La scintigraphie des récepteurs de la somatostatine

ARTICLE

La somatostatine est un peptide présent dans de nombreux tissus dont les effets principaux sont l'inhibition de la prolifération cellulaire et de la plupart des sécrétions endocrines et exocrines. Ses analogues sont utilisés dans le traitement symptomatique de certaines tumeurs endocrines sécrétantes. Les effets de la somatostatine et de ses analogues sont relayés par des récepteurs membranaires spécifiques. Cinq types de récepteurs de la somatostatine ont été clonés chez l'homme [1-3]. L'effet de l'octréotide (SMS 201-995, Sandostatine^®), l'analogue de longue durée d'action de la somatostatine le plus utilisé actuellement en France, exerce ses propriétés biologiques par l'intermédiaire du récepteur de type 2 [4]. Les autres types de récepteurs ont une affinité nettement moins élevée pour l'octréotide [4].

Les récepteurs de la somatostatine

Les récepteurs de la somatostatine et de l'octréotide sont présents au niveau de différentes parties du cerveau, de l'antéhypophyse, du pancréas endocrine et exocrine, du tube digestif, des surrénales et des tissus lymphatiques : lymphocytes circulants, tissu lymphatique associé au tube digestif, rate, thymus, ganglions [5-7].
La plupart des tumeurs provenant de tissus contenant physiologiquement des récepteurs de la somatostatine expriment ces récepteurs. Jusqu'à présent, la mise en évidence, in vitro, des récepteurs de la somatostatine dans les tumeurs était faite par autoradiographie [5]. Il est maintenant possible de mettre en évidence dans les tumeurs les ARNm des différents sous-types de récepteurs de la somatostatine [4]. Cela a été récemment fait pour un petit nombre de tumeurs endocrines diverses (2 glucagonomes, 4 insulinomes, 3 phéochromocytomes, 1 carcinoïde) [4]. Dans une même tumeur, différents sous-types de récepteurs peuvent être exprimés [4]. De grandes quantités de récepteurs de la somatostatine ayant une grande affinité pour l'octréotide ont été mises en évidence dans la plupart (70 à 100 %) des tumeurs neuro-endocrines [8] (Tableau 1). Les insulinomes ont souvent des récepteurs à haute affinité pour la somatostatine native, mais à faible affinité pour l'octréotide [9]. D'autres tumeurs endocrines tels les cancers médullaires de la thyroïde et les tumeurs non sécrétantes de l'hypophyse contiennent moins fréquemment des récepteurs [8] (Tableau 1). La fréquence de 100 %, notée dans certains types tumoraux, est probablement surestimée en raison du faible nombre de tumeurs étudiées in vitro. Dans les tumeurs endocrines, les récepteurs sont situés au niveau des cellules tumorales et non dans le stroma [5]. Certaines tumeurs cérébrales, méningiomes essentiellement, mais également astrocytomes, sont riches en récepteurs de la somatostatine [8].
Des récepteurs de la somatostatine ont également été mis en évidence dans des tumeurs non endocrines, parfois issues de tissus qui en sont normalement dépourvus, ainsi que dans certains tissus pathologiques non tumoraux [8] (Tableau 2). Aucun des adénocarcinomes pancréatiques étudiés in vitro n'avait de récepteurs à l'octréotide [10], à l'inverse des cholangiocarcinomes [11]. Les adénocarcinomes coliques et gastriques ont très rarement des récepteurs de l'octréotide [12, 13], mais plus fréquemment des sous-types de récepteurs à faible affinité pour d'autres analogues de la somatostatine tels le RC 160 et la somatuline [13]. Parmi les tumeurs non endocrines, le cancer du sein est à part. Environ la moitié des tumeurs du sein ont des récepteurs, qui sont toutefois distribués de façon inhomogène au sein des tumeurs [14]. La plupart des lymphomes, hodgkiniens ou non-hodgkiniens, ont des récepteurs [8-15] et les thymomes n'en ont pas [7]. Enfin, des récepteurs de l'octréotide ont été trouvés dans des tissus pathologiques non tumoraux, entre autres les granulomatoses [8]. Il semble, d'une part, que les récepteurs de la somatostatine ne soient pas présents au niveau de la couronne lymphocytaire des granulomes sarcoïdosiques et, d'autre part, que leur présence reflète l'activité de la maladie [16].

