Reflux gastro-œsophagien résistant aux inhibiteurs de la pompe à protons

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Il n'est guère contestable que les inhibiteurs de pompe à protons (IPP) ont représenté une avancée thérapeutique majeure des deux dernières décennies, notamment pour le traitement du reflux gastro-œsophagien (RGO) sous toutes ses formes, avec ou sans œsophagite, compliqué ou non [1-6]. Ainsi, une méta-analyse portant sur plus de 7 000 patients atteints d'œsophagite modérée ou sévère a montré des taux de cicatrisation de 84 ± 11 % avec les IPP de première génération (oméprazole, lansoprazole ou pantoprazole) contre 52 ± 17 % pour les antagonistes H2 (anti-H2) ; les proportions de sujets asymptomatiques à l'issue de ce traitement initial étaient de 77 ± 10 % versus 48 ± 15 % respectivement pour les IPP et les anti-H2 [7]. Les résultats obtenus avec les IPP de nouvelle génération (rabéprazole et ésoméprazole) semblent légèrement supérieurs, en particulier pour l'ésoméprazole 40 mg qui permet d'obtenir des taux de cicatrisation significativement plus élevés que l'oméprazole, y compris dans les formes sévères d'œsophagite plus résistantes d'emblée aux thérapeutiques antisécrétoires (anti-H2 ou IPP). Malgré ces progrès tout à fait remarquables, le traitement par IPP ne permet pas d'obtenir 100 % de succès, et une faible proportion de malades, que l'on peut estimer entre 5 % et 10 % selon la gravité initiale de la maladie, résiste ou répond mal aux IPP. Comment prendre en charge ces malades ? Avant de répondre à cette question, il convient d'abord de préciser qui sont ces patients « mauvais répondeurs » aux IPP, et quelle est la nature de cette résistance ?

Les patients résistants aux IPP

Contrairement à ce que l'on serait en droit d'imaginer, aucune forme de RGO n'est l'apanage exclusif de la résistance aux IPP. Certes, il existe (tableau 1) des facteurs prédictifs [8, 9] de non-réponse et une forme sévère d'œsophagite (grade C ou D) a moins de chance d'être cicatrisée, après un traitement par une dose standard d'IPP, qu'une œsophagite de grade A ou B de Los Angeles [10]. Cependant, le RGO sans œsophagite ne saurait être considéré comme une maladie bénigne et les taux de réponse (soulagement symptomatique complet) y sont d'ailleurs plutôt inférieurs à ceux obtenus dans les œsophagites modérées [3, 11], probablement parce qu'il s'agit d'affections hétérogènes d'un point de vue pathogénique. Il importe donc d'abord de distinguer, lorsqu'on parle de « RGO résistant aux IPP », s'il s'agit de symptômes et/ou de lésions et/ou de complications (persistance d'une sténose ou d'un endobrachy-œsophage par exemple). Plus que la résistance elle-même, ce qui est important à considérer, c'est l'impact de celle-ci sur la qualité de vie, notamment pour les symptômes ou le risque évolutif des

lésions, par exemple le développement d'une sténose sur une œsophagite non cicatrisée ou d'un cancer sur un endobrachy-œsophage. En d'autres termes, la persistance de symptômes sévères chez un malade atteint de RGO sans œsophagite est plus « grave » que la persistance de quelques érosions minimes chez un malade par ailleurs asymptomatique et dont la qualité de vie est revenue à la normale. À ce titre, les manifestations extradigestives, comme les douleurs thoraciques ou les manifestations ORL et respiratoires, bien que généralement non associées à une œsophagite modérée ou sévère, sont beaucoup plus souvent résistantes aux traitements par IPP que les manifestations digestives classiques [5]. C'est finalement sur la base de ce type de considération qu'ont été définis les principes de traitement du RGO lors de la récente conférence de consensus franco-belge [12].

Dans cette mise au point, nous n'envisagerons que les résistances thérapeutiques cliniquement significatives en excluant par ailleurs le problème de la dégénérescence de l'endobrachy-œsophage qui nécessiterait à lui seul un développement particulier.

Les mécanismes de la résistance

Même si l'inhibition sécrétoire constitue à elle seule un traitement très efficace à court ou à long terme chez près de 9 malades sur 10, le RGO n'en est pas moins une maladie dont la pathogénie est multifactorielle. Ce principe général vaut particulièrement en cas de résistance où cette approche est absolument indispensable et doit d'ailleurs constituer le fil guide des prescriptions d'examens complémentaires.

Plusieurs aspects doivent être abordés pour tenter d'expliquer la résistance et d'y remédier (tableau 2).

L'inhibition sécrétoire est-elle suffisante ou optimale ?

