ARTICLE
Le diagnostic des nodules multiples du foie nécessite l'examen
d'une biopsie hépatique dans la grande majorité des cas.
Il peut permettre la découverte de lésions rares, de pronostic
moins sévère que celui des métastases les plus habituelles.
Observation
Un homme âgé de 61 ans était hospitalisé
en août 2000 pour l'exploration d'une tumeur du foie découverte
à l'occasion de douleurs persistantes de l'hypochondre droit, à
irradiation scapulaire, évoluant depuis 3 mois. Les douleurs étaient
permanentes avec majoration vespérale et responsables d'insomnie.
Il n'existait pas d'autre plainte fonctionnelle et l'état général
était parfaitement conservé.
Les antécédents de ce patient comportaient une hypertension
artérielle, une ostéoporose vertébrale fracturaire
et une goutte. Son traitement associait de la Ténormine®, du
Zyloric® et du Diantalvic®. Sa consommation d'alcool était
estimée à 80 g/j depuis plusieurs dizaines d'années.
Il existait une volumineuse hépatomégalie tumorale. Il n'y
avait pas de signes cliniques d'hypertension portale ou d'insuffisance
hépatocellulaire, mais une érythrose faciale, une ébauche
de rhinophyma et une hypertrophie parotidienne bilatérale en rapport
avec une intoxication alcoolique chronique. Le reste de l'examen était
normal.
La numération formule sanguine et l'ionogramme étaient
normaux. Il n'existait pas de syndrome inflammatoire. Les transaminases,
ALAT et ASAT, étaient légèrement augmentées,
à respectivement 3 et 2 fois la limite supérieure de la
normale. Les phosphatases alcalines étaient à 4 fois la
normale. L'alpha-fœtoprotéine était normale à
3 ng/ml. La sérologie des hépatites virales B et C était
négative.
L'échographie abdominale montrait de multiples nodules hépatiques
hypoéchogènes. Au scanner, les lésions étaient
multiples, disséminées dans tout le foie, la principale
lésion, située dans le dôme hépatique, mesurant
7 cm de grand axe (figure 1,
A). Elles étaient hypervascularisées avec une prise de contraste
précoce en plages hyperdenses mal limitées, essentiellement
périphériques (figure
1, B). Les lésions étaient hypodenses et hétérogènes
à la phase portale avec atténuation de l'hypodensité
au temps tardif. Le tronc porte et ses branches de division étaient
perméables, de même que les veines sus-hépatiques.
Enfin, il n'existait pas de splénomégalie, d'ascite, ni
d'adénopathie profonde, mais une densification de la graisse mésentérique
dans les régions sous-hépatique et péri-ombilicale
très évocatrice de carcinose péritonéale (figure
1, C). Les coupes thoraciques mettaient en évidence de multiples
nodules parenchymateux infracentimétriques disséminés
dans les deux champs pulmonaires (figure
1, D).
L'examen histopathologique de la biopsie hépatique confirmait
l'existence d'une prolifération tumorale maligne constituée
de cellules allongées ou globuleuses, faiblement acidophiles. Ces
cellules, agencées en cordons bordant souvent des cavités
vasculaires ou venant bomber dans les lumières vasculaires, étaient
associées à un abondant stroma fibrohyalin ou œdémateux
(figure 2, A). Il existait également
des éléments tumoraux répartis dans le parenchyme
hépatique voisin, sous la forme d'amas de cellules de topographie
intrasinusale ou dans les espaces porte. L'étude immunohistochimique
était fortement positive pour la vimentine. Le marquage avec l'anticorps
anti-CD31 était plus faiblement et inconstamment positif (figure
2, B).
Le diagnostic finalement retenu était celui d'hémangioendothéliome
épithélioïde diffus du foie avec métastases
pulmonaires et péritonéales. L'indication d'une chimiothérapie
systémique était retenue et trois cures de l'association
carboplatine-vépéside étaient administrées
entre novembre 2000 et février 2001. La tolérance de cette
chimiothérapie était satisfaisante, avec toutefois une asthénie
relativement marquée, résolutive en une semaine environ,
et une alopécie modérée. Un nouveau scanner concluait
à une stabilité des lésions. La chimiothérapie
était interrompue en mars 2001, après l'administration de
la quatrième cure, à la demande du patient, dans un contexte
de syndrome anxio-dépressif marqué. Depuis cette date, une
simple surveillance a été instituée et il n'existe
pas d'argument, clinique ou morphologique, en faveur d'une progression
tumorale avec un recul de 7 mois.
Discussion
L'hémangioendothéliome épithélioïde
(HEE) est une tumeur rare d'origine endothéliale. Les localisations
primitives les plus fréquentes sont pulmonaires et hépatiques,
mais ces tumeurs sont ubiquitaires et peuvent se développer aux
dépens de très nombreux organes et tissus, tels que le cerveau,
les méninges, le sein, la rate, le tube digestif, les os, le cœur,
la tête et le cou, les ganglions lymphatiques... Deux grandes séries
récemment publiées se sont intéressées spécifiquement
aux HEE primitifs hépatiques. Il s'agit d'une revue de 127 cas
rapportés dans la littérature pour l'une d'entre elles [1],
et de l'analyse de 137 cas répertoriés entre 1966 et 1997
par l'Institut de pathologie des forces armées, pour l'autre [2].