La scintigraphie des récepteurs de la somatostatine

Traceurs

L'équipe de Lamberts a été le pionnier de cette technique qui permet de visualiser les zones riches en récepteurs de la somatostatine après injection d'un analogue de la somatostatine radioactif [8]. Le traceur utilisé initialement ([¹²³I-Thyr³]-octréotide) a été abandonné et remplacé par l'[¹¹¹-In-DTPA-D-Phe¹]-octréotide (¹¹¹In-pentetréotide, Ostreoscan^® commercialisé par Mallinckrodt Diagnostica) [17, 18]. Le marquage de [Thyr³]-octréotide à l'¹²³I est difficile. De plus, ce traceur, essentiellement éliminé par voie biliaire, s'accumule dans le tube digestif, créant de ce fait des artéfacts digestifs rendant difficile l'interprétation des images de la partie haute de l'abdomen. L'¹¹¹In-pentetréotide a une demi-vie plus longue que l'[¹²³I-Thyr³]-octréotide (2,8 jours contre 13,2 heures), ce qui permet la réalisation d'images jusqu'à 48 heures après son injection [18]. De plus, l'¹¹¹In-pentetréotide est principalement éliminé par voie rénale, ce qui diminue les artéfacts liés à son accumulation dans le tube digestif, mais ne supprime pas l'obligation d'utiliser systématiquement des laxatifs. Enfin, le bruit de fond radioactif est plus faible avec l'¹¹¹In-pentetréotide et les images de meilleure qualité [18].

Réalisation pratique

La dose injectée recommandée, en un bolus intraveineux, est de 111 MBq pour des images planaires et, pour certains, 222 MBq si une tomoscintigraphie (SPECT) est réalisée [8]. L'irradiation correspond à peu près à celle induite par une angiographie ou une tomodensitométrie thoracique [8]. La dose d'octréotide injectée est d'environ 10 µg. Les 3 jours précédant l'examen, nous proposons un régime sans résidu ainsi que, 6 heures avant l'injection et 24 heures après, l'ingestion d'un litre de PEG 4000 si l'abdomen est la région étudiée [19]. Il a été recommandé de suspendre transitoirement, 3 jours avant l'examen, un éventuel traitement par analogues de la somatostatine, la somatostatine non radioactive pouvant saturer les récepteurs [8]. Néanmoins, l'interruption du traitement est potentiellement dangereuse chez certains malades (syndrome carcinoïdien sévère, insulinome, VIPome). De plus, l'intérêt d'interrompre le traitement par analogues de la somatostatine n'a jamais été démontré.
Dans notre équipe, des images planaires sont effectuées 4 heures et 24 heures après l'injection, centrées sur le crâne et le cou (face et profil), le thorax (antérieur et postérieur) et l'abdomen (antérieur, postérieur, 2 profils et obliques antérieur gauche, antérieur droit, postérieur gauche et postérieur droit). Les images sont parfois répétées à la 30^e heure, principalement s'il existe une accumulation digestive ou s'il est nécessaire de préciser la localisation d'un foyer d'hyperfixation. Chaque acquisition dure environ 10 minutes. La qualité des images dépend clairement du temps d'acquisition et de la qualité de la préparation intestinale. L'examen est obligatoirement long et dure au moins 2 heures avec une caméra à deux détecteurs. Les images corps entier semblent moins performantes que les images planaires [20]. Dans notre expérience, la SPECT, qui rallonge la durée de l'examen, apporte peu d'informations [19]. De ce fait, nous préférons multiplier les images planaires selon différentes incidences. La réalisation d'incidences obliques permet clairement de découvrir des foyers d'hyperfixation masqués par un organe dans lequel le traceur s'accumule physiologiquement et permet également de mieux localiser les foyers d'hyperfixation. La SPECT a possiblement un intérêt quand on dispose d'une caméra à trois détecteurs en raison du gain de comptage apporté par ce matériel. Toutefois, celle-ci n'est disponible que dans de rares services très spécialisés [8].
A l'état normal, la radioactivité s'accumule faiblement dans la thyroïde, la rate, le foie, les reins et les voies urinaires. La vésicule biliaire est parfois visualisée. Le thymus normal, qui contient pourtant des récepteurs, n'est jamais visualisé [7].