Il s'agit sans doute du principal mécanisme de résistance aux IPP ; en effet, l'exposition acide œsophagienne (% temps avec pH < 4) est plus élevée chez les malades non cicatrisés sous oméprazole que chez des patients cicatrisés [15]. De même, chez les patients ayant un syndrome de Zollinger-Ellison, cause rare mais possible de résistance au RGO des IPP, le contrôle des symptômes et/ou des lésions d'œsophagite nécessite une inhibition sécrétoire quasi complète (BAO < 1 mmol/h) pour être efficace [16].

Certains aspects purement pharmacologiques et pratiques doivent être systématiquement vérifiés : l'observance du traitement est-elle satisfaisante ? Le médicament est-il convenablement prescrit (avant les repas) et ingéré (certains comprimés pelliculés gastro-protégés par exemple ne doivent pas être écrasés, faute de voir la molécule détruite en milieu acide) ? Existe-t-il des raisons pour que la biodisponibilité du produit soit réduite (accélération importante du transit ou malabsorption par exemple) ? Il faut également préciser l'horaire des symptômes par rapport au moment de la prise d'IPP. Des symptômes nocturnes résistants justifient sans doute un essai de prescription le soir, sans forcément augmenter la dose totale d'IPP. Il est possible que les symptômes nocturnes soient la conséquence d'un échappement [17] de la sécrétion acide (nocturnal acid breakthrough) qui peut d'ailleurs persister malgré une posologie élevée (par exemple 60 mg d'oméprazole) et fractionnée en deux prises (matin et soir). Dans ce cas, il pourrait être tentant de rajouter un anti-H2 au coucher... même si cela viole une RMO ! En fait, ce type de situation mérite indiscutablement des explorations plus complètes, en particulier une pH-métrie (gastrique), sous traitement, de façon à documenter la résistance pharmacologique à un schéma donné d'IPP et à servir de base pour une amélioration du traitement antisécrétoire. Même si les nocturnal acid breakthrough semblent plus souvent associés à une exposition œsophagienne acide nocturne, notamment en cas d'endobrachy-œsophage, rappelons toutefois que la pertinence clinique de cette constatation pharmacologique n'est pas complètement établie, puisque la très grande majorité des sujets sous IPP répondent parfaitement, malgré un nocturnal acid breakthrough.

Un contrôle sécrétoire insuffisant peut également survenir chez un malade antérieurement bien équilibré par un IPP et dont l'infection à Helicobacter pylori (HP) a été éradiquée [18-20] ; il est d'ailleurs possible que cette résistance relative soit liée à la plus grande fréquence des nocturnal acid breakthrough chez les patients HP-négatifs. Elle cède en général à une augmentation des doses ou à un fractionnement des prises [21].

L'existence d'un reflux biliaire ou biliopancréatique

Elle semble, au moins en théorie, un mécanisme potentiel de résistance aux IPP [22-24]. Néanmoins, il faut rappeler que les IPP, en réduisant le volume gastrique, réduisent aussi le reflux biliaire [25]. De plus, acide et sels biliaires ont en général des effets délétères synergiques sur la muqueuse œsophagienne. En dehors de circonstances comme le RGO après gastrectomie totale, il semble que ce mécanisme soit rarement en cause dans la résistance aux IPP. Le reflux biliaire semble cependant impliqué dans les œsophagites observées en milieu de réanimation, chez des malades en ventilation assistée [26]. Il nécessite, pour être mis en évidence, une bilimétrie (Bilitec), examen moins facilement accessible que la pH-métrie et dont l'interprétation est d'ailleurs parfois difficile. Là encore, il paraît important de coupler enregistrements gastriques et œsophagiens et d'accorder une grande importance à l'analyse temporelle de la corrélation symptômes-épisodes de reflux (qu'il s'agisse de reflux biliaires et/ou acides).

La persistance d'un reflux « mécanique » non acide

Elle semble en revanche une éventualité non exceptionnelle comme le montrent les travaux récents utilisant l'impédancemétrie [27, 28]. Il s'agit là d'une technique encore limitée au domaine de la recherche, mais qui pourrait sans doute contribuer à expliquer certaines résistances aux IPP, notamment lorsque le malade se plaint de régurgitations sans pyrosis associé. Il est en général admis que cette circonstance traduit une défaillance majeure de la barrière anti-reflux (pression de repos basse en permanence et/ou hernie hiatale). Ce type de reflux « mécanique » représente probablement une bonne indication à un traitement chirurgical ; en effet, même si les IPP permettent de cicatriser les lésions d'œsophagite, ils ne restaurent pas une barrière anti-reflux efficace. Dans les cas où la chirurgie n'est pas envisageable, il faut sans doute insister sur l'importance des règles hygiéno-diététiques, en particulier sur la surélévation de la tête du lit [29].

