Manifestations hépatiques de la mucoviscidose

ARTICLE

La mucoviscidose est une maladie génétique fréquente, dont les manifestations hépatobiliaires sont relativement rares mais souvent méconnues. L'anomalie biologique siège sur une protéine de membrane (CFTR) présente sur les épithéliums, donc l'épithélium biliaire, et participant à la formation de la bile. Une microvésicule biliaire est très fréquente, et jusqu'à la moitié des adultes ont des calculs biliaires, radio-transparents et non solubles par les acides biliaires. La cholestase néonatale est une manifestation précoce mais rare. Les anomalies hépatiques biologiques ou échographiques sont observées chez 20 à 25 % des patients, et une cirrhose clinique chez 2 à 5 %, avec un maximum de prévalence à l'adolescence. Le traitement est l'acide ursodésoxycholique, qui pourrait augmenter la fluidité de la bile, et est très efficace sur les anomalies biologiques. L'hypertension portale est longtemps le problème principal, l'insuffisance hépatique étant tardive. La décision de transplantation est toujours difficile étant donné l'intrication avec la pathologie respiratoire.

La mucoviscidose est une maladie autosomique récessive, atteignant en France un nouveau-né sur 2500. Les progrès des vingt dernières années ont permis à la majorité des patients de parvenir à l'âge adulte, la médiane de survie actuelle étant de 28-30 ans en Amérique du Nord, d'au moins 22-23 ans en France.

Génétique et physiopathologie

Le gène de la maladie est appelé CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator). Il code pour une protéine transmembranaire, à la fonction de canal chlore, située au pôle apical des cellules épithéliales. Cette protéine est retrouvée dans l'épithélium des glandes bronchiques, des canaux pancréatiques, des glandes sudoripares, des canaux biliaires, mais pas dans les hépatocytes. La mutation la plus fréquente en France est dite deltaF508 (délétion d'une phénylalanine en position 508 de la protéine). La recherche de 10 à 15 autres mutations permet de reconnaître 85 % du nombre total de mutations.

Dans le foie, la protéine CFTR est trouvée exclusivement au pôle apical des cellules épithéliales des canaux et de la vésicule biliaires. Les cellules biliaires sont responsables de 40 % de la secrétion de bile, sous forme d'électrolytes et d'eau. La protéine CFTR active le canal chlore (échange du Cl- intra-luminal contre l'HCO3- intracellulaire), ce qui alcalinise et dilue la bile. Elle est sans doute aussi impliquée dans la sécrétion des mucines, composants glycoprotéiques du mucus.

Épidémiologie

La fréquence de l'atteinte hépatique dépend des critères utilisés, cliniques, biologiques, histologiques, radiologiques (tableau 1). Il n'y a pas de corrélation avec le génotype [1, 2]. Une cirrhose cliniquement évidente (gros foie dur, hypertension portale) est retrouvée chez 2 à 5 % des patients, tous âges confondus. Une atteinte moins grave (hépatomégalie de consistance normale, anomalies biologiques ou échographiques) existe chez 20 à 25 % des patients. Les anomalies histologiques sont beaucoup plus fréquentes, de 20 à 70 % suivant l'âge et les séries.

Moins de 10 % de la mortalité liée à la mucoviscidose est directement liée à la maladie hépatique. Mais une augmentation de la mortalité de cause respiratoire a été rapportée chez les patients ayant une hépatomégalie [3-5].

Histologie

La lésion pathognomonique est la " cirrhose biliaire focale " : les canaux biliaires sont distendus par un matériel éosinophile (mucus plugs) ; il existe une prolifération ductulaire, une fibrose portale et une réaction inflammatoire ; la distribution des lésions est focale, de larges territoires étant épargnés. C'est une pathologie portale, le parenchyme voisin étant sain (figure 1).