Résultats de la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine

L'intérêt principal de l'examen n'est pas tant de visualiser des lésions connues que de mettre en évidence des lésions, primitives ou métastatiques, qui n'étaient pas connues, soit parce que ces lésions n'étaient pas visibles avec les autres techniques d'imagerie médicale, soit parce que ces zones tumorales n'avaient pas été explorées auparavant. La scintigraphie des récepteurs de la somatostatine peut permettre également de révéler ou de confirmer une récidive tumorale postopératoire d'une tumeur qui contenait des récepteurs de la somatostatine et permet de juger de l'intérêt d'un traitement par analogues de la somatostatine [21]. Différents exemples de fixation pathologique sont illustrés dans les figures 1 à 4.
Les types tumoraux et les tissus pathologiques fixant le ¹¹¹In-pentetréotide sont indiqués dans les Tableaux 1 et 2.

Tumeurs neuro-endocrines

Les tumeurs neuro-endocrines sont l'indication privilégiée de la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine. Soixante-dix à cent pour cent d'entre elles peuvent être mises en évidence par cet examen, hormis les insulinomes qui ne sont visualisés que dans environ la moitié des cas (Tableau 1) [8, 22-24]. La sensibilité globale de la technique dans la détection des tumeurs endocrines digestives et pancréatiques est difficile à évaluer, les différentes séries n'ayant pas été étudiées de façon homogène.
Si on prend l'exemple des tumeurs endocrines du pancréas, la sensibilité de la scintigraphie est moins élevée si l'examen de référence est l'écho-endoscopie que si l'examen de référence est la tomodensitométrie dont la sensibilité dans la détection des tumeurs de petite taille est médiocre [19, 25]. Le travail initial de Lamberts et al. avait estimé la sensibilité de la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine pour le diagnostic de tumeur endocrine pancréatique à 78 % [26]. Un travail plus récent l'a estimé à 47 %, chiffre identique à celui de la tomodensitométrie, mais nettement inférieur à celui de l'écho-endoscopie (94 %) [27]. Toutefois, dans ce travail, 8 des 17 tumeurs pancréatiques étudiées étaient des insulinomes visualisés seulement une fois sur 8 par la scintigraphie car ne contenant probablement pas de récepteurs de la somatostatine [27]. Le chiffre le plus proche de la réalité semble être celui récemment déterminé par Scherübl et al. (67 %) [28]. Dans le syndrome de Zollinger-Ellison, nous avons également estimé, sur une première série e 48 malades, la sensibilité de cette technique dans la détection des gastrinomes duodénaux et pancréatiques à 67 % [19]. De plus, parmi 20 malades chez qui aucune tumeur de la région duodéno-pancréatique n'avait été mise en évidence par les techniques d'investigation conventionnelles (endoscopie, échographie, tomodensitométrie), la scintigraphie a dépisté des foyers d'hyperfixation dans cette région chez 10 d'entre eux (50 %) alors que l'écho-endoscopie n'a visualisé des images tumorales que chez 5 d'entre eux (25 %) (dont 4 avaient également été visualisées par la scintigraphie), probablement parce que la scintigraphie dépiste des gastrinomes duodénaux non visualisés par l'endoscopie et l'écho-endoscopie [19]. En ce qui concerne les tumeurs carcinoïdes digestives, la scintigraphie peut être le seul examen visualisant la tumeur primitive [28-31].
Les métastases endocrines sont le plus souvent visualisées par la scintigraphie. La sensibilité dans la détection des métastases hépatiques a été estimée à 93 % dans une série de 40 tumeurs endocrines de types différents [28]. Toutefois, une autre étude a montré que seulement 50 % des métastases hépatiques de carcinoïdes étaient visualisées par la scintigraphie [29]. Ces mauvais résultats peuvent être expliqués par l'utilisation de l'¹²³I-octréotide dont l'importante accumulation hépatique masque l'hyperfixation tumorale. En effet, d'autres auteurs ont montré qu'avec l'¹¹¹In-pentetréotide, les métastases hépatiques de carcinoïdes avaient été visualisées 9 fois sur 11 (82 %) [32]. Dans notre expérience dans le syndrome de Zollinger-Ellison, les métastases hépatiques connues ont toujours été confirmées par la scintigraphie, l'examen permettant en plus de découvrir des foyers hépatiques chez 4 des 35 malades ayant une exploration hépatique normale en tomodensitométrie [19]. En ce qui concerne les autres types tumoraux endocrines, nous n'avons eu, dans notre expérience qui porte actuellement sur 120 examens, qu'un seul faux négatif au niveau du foie (carcinoïde). Dans toutes les séries de tumeurs neuro-endocrines, la scintigraphie a détecté des foyers d'hyperfixation inconnus auparavant chez 10 à 54 % des malades [8, 19, 20, 23, 24, 26-32, 40, 42]. Il s'agit, outre les tumeurs primitives, de foyers métastatiques hépatiques, pulmonaires, osseux ou ganglionnaires intra-abdominaux, médiastinaux ou superficiels. Dans les néoplasies endocrines multiples de type 1, la scintigraphie peut également visualiser des foyers hypophysaires et surrénaliens [19].
Dans les cancers médullaires de la thyroïde, la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine confirme une grande partie des tumeurs primitives connues [8, 33], ce qui en soi n'a pas un intérêt considérable puisque le traitement en est la thyroïdectomie totale et visualise les récidives macroscopiques au niveau du cou et du médiastin supérieur vues par l'IRM [33, 34], mais mal les métastases hépatiques [33]. La preuve que la scintigraphie détecte les récidives microscopiques n'a pas encore été apportée [35]. La plupart des adénomes hypophysaires non sécrétants ou sécrétants de la GH ou de la TSH sont visualisés en scintigraphie, à l'inverse des adénomes hypophysaires sécrétant de la prolactine ou de l'ACTH qui fixent plus rarement le traceur [8, 36-38]. Les tumeurs ectopiques (localisées en dehors de l'hypophyse), sécrétant de l'ACTH ou de la CRH, responsable d'un syndrome de Cushing, sont fixantes dans 80 % des cas [37]. Tous les méningiomes étudiés ont été visualisés en scintigraphie [8, 39] à l'inverse des neurinomes de l'acoustique [39], ce qui peut être une aide au diagnostic différentiel. La détection des autres tumeurs du système nerveux central contenant des récepteurs de la somatostatine (astrocytomes) dépend de l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique qui n'est pas franchie par l'¹¹¹In-pentetréotide [8]. Dans ces tumeurs, la scintigraphie avec des analogues de la somatostatine qui franchissent la barrière hémato-encéphalique, tel le RC-160, pourrait être intéressante [40].