Ces lésions posent le problème du diagnostic étiologique
des lésions focales hépatiques multiples (tableau 1).
Le diagnostic de l'affection est généralement porté
au cours de la quatrième décennie et il existe une légère
prédominance féminine. Les circonstances du diagnostic sont
extrêmement variées, allant de formes totalement asymptomatiques,
de découverte fortuite, à des tableaux sévères,
dominés par une insuffisance hépatocellulaire ou des complications
de l'hypertension portale. Des douleurs de l'hypochondre droit ou un inconfort
épigastrique représentent les manifestations révélatrices
les plus fréquentes ; un amaigrissement et une altération
de l'état général sont possibles ; la fièvre
et l'ictère sont plus rarement observés. L'examen clinique
permet parfois de retrouver une hépatomégalie, une splénomégalie,
une ascite ou d'autres signes d'hypertension portale. La mise en évidence
d'une volumineuse hépatomégalie d'allure tumorale, éventuellement
associée à des lésions cutanées et contrastant
avec la conservation de l'état général, doit faire
évoquer le diagnostic.
Des perturbations non spécifiques du bilan biologique hépatique
sont parfois observées, parmi lesquelles l'élévation
des phosphatases alcalines est la plus fréquente. Une élévation
du taux sérique de l'antigène carcinoembryonaire (ACE) est
également possible [2].
Sur le plan radiologique, des calcifications peuvent être identifiées
dans l'aire de projection hépatique sur le cliché d'abdomen
sans préparation, et un aspect de calcification hépatique
sub-totale a même été décrit. L'aspect échographique
le plus fréquent est celui de multiples lésions nodulaires,
le plus souvent hypoéchogènes, réparties dans les
deux lobes du foie, de tailles variables, généralement de
un à plusieurs centimètres de diamètre. Elles peuvent
être néanmoins isoéchogènes au parenchyme adjacent
et entourées d'une couronne hypoéchogène ou, plus
rarement, hyperéchogènes. Au scanner, ces nodules sont le
plus souvent hypodenses, et subissent un rehaussement périphérique
plus ou moins marqué après injection de produit de contraste,
comme dans notre observation [3-5]. Les formes diffuses correspondent
vraisemblablement à un stade plus évolué de la maladie,
résultant de la croissance et de la coalescence de lésions
nodulaires. L'aspect est alors celui d'une volumineuse lésion hypodense,
s'étendant vers la périphérie du foie en respectant
la capsule et contenant éventuellement des calcifications centrales.
A ce stade, il peut exister des signes d'hypertension portale, des shunts
porto-systémiques et une splénomégalie. Une hypertrophie
compensatrice des segments hépatiques respectés par le processus
tumoral est également possible. Comme pour le scanner, l'aspect
des lésions en IRM n'est ni univoque, ni spécifique. Sur
les séquences pondérées en T2, elles apparaissent
le plus souvent hypo-intenses avec hypersignal périphérique,
mais un hypersignal hétérogène est également
possible [5].
Dans tous les cas, l'examen cyto- ou histo-pathologique d'un prélèvement
hépatique est l'élément central du diagnostic [2].
La prolifération tumorale est constituée de cellules de
taille et de forme variables, à noyaux vésiculeux, à
cytoplasme généralement abondant, éosinophile, d'aspect
épithélioïde, souvent troué d'une vacuole vide
(aspect pseudo-glanduliforme). Elles sont regroupées en travées
ou en petits amas dont la topographie à proximité des sinusoïdes
et des petites veinules hépatiques est évocatrice. L'invasion
de ces structures vasculaires par la prolifération tumorale est
possible. Le stroma tumoral est souvent abondant et d'aspect variable,
myxoïde ou plus ou moins fibreux et hyalinisé. Une réaction
inflammatoire est fréquemment observée et des calcifications
sont présentes dans un quart des cas environ. A ce stade, le diagnostic
d'HEE est évoqué avec plus ou moins de difficulté,
l'aspect microscopique pouvant donner le change avec d'autres affections
tumorales (angiosarcome, cholangiocarcinome, hépatocarcinome fibrolamellaire,
métastase d'un carcinome notamment) ou non (maladie veino-occlusive,
syndrome de Budd-Chiari). L'étude immunohistochimique complémentaire
est essentielle. En particulier, la positivité du marquage pour
le Q-bend 10 ou CD34, le CD31 et pour l'antigène associé
au facteur VIII (FVIII-RAg) permet de conclure à l'origine endothéliale
des cellules tumorales. Ce dernier marqueur aurait la plus grande sensibilité
pour le diagnostic, égale à 99 % dans l'étude de
Makhlouf et al. [2]. L'étude ultrastructurale peut également
apporter des données intéressantes grâce notamment
à l'identification de corps de Weibel-Palade, de filaments intermédiaires
cytoplasmiques ou de nombreuses vacuoles de pinocytose.
