Porphyrie cutanée tardive : le point de vue du dermatologue

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La porphyrie cutanée tardive (PCT) est la porphyrie la plus fréquente [1]. Son incidence est variable suivant les régions (1/25 000 habitants aux États-Unis ; 1/1 000 en Mongolie). Elle représente l'expression clinique d'un déficit en uroporphyrinogène décarboxylase hépatique (figure 1) qui peut être héréditaire ou acquis, secondaire à un certain nombre de facteurs hépatotoxiques. Quelle que soit la cause de ce déficit, le tableau clinique est similaire, dominé par les manifestations cutanées. Il n'existe pas de manifestation paroxystique comme dans la porphyrie aiguë intermittente.

Hétérogénéité des PCT

Le déficit enzymatique en uroporphyrinogène décarboxylase (UPG-D) a été découvert en 1976 [2]. Depuis plusieurs formes de PCT ont été individualisées et le gène codant pour l'UPG-D localisé sur le bras court du chromosome 1.
Dans le type I, le plus fréquent (65 % à 90 % des cas) dit sporadique, le déficit en UPG-D n'est mis en évidence que dans les hépatocytes. Il est qualitatif : net au cours des poussées, il peut se normaliser lors des périodes de rémission ou sous l'effet d'un traitement. Il se traduit par une réduction de l'activité catalytique en UPG-D contrastant avec des dosages normaux voire élevés d'UPG-D par des méthodes radio-immunologiques [3]. Il existe volontiers une atteinte hépatique concomitante. Il s'agit d'une forme d'apparition relativement tardive au-delà de 40 ans avec une prédominance masculine.
Le type II (15 % à 18 % des cas) correspond à la forme familiale de PCT dans laquelle existe un déficit hétérozygote en UPG-D, transmis de façon autosomale dominante avec une faible pénétrance. Probablement moins de 10 % des porteurs du déficit ont des manifestations cliniques [4]. L'activité de l'UPG-D est réduite de moitié dans toutes les cellules de l'organisme, notamment dans les globules rouges. Le déficit homozygote en UPG-D est exceptionnel se traduisant par une porphyrie hépato-érythropoïétique proche de la porphyrie érythropoïétique congénitale ou maladie de Günther [1].
Le type III (2 % à 5 % des cas) est également une forme familiale avec une activité catalytique de l'UPG-D normale dans les globules rouges [5].
Le type IV a été individualisé par certains ; il s'agit de la forme toxique où l'inhibition l'UPG-D dans le foie est induite par un agent chimique exogène (hexachlorobenzène ou dioxine). Le tableau clinique y est plus sévère avec une photosensibilité majeure pouvant persister plusieurs années après l'arrêt de l'intoxication, une hypertrichose intense et fréquente, des arthrites et une hypertrophie thyroïdienne [1].