Autres situations

L'intérêt de la scintigraphie n'est pas limité aux tumeurs neuro-endocrines. Les autres pathologies dans lesquelles la scintigraphie a été le plus étudiée sont les lymphomes [8, 15, 43] et les cancers pulmonaires [8, 44]. Chez 10 malades atteints de lymphomes hodgkiniens ou non hodgkiniens, le tissu tumoral a été visualisé par la scintigraphie qui, de plus, a révélé d'autres localisations dont la nature tumorale a été confirmée quand les prélèvements ont pu être obtenus [43]. Toutefois, le nombre de malades étudiés reste assez faible dans cette pathologie. Si les cancers pulmonaires de tous types peuvent être visualisés en scintigraphie, seuls les cancers à petites cellules (d'origine endocrine) semblent bénéficier de cette technique [44]. En effet, dans les autres formes histologiques, la fixation de l'isotope ne se fait pas au niveau des cellules tumorales qui ne contiennent pas de récepteurs de la somatostatine. De ce fait, seules les métastases des cancers à petites cellules sont détectées par la scintigraphie [44]. Dans une série de 26 malades porteurs de cancers pulmonaires à petites cellules, la scintigraphie a découvert chez 5 malades des foyers d'hyperfixation au niveau cérébral correspondant avec certitude à des métastases cérébrales chez 4 de ces 5 malades [44]. Dans les autres situations comme les granulomatoses, le faible nombre de malades étudiés ne permet pas de conclure sur l'intérêt réel de cet examen [16, 45].