La coalescence des foyers de cirrhose focale a pour conséquence la cirrhose biliaire multilobaire. L'aspect macroscopique est celui de très gros nodules séparés par de profondes cicatrices, et prédominant sur le lobe gauche (figure 2). La conservation de la masse hépatocytaire et l'importance de la fibrose expliquent que la présentation clinique soit d'abord l'hypertension portale, et tardivement l'insuffisance hépatocellulaire.

Clinique

Hépatopathie

L'ictère cholestatique néonatal est rare et le plus souvent associé à un iléus méconial (occlusion néonatale). L'ictère disparaît le plus souvent en moins de 6 mois. L'hépatomégalie peut être isolée, de consistance normale, et associée à un aspect de stéatose à l'échogra phie. Quand la stéatose est isolée, le bilan hépatique est souvent normal. Quand le foie est franchement ferme, qu'il y ait ou non des anomalies biologiques, l'aspect échographique est plus hétérogène. Une hépatomégalie est observée chez 20 à 30 % des patients. Les anomalies biochimiques sont fréquentes, associées ou non à une hépatomégalie. Dans une grande série, 5,6 % des enfants de moins de 5 ans, 12 % des enfants de 11-15 ans et 16 % des adolescents de 16-20 ans avaient une augmentation permanente des transaminases ou des GGT. Par contre cette proportion diminuait à 11,5 % chez les sujets de plus de 21 ans. Ces anomalies dépassent rarement 4 à 5 fois la limite supérieure de la normale. Une augmentation plus importante doit faire chercher une cause virale ou toxique. La bilirubine est normale. Si l'on fait une biopsie hépatique, on trouve des lésions de cirrhose biliaire focale.

La cirrhose se manifeste cliniquement par une hépatomégalie dure, avec ou sans splénomégalie. Il existe le plus souvent une insuffisance pancréatique externe. Les signes cutanés de maladie hépatique sont rares. L'hippocratisme digital est difficile à interpréter dans le contexte d'infection respiratoire chronique. L'insuffisance hépatocellulaire et l'ictère sont tardifs. L'hypertension portale et les hémorragies digestives sont le problème majeur pendant de longues années. La cirrhose est découverte en moyenne entre 7 et 10 ans, mais le retard de diagnostic est fréquent en raison de l'absence de symptôme et de la prédominance des manifestations respiratoires. On note une majorité de garçons (60 %). La prévalence clinique de la cirrhose, globalement de 2 à 5 %, est de moins de 1 % avant 5 ans, de 5 à 8 % entre 15 et 20 ans, puis de 3 à 5 % après 20 ans. La survie en cas de cirrhose est d'au moins 5 ans, et plutôt d'au moins 10 ans, la maladie évoluant à très bas bruit.

La diminution de prévalence des anomalies cliniques et biochimiques après 20 ans peut être due à un biais de recueil des données ou à un excès de mortalité avant l'âge adulte. Des autopsies d'adultes ont retrouvé jusqu'à 70 % de cirrhose biliaire focale.

L'évolution des atteintes respiratoire et hépatique peut être indépendante. Seulement 2 % des patients meurent de décompensation hépatique. Mais la présence d'une hépatomégalie s'accompagne d'un risque relatif de décès de 2,6, sans doute secondaire à la gêne au jeu diaphragmatique et à l'immunodépression de la cirrhose.

Atteinte de la vésicule biliaire

La fréquence des anomalies de la vésicule biliaire augmente avec l'âge et atteint au moins la moitié des patients de plus de 15 ans. Il s'agit surtout d'une microvésicule. Des calculs vésiculaires sont trouvés chez 4 à 5 % des patients tous âges confondus, chez au moins 10 à 15 % des plus de 12 ans, et jusqu'à un quart des adultes. Ils sont radio-transparents, non cholestéroliques, composés de bilirubinate de calcium et de protéines. Deux à 3 % des patients sont symptomatiques.

