement après stimulation par des prostanoïdes.
L'ensemble des faits évoqués ci-dessus attire l'attention sur la plasticité des microvillosités et les remaniements permanents dont elles font l'objet. Un travail étudiant l'effet d'une lectine de haricot est à cet égard très démonstratif [51]. Le contact avec la lectine détermine un remaniement de la morphologie des microvillosités qui se raréfient, fusionnent et tendent à s'hypertrophier. L'étude au microscope con-focal permet de montrer que cela s'accompagne d'un remaniement des filaments d'actine. Le tout est réversible lorsque cesse le contact avec la lectine. Dans la mesure où nombre d'aliments contiennent des lectines (protéines ayant une affinité particulière pour les structures glycoprotidiques de la surface cellulaire), dans la mesure où des facteurs d'adhérence bactériens et parasitaires se comportent également comme des lectines, on conçoit l'intérêt de ces constatations par rapport à l'expression des fonctions microvillositaires.
L'atrophie des microvillosités représente un aspect particulièrement frappant des troubles de l'architecture et de la morphogenèse de la bordure en brosse. La maladie s'inscrit dans le cadre des diarrhées rebelles graves de l'enfant. Une revue colligeant 23 cas et quelques autres publications apportent de nombreuses précisions [52-54]. La maladie est probablement familiale et touche plutôt les filles. Elle se caractérise par une grande diarrhée sécrétoire contenant 50-120 mM de Na⁺, 50-100 mM de Cl^&endash; et 20-80 mM de K⁺. La plupart des enfants meurent entre 3 et 9 mois.
Les altérations histologiques sont relativement univoques : atrophie villositaire et atrophie des cryptes, mais surtout accumulation de granules PAS⁺ dans les cellules intestinales, présence de grains de sécrétion dans le cytoplasme des entérocytes et présence d'inclusions faites de microvillosités « internalisées ». La microscopie électronique apporte des précisions supplémentaires. Dans les cryptes, les cellules contiennent des vésicules cerclées d'une membrane et contenant un matériel dense (granules sécrétoires). La bordure en brosse est initialement intacte, mais au fur et à mesure de la migration cellulaire s'observent un raccourcissement et une tendance à l'évanouissement des microvillosités. Le cytoplasme semble recouvrir la bordure en brosse qui paraît s'invaginer pour former des vésicules dont la face interne est bordée de microvillosités. Les enzymes de la bordure en brosse sont diminuées de façon variable. Le cotransport Na⁺/glucose serait conservé. La signification des aspects observés reste discutée : internalisation et autophagie des microvillosités ? ou stockage intracellulaire et trouble de la morphogenèse des microvillosités ? Les microtubules qui normalement participent à l'adressage ne semblent pas en cause. La villine et d'autres protéines participant à la structuration des microvillosités sont normales. La biosynthèse et les étapes translationnelles et post-translationnelles des enzymes de la bordure en brosse paraissent normales. Les lysosomes sont normaux. Le trafic enzymatique intracellulaire ne paraît pas perturbé. Mais la présence précoce de grains PAS⁺ suggère malgré tout qu'il existe un trouble du transport intracellulaire et que celui-ci pourrait porter sur une protéine exposée non à la surface microvillositaire mais au niveau de la face latéro-basale de l'entérocyte [55].
A noter que l'on a proposé l'utilisation d'anticorps anti-antigène carcino-embryonnaire dans le cadre du diagnostic [56]. Quant au traitement de la maladie jusqu'ici considéré comme désespérant (réhydratation et somatostatine), il pourrait bénéficier de la transplantation intestinale. Un cas de transplantation réussie a montré qu'il n'y avait pas de récidive sur le transplant [57].
Cette revue ne se voulant pas exhaustive, n'a pas pris en compte les anomalies des mécanismes de transport des acides aminés et des peptides qui du reste induisent assez peu de troubles digestifs et dont la complexité mériterait une revue en soi. On ne fera que mentionner le transport des sels biliaires où le clonage du transporteur sodium dépendant a été réalisé [58]. Localisé au niveau de l'iléon, il est composé d'une chaîne peptidique de 348 acides aminés avec 7 domaines transmembranaires et trois sites de glycosylation. L'étude du métabolisme des sels biliaires s'enrichit par ailleurs d'un nouvel acide biliaire de synthèse dont il conviendra d'évaluer l'intérêt diagnostique et thérapeutique [59]. Il est probable que la place réelle de la malabsorption congénitale ou acquise des sels biliaires sera précisée dans les années à venir*.
Il est également bien évident que le cadre des diarrhées graves rebelles déborde largement les descriptions faites ci-dessus. Certaines diarrhées graves s'inscrivent dans un contexte de désordres métaboliques ou mitochondriaux [60, 61]. D'autres s'intègrent au cadre des déficits immunitaires (défaut d'expression des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité, déficits primaires ou acquis portant sur les cellules B et plus encore sur les cellules T). Dans ces derniers cas, les rapports de causalité qui unissent désordres immunitaires et atrophie villositaire et/ou microvillositaire passent par des mécanismes qui mettent en jeu outre les fonctions proprement entérocytaires l'ensemble des fonctions du système immunitaire associé à l'intestin avec son rôle trophique, son rôle de surveillance, de tolérogenèse et de rejet [62-64]. Il s'agit d'un thème considérable dont on entrevoit qu'il ouvre aux gastro-entérologues un vaste champ d'étude et, pour les lecteurs d'Hépato-Gastro, la perspective d'une série de compléments à la présente revue bibliographique.

REFERENCES