Limites de la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine

La visualisation des tumeurs en scintigraphie dépend de leur taille et surtout de leur concentration en récepteurs. En pratique, la visualisation des foyers pathologiques pose rarement des problèmes puisque l'intensité de la fixation au niveau des tumeurs dépasse celle du bruit de fond. Il a été montré que la sensibilité de la scintigraphie était plus basse pour les tumeurs endocrines de moins de 2 cm (35 %) que pour celles mesurant plus de 2 cm (87 %), mais ce travail ne précisait pas si les tumeurs non détectées comportaient des récepteurs de l'octréotide [27]. Des tumeurs de moins de 5 mm ont été visualisées en scintigraphie [28], ce qui correspond à notre expérience. De plus, cet examen révélant des lésions impossibles à mettre en évidence par les autres techniques d'imagerie et donc non mesurables, il n'est pas exclu que le seuil de détection soit inférieur.
En dehors des cas où les tumeurs n'ont pas de récepteurs de la somatostatine, il existe des faux négatifs de la scintigraphie, en particulier quand la fixation pathologique n'est pas dissociable de celle d'un organe accumulant physiologiquement le traceur. C'est le cas par exemple de certaines métastases hépatiques de carcinoïdes [29], des métastases costales se superposant à des métastases hépatiques ou des tumeurs se projetant sur les reins ou la rate [19]. Toutefois, certaines de ces tumeurs devraient être visualisées par des incidences obliques ou par tomoscintigraphie. De plus, il a été suggéré que l'administration d'octréotide non marquée pouvait améliorer la détection des métastases hépatiques des tumeurs carcinoïdes en réduisant la fixation physiologique du traceur au niveau du foie [46]. Enfin, en cas de tumeurs multiples, proches les unes des autres, les foyers d'hyperfixation de chaque tumeur peuvent se confondre [19]. Le degré de différenciation des métastases endocrines peut être différent de celui de la tumeur primitive. De ce fait, il est possible que l'expression des récepteurs de la somatostatine soit différente dans la tumeur primitive et dans ses métastases [37]. Cela suggère qu'un résultat négatif de scintigraphie ne doit pas être interprété comme une absence de tumeur.
La spécificité de la technique est excellente pour les lésions riches en récepteurs de la somatostatine. A notre connaissance, en dehors du cas particulier de certains cancers broncho-pulmonaires qui fixent le traceur en scintigraphie, mais dont les cellules tumorales ne contiennent pas de récepteurs de la somatostatine [44], les foyers pathologiques visualisés par la scintigraphie puis étudiés in vitro présentaient tous des récepteurs de la somatostatine [5, 7, 8, 12, 15, 26, 29, 36, 37, 41, 43, 44]. A l'inverse, aucune des tumeurs non visualisées en scintigraphie et étudiées in vitro, sauf une [34], n'avait de récepteurs de l'octréotide. Dans certaines circonstances exceptionnelles la radioactivité peut également s'accumuler, sur un site d'inflammation chronique [34], sur le site d'une récente intervention chirurgicale, au niveau pulmonaire en cas d'irradiation préalable ou au niveau des fosses nasales et des hiles pulmonaires en cas de virose respiratoire [8]. Un cas de fixation au niveau d'un neurome traumatique a également été décrit [34]. Dans ces dernières circonstances, la recherche de récepteurs de la somatostatine n'a pas été effectuée.
Cet examen pouvant visualiser des lésions d'origines diverses, tumorales ou non tumorales, la mise en évidence d'un foyer d'hyperfixation ne permet pas, dans l'absolu, comme c'est le cas avec les autres techniques d'imagerie médicale, d'affirmer le type histologique. Néanmoins, dans le contexte d'un individu atteint d'une tumeur dont le type histologique est connu, des lésions hyperfixantes visualisées dans un site habituel de localisation de ce type tumoral ont une grande probabilité de correspondre à des lésions du même type histologique. Si on prend l'exemple des tumeurs endocrines, il est peu probable que des foyers d'hyperfixation du foie ou de la région duodéno-pancréatique correspondent à un lymphome, à une tuberculose ou à un autre type de tumeur. En revanche, dans le cadre des néoplasies endocrines multiples de type 1 [19] ou de type 2 [34], la scintigraphie peut visualiser des tumeurs endocrines de types différents. La confirmation histologique de tous les foyers découverts en scintigraphie est impossible quand ils ne sont pas vus par l'imagerie conventionnelle et quand la chirurgie n'est pas indiquée ou, quand ils sont vus, ne sont pas accessibles à une biopsie. La confirmation de la nature tumorale de certains de ces foyers scintigraphiques a ainsi été apportée par le suivi dans le temps, quand les tumeurs devenaient visibles radiologiquement, devenant ainsi accessibles à une biopsie, ou par autopsie [47].