Surveillance

L'examen clinique, le dosage des enzymes hépatiques (transaminases et GGT, plus sensibles pour l'atteinte biliaire) et une échographie abdominale sont suffisants pour le suivi annuel. Une anomalie doit être recontrôlée trois mois plus tard, car il n'est pas rare qu'une augmentation des transaminases soit transitoire, virale ou contemporaine de l'administration d'antibiotiques. L'intérêt de l'histologie hépatique est limité par le caractère focal de la maladie et le risque d'erreur d'échantillonnage. La biopsie hépatique est donc proposée dans des situations rares, comme un doute diagnostique face à une hépatomégalie ou un bilan pré-transplantation pulmonaire.

Traitement

Acide ursodésoxycholique

L'acide ursodésoxycholique (AUDC) augmente le flux biliaire chez l'animal. Bien que cet effet ne soit pas démontré chez l'homme, l'hypothèse est qu'il puisse fluidifier la bile dans la mucoviscidose. Par ailleurs, le pool d'acides biliaires circulants s'enrichit en AUDC, qui est moins cytotoxique que les acides biliaires endogènes.

Plusieurs études ont été réalisées, incluant des patients ayant une atteinte évoluée. Elles ont montré une diminution des enzymes hépatiques de 25 à 60 %. Les limites sont leur petit effectif, la brièveté du suivi et la sélection des patients les plus graves, chez lesquels les lésions sont probablement irréversibles. L'amélioration des tests biologiques sous AUDC n'est qu'un indice très indirect de son efficacité sur la progression de la cirrhose biliaire. L'histologie est de peu d'aide [5, 6]. En pratique, l'AUDC est prescrit à la dose de 20 mg/kg/j, chez les patients atteints de cirrhose, chez les enfants ayant fait une cholestase néonatale et quand apparaissent des anomalies biologiques permanentes ou une hépatomégalie ferme (tableau 2).

Traitement de la pathologie vésiculaire

L'AUDC ne dissout pas les calculs vésiculaires dans la mucoviscidose : en cas de lithiase vésiculaire symptomatique, seule la cholécystectomie est proposée, de préférence cœlioscopique.

Traitement de l'hypertension portale

En cas de cirrhose, un contrôle endoscopique régulier est nécessaire à la recherche de varices œsophagiennes. Les premières manifestations graves de la cirrhose sont généralement des hémorragies digestives. La décompensation de la cirrhose ne survient que des années plus tard. L'aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens, utilisés dans le traitement de fond de l'inflammation bronchique, sont contre-indiqués. Le traitement préventif par bêta-bloquants est a priori contre-indiqué étant donné ses effets bronchiques. La sclérose ou la ligature endoscopique des varices œsophagiennes préviennent les récidives hémorragiques, avec l'inconvénient d'anesthésies répétées chez ces patients à la fonction respiratoire précaire. Pour éviter les anesthésies répétées, ou si se développent des varices gastriques ou ectopiques inaccessibles, le shunt intra-hépatique est une solution séduisante. Mais le risque d'occlusion précoce est un inconvénient pour un traitement qu'on voudrait efficace plusieurs années. L'anastomose porto-cave chirurgicale est proposée en cas d'échec, avec les risques d'encéphalopathie porto-cave et d'aggravation brutale de la fonction respiratoire ou hépatique. Elle n'est indiquée que si la fonction hépatique est encore bonne, l'état nutritionnel satisfaisant et que la fonction respiratoire le permet. Elle permet de repousser de plusieurs années la transplantation. Les grandes séries d'anastomose porto-cave chirurgicale sont anciennes, mais le taux de survie de patients bien sélectionnés est satisfaisant à moyen terme (50-60 % à 5 ans). [7]

Transplantation hépatique

La décision de transplantation est difficile. La maladie hépatique est intriquée avec une fonction respiratoire et un état nutritionnel altérés, une surinfection respiratoire chronique à bacille pyocyanique, parfois déjà une intolérance glucidique ou un diabète, et des problèmes psychologiques et sociaux.