Facteurs d'induction des PCT

Ils sont nombreux, parfois associés, avec une prévalence variable selon le type de PCT et le lieu géographique. Le rôle du fer reste encore controversé. Sa toxicité est suggérée en clinique par la fréquence au cours de la PCT de l'hypersidérémie (40 %) et de la sidérose hépatique (> 80 %) ainsi que l'amélioration clinique et biologique de la PCT après déplétion en fer.
Expérimentalement, il est possible d'inactiver in vitro l'activité de l'UPG-D par les ions ferreux réagissant avec les résidus cystéine de l'enzyme ; le rôle potentialisateur du fer et, à l'inverse, le rôle protecteur d'un déficit en fer ont été démontrés dans la PCT expérimentale chez l'animal après intoxication par l'hexachlorobenzène ou par les hydrocarbures halogénés [4, 6]. L'augmentation globale du fer dans l'organisme n'est cependant probablement pas en cause puisque l'hémochromatose idiopathique n'est pas associée à une PCT ; de plus, chez les rongeurs, la surcharge isolée en fer ne s'accompagne pas de diminution de l'UPG-D [4]. Aussi le fer pourrait agir comme cotoxique chez des sujets prédisposés.
L'alcool a un rôle aggravant reconnu ; il inhibe l'activité de certaines enzymes de la synthèse de l'hème [7], réduit l'érythropoïèse et augmente l'apport en fer.
Parmi tous les médicaments inducteurs de poussées, les oestrogènes ont une place prépondérante, notamment lors de traitements à fortes doses pour des cancers prostatiques. Il faut également signaler le rôle inducteur majeur des contraceptifs oraux. En revanche, la grossesse n'a pas systématiquement un rôle aggravant [8]. Les autres médicaments dits « porphyrinogènes » sont plus rarement en cause : barbituriques, hydantoïne, sulfamides, rifamycine, griséofulvine, vitamine B12, méthotrexate, cyclophosphamide, busulfan, simvastatine, pravastatine [9]. La liste régulièrement actualisée des médicaments à éviter en cas de porphyrie est disponible au Centre français des porphyries, hôpital Louis-Mourier, 92701 Colombes, France (Téléphone : 01-47-60-63-31 ; Fax : 01-47-60-67-63).
L'hexachlorobenzène, utilisé comme fungicide pour les cultures, a été à l'origine de véritables épidémies de PCT en Turquie dans les années 1950. Son rôle inhibiteur de l'UPG-D hépatocytaire a été démontré chez l'animal avec induction de PCT expérimentales. D'autres hydrocarbures chlorés comme la dioxine, puissant activateur de l'AAL synthétase, peuvent également induire des PCT. L'origine professionnelle de facteurs toxiques induisant des PCT est possible [10, 11].
L'intervention de facteurs viraux a été mise en exergue ces dernières années, notamment celle des virus des hépatites et du virus de l'immunodéficience acquise (VIH). Parmi les virus des hépatites, le virus de l'hépatite C (VHC) et, à un moindre degré, le virus de l'hépatite B (VHB) semblent avoir un rôle prépondérant dans de nombreux pays (cf. PCT, le point de vue de l'hépatologue, dans ce même numéro). Il n'existe que quelques cas isolés de PCT révélée lors d'une hépatite A [12, 13].
Depuis 1987, plus d'une cinquantaine d'observations de PCT ont été rapportées au cours de l'infection par le VIH avec des facteurs de risque variés (homosexualité : 32 %, toxicomanie : 48 %, rapports hétérosexuels : 18 %, transfusion : 8 %, hémophilie : 9 %). Une infection chronique par le VHC ou des antécédents d'infection par le VHB étaient présents dans plus de la moitié des cas [14]. D'autres facteurs déclenchants de PCT y étaient souvent associés telles une intoxication éthylique ou une prise médicamenteuse (Gardénal^®, Tégrétol^®, Rétrovir^®...). L'étude systématique des porphyrines urinaires au cours de l'infection à VIH met en évidence dans plus de 30 % des cas des anomalies portant essentiellement sur les coproporphyrines avec cependant un aspect faisant évoquer le diagnostic de PCT biologique chez seulement 6 % d'entre eux [15]. L'infection par le VIH apparaît ainsi un facteur de risque pour la PCT sans qu'il soit possible d'étayer la responsabilité de ce rétrovirus ou des autres facteurs associés.