Place de la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine dans la prise en charge des malades

L'apport de l'examen est considérable tant d'un point de vue diagnostique que thérapeutique. La scintigraphie peut permettre de confirmer la nature tumorale d'un aspect radiologique évoquant une récidive post-opératoire ou une lésion métastatique quand la tumeur primitive était riche en récepteurs de la somatostatine. La découverte de foyers évocateurs de métastases peut contre-indiquer un geste chirurgical qui serait alors non curatif [8, 19]. Le plus souvent, la découverte de foyers d'hyperfixation conduit à la réalisation d'autres explorations radiologiques non prévues initialement par la situation clinique du malade. En ce qui concerne les tumeurs endocrines du pancréas et les carcinoïdes, il nous apparaît clair que cet examen est indispensable avant un geste chirurgical pour, d'une part, dépister d'éventuelles localisations tumorales qui contre-indiqueraient la chirurgie ou qui nécessiteraient des explorations ou un traitement spécifiques et, d'autre part, permettre un suivi si la lésion tumorale initiale contient des récepteurs de la somatostatine. Ainsi, les résultats de la scintigraphie ont modifié notre attitude thérapeutique dans 19 cas sur une série de 72 malades étudiés [48]. L'intérêt du suivi des malades traités par chimiothérapie ou radiothérapie n'est pas certain, car la visualisation des tumeurs dépend plus de leur contenu en récepteurs que de leur taille. La radiothérapie pulmonaire pourrait induire des images faussement positives en scintigraphie [8], de plus, la modification éventuelle de l'expression des récepteurs par la chimiothérapie n'est pas connue. Toutefois, nous avons pu observer que des métastases hépatiques et osseuses de gastrinomes, qui n'étaient plus visibles après chimiothérapie, respectivement en tomodensitométrie et en scintigraphie osseuse, l'étaient toujours en scintigraphie des récepteurs de la somatostatine.
Certains ont déjà proposé que dans les tumeurs endocrines du pancréas, de l'estomac et du duodénum, les deux premières techniques d'exploration soient l'écho-endoscopie et la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine [27]. Dans le syndrome de Zollinger-Ellison également, l'association de ces deux examens a la meilleure sensibilité dans la détection des gastrinomes duodéno-pancréatiques [19]. La comparaison, actuellement en cours, de la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine à la scintigraphie osseuse va peut-être conduire à réduire les indications de la scintigraphie osseuse dans les tumeurs endocrines [49]. Chez les malades atteints d'une tumeur endocrine sporadique, la visualisation de foyers dans d'autres glandes endocrines peut faire évoquer un diagnostic de néoplasie endocrine multiple et faire reprendre les explorations.
L'autre grand intérêt de la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine est la prédiction d'un effet thérapeutique bénéfique des analogues de la somatostatine sur l'inhibition hormonale [8, 20, 21, 24, 29, 38]. Il a été montré chez un petit nombre de malades que l'effet inhibiteur de l'octréotide sur les sécrétions hormonales des tumeurs endocrines n'était observé que pour les tumeurs contenant des ARNm du récepteur de type 2 [4]. De même, il a été observé une corrélation entre le contenu en récepteurs de l'octréotide mis en évidence in vitro par audioradiographie et l'effet de l'octréotide sur les sécrétions hormonales [26, 40, 50], et plusieurs travaux ont montré que l'effet inhibiteur de l'octréotide n'était observé qu'en cas de fixation tumorale à la scintigraphie [20, 21, 24, 29, 38]. En revanche, il ne semble pas exister de relation entre la visualisation tumorale scintigraphique et l'effet antitumoral de l'octréotide [42]. Ceci est probablement lié au faible effet antitumoral de l'octréotide [51].

CONCLUSION

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