Quand l'atteinte hépatique est au premier plan, il faut envisager la transplantation dès que les facteurs de coagulation s'abaissent au-dessous de 65-70 %, ou en cas d'augmentation de la bilirubinémie, a fortiori si l'albuminémie est basse, s'il y a eu des épisodes d'encéphalopathie hépatique ou si les complications de l'hypertension portale sont difficiles à contrôler. La difficulté à maintenir un bon état nutritionnel, une aggravation plus rapide de l'état respiratoire ou un syndrome hépato-pulmonaire sont aussi des éléments déterminants.

La transplantation hépatique est réalisée seule si la fonction pulmonaire le permet (peu de gêne fonctionnelle, pas d'oxygénodépendance), même en cas de portage chronique de bacille pyocyanique (quasiment constant) ou d'Aspergillus. Sinon il faut envisager une greffe pulmonaire. Quand l'indication d'une greffe pulmonaire est posée chez un patient atteint de cirrhose compensée, il existe un risque important de décompensation hépatique après greffe pulmonaire. Actuellement, la greffe hépatique est systématiquement associée à la greffe pulmonaire en cas de cirrhose, même compensée.

Quelques dizaines de greffes, hépatiques seules ou combinées (poumons-foie ou cœur-poumons-foie), ont été réalisées. Après transplantation hépatique isolée, la fonction respiratoire est améliorée chez presque tous, grâce à l'amélioration de l'état général et nutritionnel et du jeu diaphragmatique, peut-être aussi à l'effet anti-inflammatoire des immunosuppresseurs au niveau bronchique. L'infection respiratoire chronique ne pose pas de problèmes majeurs. Le diabète insulino-dépendant est fréquent après la transplantation. La survie de ces patients dans les petites séries publiées est d'environ 75-80 % à 1 an. En cas de greffes combinées (hépato-pulmonaire ou hépato-cardio-pulmonaire), la survie est plus mauvaise et dépend surtout des complications pulmonaires.

Nouveaux traitements de la mucoviscidose

Depuis la découverte des fonctions de la protéine CFTR, de nombreux produits ont été testés in vitro, in vivo pour certains, visant à cout-circuter l'effet négatif de la mutation du gène. L'organe visé est le poumon, et ² il n'y a actuellement aucun indice que l'un de ces traitements agisse sur la maladie hépatique. Quant à la thérapie génique, elle en est à ses balbutiements chez l'homme.

CONCLUSION

REFERENCES

1 - Duthie A, Doherty DG, Williams C, Scott-Jupp R, Warner JO, Tanner MS, et al. Genotype analysis for deltaF508, G551D and R553X mutations in children and young adults with cystic fibrosis with and without chronic liver disease. Hepatology 1992 ;15 : 660-4.

2 - Colombo C, Apostolo MG, Ferrari M, Seia M, Genoni S, Giunta A, et al. Analysis of risk factors for the development of liver disease associated with cystic fibrosis. J Pediatr 1994 ;124 : 393-9.

3 - Scott-Jupp R, Lama M, Tanner MS. Prevalence of liver disease in cystic fibrosis. Arch Dis Child 1991 ; 66 : 698-701.

4 - Feigelson J, Anagnostopoulos C, Poquet M, Pecau Y, Munck A, Navarro J. Liver cirrhosis in cystic fibrosis : therapeutic implications and long term follow up. Arch Dis Child 1993 ; 68 : 653-7

5 - Lindblad A, Glaumann H, Strandvik B. Natural history of liver disease in cystic fibrosis. Hepatology 1999 ; 30 : 1151-8

5 - Cotting J, Lentze MJ, Reichen J. Effects of ursodeoxycholic acid treatment on nutrition and liver function in patients with cystic fibrosis and longstanding cholestasis. Gut 1990 ;31 : 918-21.

6 - Colombo C, Battezzati PM, Podda M, Bettinardi N, Giunta A, and the Italian Group for the study of UDCA in cystic fibrosis. Ursodeoxycholic acid for liver disease associated with cystic fibrosis : a double-blind multicenter trial. Hepatology 1996 ; 23 : 1484-90.

7 - Sokol RJ, Durie PR. Recommendations for management of liver and biliary tract disease in cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999 ; 28 : S1-13.