Aspects cliniques

Les manifestations dermatologiques prédominent nettement sur les zones exposées, témoignant de la photosensibilité des porphyrines accumulées dans le derme [16]. Leur spectre maximal d'absorption de l'énergie lumineuse se situe entre 400 et 410 nm avec une bande secondaire dans la lumière visible entre 580 et 650 nm.
L'hyperfragilité cutanée est la principale manifestation cutanée à l'origine de bulles séreuses ou hémorragiques et d'érosions après des traumatismes minimes, notamment sur le dos des mains (figure 2). Des bulles peuvent également apparaître après exposition solaire sur les parties découvertes (figure 3). Généralement éphémères, elles laissent rapidement place à des érosions, des croûtes brunâtres avec formation secondaire de grains de milium (figure 4). Les muqueuses sont strictement normales.
Les autres manifestations cliniques sont inconstantes. Le prurit, prédominant sur les zones exposées, n'a pas de signification pronostique. L'hypertrichose temporo-malaire est d'intensité variable, le plus souvent modérée avec des touffes de longs poils noirs sur les pommettes et la zone latéro-orbitaire, ailleurs plus diffuse (figure 5). Il peut exister un brunissement des cheveux. Des dyschromies sont fréquentes avec des nappes pigmentées uniformes ou hétérogènes « en éclaboussures » pouvant être associées à des taches achromiques. Un aspect d'héliodermie est parfois constaté correspondant à un vieillissement prématuré de la peau photo-induit avec élastose et rides profondes.
Dans un tiers des cas environ apparaissent tardivement des lésions sclérodermiformes du visage, du cou, du décolleté, du tronc et du cuir chevelu avec alopécie (figure 6). Elles pourraient être secondaires à la stimulation de la synthèse du collagène par l'uroporphyrine I, comme cela a été démontré in vitro sur cultures de fibroblastes indépendamment de toute irradiation solaire [16]. Les dépôts calcaires dans ces plaques, source d'ulcérations atones, sont rares.
La présence de manifestations extracutanées témoigne de l'existence d'une autre pathologie fréquemment associée à la PCT : troubles digestifs, hépatomégalie, neuropathie axonale dans le cadre d'une cryoglobulinémie mixte. Un carcinome hépato-cellulaire est mis en évidence dans 5 % à 50 % des cas selon qu'il s'agisse de séries cliniques ou autopsiques [5]. D'autres néoplasies ont été rapportées, moins fréquentes : leucémies, Hodgkin, myélomes, syndrome myéloprolifératif [17].

Bilan paraclinique

Il permet de confirmer la PCT, de préciser la nature et la cause de l'éventuelle hépatopathie associée et d'apprécier les éléments importants pouvant guider les choix thérapeutiques.
Le diagnostic de PCT repose sur l'augmentation urinaire des uroporphyrines (forme 8 carboxylée avec 60 % d'isomère I et 40 % d'isomère III, formes 7- et 6-carboxylée avec 90 % d'isomère III) et des coproporphyrines avec un rapport uroporphyrines/coproporphyrines > 3. La fluorescence rosée des urines examinées en lumière de Wood témoignant de la présence de porphyrines dans les urines est inconstante. Dans les selles, l'isocoproporphyrine dérivée des isomères III est majoritaire. Actuellement, le type isomérique de ces porphyrines n'est plus étudié en pratique courante et leur simple présence en quantité très supérieure à la normale dans les urines et les selles permet d'affirmer le diagnostic de porphyrie. Les dosages hépatiques, s'ils étaient pratiqués, révéleraient une accumulation des uroporphyrines et des porphyrines 7-carboxylées. Les dosages sériques montrent une distribution des porphyrines voisine de celle des urines.
La biopsie cutanée n'est généralement faite que si le diagnostic n'avait pas été suspecté cliniquement. L'aspect histologique d'une bulle est évocateur de PCT du fait d'un décollement sous-épidermique, de l'absence de cellule dans la zone décollée et d'un plancher festonné (figure 7). L'étude en immunofluorescence directe montre des dépôts d'immunoglobulines et de complément autour des capillaires dermiques superficiels et moins souvent à la jonction dermo-épidermique.
Un bilan hépatique biologique, la recherche des marqueurs sériques des hépatites et la ponction-biopsie hépatique permettent de préciser l'importance de la sidérose tissulaire et la nature de l'éventuelle hépatopathie associée, particulièrement fréquente dans le type I.
Il est important d'apprécier la surcharge ferrique (hémogramme, fer sérique et ferritinémie). Les taux de ferritine peuvent évoluer parallèlement à ceux des porphyrines sous traitement. Une polyglobulie ou une cryoglobulinémie sont possibles.