L'histoire naturelle de l'HEE est imprévisible. Son potentiel
évolutif est intermédiaire entre celui de l'hémangiome
et celui de l'hémangiosarcome. Dans la série de Makhlouf
et al., la survie des 60 patients pour lesquels des données évolutives
satisfaisantes étaient disponibles variait de 4 mois à 28
ans, et 26 d'entre eux, soit 43 % de l'effectif, avaient une survie supérieure
à 5 ans [2]. L'évolution indolente de certaines tumeurs
et les exceptionnels cas de régression spontanée observés
contrastaient avec l'aggressivité d'autres lésions, puisque
13 des 30 décès répertoriés sont survenus
4 à 16 mois après le diagnostic. L'étude histopathologique
est peu contributive pour l'appréciation du pronostic. En particulier,
le pléiomorphisme cellulaire et l'indice mitotique ne semblent
pas avoir de signification pronostique, contrairement à la densité
cellulaire et à la nécrose tumorale qui pourraient être
prédictives d'une évolution plus sévère [2].
L'abstention thérapeutique, sous couvert d'une surveillance clinico-morphologique
régulière, est possible en cas de lésions localisées
chez des sujets asymptomatiques. Cependant, compte tenu de leur potentiel
évolutif, la majorité des auteurs considèrent que
l'exérèse chirurgicale correspond au traitement de choix
de ces lésions et qu'une hépatectomie doit être systématiquement
envisagée dans cette situation [1]. La transplantation hépatique
a été proposée comme traitement des formes localement
évoluées, non accessibles à une hépatectomie,
avec des résultats parfois intéressants, y compris chez
des malades porteurs de métastases extra-hépatiques [6].
Ainsi, la survie à 5 ans post-transplantation était-elle
de 43 % et de 76 % dans deux séries portant respectivement sur
21 et 10 patients [6, 7]. La chimiothérapie intra-artérielle
hépatique et la chimioembolisation pourraient constituer des alternatives
pour le traitement des formes localement évoluées [3], mais
les données concernant l'efficacité de ces approches sont,
là encore, très limitées. En ce qui concerne la chimiothérapie
systémique, l'activité des agents cytotoxiques conventionnels
est généralement considérée comme limitée
et ces tumeurs chimiorésistantes. Idilman et al. [8] ont néanmoins
observé une réponse tumorale objective sous monochimiothérapie
par adriamycine, associée à un bénéfice clinique
franc. L'association de carboplatine et d'étoposide a par ailleurs
permis d'obtenir une réponse tumorale complète soutenue
chez un sujet porteur d'un hémangioendothéliome épithélioïde
malin pleural avec localisations secondaires péritonéales
[9].
Références
1 - Läuffer JM, Zimmermann A, Krähenbühl L, Triller J,
Baer HU. Epithelioid hemangioendothelioma of the liver : a rare hepatic
tumor. Cancer 1996 ; 78 : 2318-27.
2 - Makhlouf HR, Ishak KG, Goodman ZD. Epithelioid hemangioendothelioma
of the liver : a clinicopathological study of 137 cases. Cancer 1999 ;
85 : 562-82.
3 - Furui S, Itai Y, Ohtomo K, Yamauchi T, Takenaka E. Hepatic hemangioendothelioma
: report of five cases. Radiology 1989 ; 171 : 63-8.
4 - Miller WJ, Dodd III GD, Federle MP, Baron RL. Epithelioid hemangioendothelioma
of the liver : imaging findings with pathologic correlation. Am J Roentgenol
1992 ; 159 : 53-7.
5 - Van Beers B, Roche A, Mathieu D, Menu Y, Delos M, Otte JB, et al.
Epithelioid hemangioendothelioma of the liver : MR and CT findings. J
Comput Assist Tomogr 1992 ; 16 : 420-4.
6 - Marino IR, Todo S, Tzakis AG, Klintmalm G, Kelleher M, Iwatsuki
S, et al. Treatment of hepatic epithelioid hemangioendothelioma with liver
transplantation. Cancer 1988 ; 62 : 2079-84.
7 - Penn I. Hepatic transplantation for primary and metastatic cancers
of the liver. Surgery 1991 ; 110 : 726-35.
8 - Idilman R, Dokmeci A, Beyler AR, Bastemir M, Ormeci N, Aras N, et
al. Successful medical treatment of an epithelioid hemangioendothelioma
of the liver. Oncology 1997 ; 54 : 171-5.
9 - Pinet C, Magnan A, Garbe L, Payan MJ, Vervloet D. Aggressive form
of pleural epithelioid haemangioendotheliopma : complete response after
chemotherapy. Eur Respir J 1999 ; 14 : 237-8.
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