Diagnostic différentiel

La porphyrie variegata partage avec la PCT le même tableau cutané. Il s'y associe les signes abdominaux (douleurs, vomissements, constipation) et neurologiques (fatigabilité musculaire, confusion, coma) observés également dans la porphyrie aiguë intermittente. Il n'y a pas de parallélisme entre les signes viscéraux et les manifestations cutanées qui peuvent les précéder de plusieurs années. La porphyrie variegata est une affection autosomique dominante liée à un déficit enzymatique en protoporphyrinogène oxydase dans les lymphocytes et les fibroblastes. Le rapport uroporphyrines/coproporphyrines urinaire est différent. Il existe une élévation fécale de protoporphyrine [1].
Les hémodialysés peuvent avoir de véritables porphyries devant faire rechercher une infection associée par les virus des hépatites ou des pseudoporphyries avec un tableau clinique comparable sans les anomalies biologiques typiques de la PCT. Le diagnostic biologique peut être hésitant dans ce dernier cas, car la majorité des hémodialysés, qu'ils aient ou qu'ils n'aient pas de manifestations cutanées, ont une augmentation discrète des taux sanguins de porphyrines et parfois un déficit modéré en UPG-D [18]. En cas de dialyse péritonéale ambulatoire, l'élévation des porphyrines est habituellement plus faible sans déficit en UPG-D [18].
Des réactions cutanées de photosensibilité médicamenteuse peuvent donner des tableaux cliniques voisins de la PCT, sans hypertrichose ni trouble pigmentaire. Les médicaments incriminés sont les cyclines, l'acide nalidixique, le furosémide, la disulone, la naprosyne. Le dosage biologique des porphyrines est normal.
Enfin, l'épidermolyse bulleuse acquise partage avec la PCT la présence d'une fragilité cutanée, de bulles sur les zones traumatisées et de grains de milium. Elle en diffère par la possibilité d'une atteinte muqueuse, les résultats de la biopsie cutanée, de l'immunofluorescence directe, de l'immunomicroscopie électronique, la fréquente association à une entéropathie inflammatoire et l'absence d'anomalies des porphyrines.

Traitement

Dans la mesure du possible, l'éviction de tous les toxiques potentiels (médicaments inducteurs, alcool, fer...) est indispensable, associée à une photoprotection efficace contre les UVA et le visible. Le traitement de l'hépatopathie, notamment d'une hépatite C par l'interféron alpha, a permis dans des cas anecdotiques une amélioration clinique de la PCT avec parfois normalisation des porphyrines [19, 20]. Le plus souvent, il n'a pas d'effet notable sur la PCT [18, 21].
L'absence de régression clinique avec ces mesures préventives conduit à utiliser un traitement symptomatique de la PCT (saignées ou antipaludéens de synthèse essentiellement).
Les saignées permettent une déplétion ferrique. Une soustraction de 300 à 500 cc par semaine ou toutes les 2 semaines est préconisée jusqu'à l'obtention d'un taux d'hémoglobine entre 10 et 11 g et d'une sidérémie entre 50 et 60 mg/dl. La rémission clinique précède la rémission biologique obtenue entre 6 et 20 mois [6, 22, 23]. Un traitement d'entretien avec une saignée mensuelle n'est pas indispensable.
Les antipaludéens de synthèse sont habituellement prescrits à faibles doses (100 à 200 mg de chloroquine ou d'hydroxychloroquine, 2 fois par semaine) sur 12 à 18 mois avec normalisation des porphyrines en 4 à 16 mois [24]. Ils forment un complexe avec les porphyrines intracellulaires favorisant leur solubilisation et leur élimination et inhibent l'acide delta-aminolévulinique synthétase [25]. A fortes doses, ils provoquent la lyse des hépatocytes [25]. Des schémas thérapeutiques avec ces fortes doses sur une courte période (750 mg/j d'hydroxychloroquine pendant 3 jours), éventuellement précédés de phlébotomies, ont été proposés [26] ; ils doivent être écartés en raison de leur hépatotoxicité.
La desferrioxamine (Desféral^®) est utile en cas de contre-indication des saignées (anémie réfractaire ou hémolytique). Ses effets thérapeutiques sont comparables à ceux des saignées, qu'elle soit administrée par voie sous-cutanée lente (20-30 mg/kg en 8-10 heures, 5 jours sur 7) ou par voie intraveineuse (200 mg/kg dans 500 ml de sérum physiologique, une fois par semaine) [6, 23].
D'autres traitements ont des indications exceptionnelles : plasmaphérèses, vitamine E. L'érythropoïétine est parfois utile, notamment chez le dialysé [27]. La transplantation rénale peut s'accompagner de la guérison de la PCT [28].

REFERENCES

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