L'altération des défenses de la barrière œsophagienne

Ces altérations (troubles du péristaltisme, déficit de la sécrétion salivaire par exemple) ou des mécanismes de réparation de la muqueuse sont sans doute impliqués, notamment dans les œsophagites sévères des sujets âgés, dénutris et/ou alcoolo-tabagiques. Le rôle d'autres facteurs que l'agression acide elle-même, notamment du stress oxydatif [30, 31], a été récemment souligné sur la base de travaux expérimentaux dont la pertinence clinique reste à démontrer. Dans le même ordre d'idée, il est utile de rappeler que des œsophagites infectieuses, en particulier à Candida, peuvent être observées sur certains terrains particuliers (sclérodermie, sida...) et résistent aux IPP.

Approche pratique du malade résistant aux IPP

Chez un malade qui résiste aux IPP, après un traitement initial de 6 à 8 semaines bien conduit, il est indispensable, si cela n'avait pas encore été fait, de réaliser un examen endoscopique œso-gastro-duodénal [12]. Cette circonstance n'est sans doute pas exceptionnelle en milieu de soins primaires !

Les questions auxquelles le clinicien doit ensuite répondre peuvent alors être schématisées de la façon suivante :

Le malade a-t-il bien un reflux gastro-œsophagien ? Et si oui celui-ci est-il responsable des symptômes ?

En l'absence d'œsophagite érosive ou ulcérée à l'examen endoscopique, une pH-métrie œsophagienne, avec analyse symptomatique de la relation symptômes-reflux, mérite d'être effectuée après arrêt, pendant au moins une semaine, du traitement par IPP. Rappelons toutefois que la sensibilité de cet examen est loin d'atteindre 100 %, notamment dans les manifestations extradigestives ou dans les formes sans œsophagite pour lesquelles se posent les problèmes diagnostiques les plus importants [32]. Un test thérapeutique utilisant une forte dose d'IPP pourrait, en théorie, être prescrit, notamment chez des malades ayant des manifestations extradigestives, telles que des douleurs pseudo-angineuses [33], mais, d'une part le malade était déjà résistant à une dose usuelle d'IPP, et, d'autre part, le test aux IPP a sans doute une spécificité assez mauvaise, comme le montre l'analyse de la littérature récente [11]. La valeur prédictive négative mériterait cependant d'être mieux étudiée et pourrait ici avoir un intérêt.

Le traitement antisécrétoire par IPP est-il suffisant ?

Répondre à cette question implique de réaliser un enregistrement pH-métrique sous traitement, comportant idéalement un enregistrement à la fois du pH-gastrique et de l'exposition acide œsophagienne. Si le contrôle sécrétoire obtenu est insuffisant, on peut alors tenter de fractionner la dose d'IPP en deux prises au lieu d'une, ou d'augmenter la dose, ou de changer d'IPP pour utiliser par exemple un IPP de nouvelle génération plus puissant, tel que l'ésoméprazole. L'adjonction d'un anti-H2, comme la ranitidine au coucher, peut certainement être envisagée, si l'on dispose d'un enregistrement pH-métrique pour étayer le bien-fondé de cette démarche. Cependant, des travaux récents montrent que cette association ne reste sans doute pas efficace après une semaine du fait d'un phénomène de « tolérance » pharmacologique à l'égard de le ranitidine [34]. En revanche, lorsque la résistance aux IPP survient après une éradication d'Helicobacter pylori, il est raisonnable de commencer par augmenter la posologie d'IPP sans faire obligatoirement de pH-métrie. La même approche peut être adoptée, lorsqu'il s'agit de malades avec des manifestations extradigestives qui nécessitent d'emblée des doses plus élevées pour contrôler leurs symptômes.

Si la résistance persiste malgré un traitement d'IPP adapté aux données pH-métriques

Il faut réévaluer soigneusement le contexte clinique, rechercher la prise d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, évaluer l'état nutritionnel du malade, s'enquérir de tares associées et éliminer éventuellement un syndrome de Zollinger-Ellison. Les investigations complémentaires œsophagiennes peuvent être, en fonction des cas, complétées par une manométrie, une bilimétrie, généralement réalisées en milieu spécialisé. Lorsque le seul symptôme qui persiste est l'existence de régurgitations importantes avec disparition du pyrosis, ou s'il s'agit d'un reflux biliaire, la prescription d'un prokinétique [35-38], seul ou associé aux IPP, peut être envisagée. Toutefois, c'est sans doute dans ces cas qu'il est le plus raisonnable d'envisager un traitement chirurgical [39], et peut-être dans l'avenir un traitement endoscopique du reflux gastro-œsophagien. Le tableau 3 résume l'ensemble des possibilités thérapeutiques théoriques, potentiellement disponibles chez un malade résistant aux doses usuelles d'IPP. Parmi les médicaments d'avenir, il convient enfin de faire une place particulière à une nouvelle catégorie de composés capables d'inhiber les relaxations transitoires du sphincter inférieur de l'œsophage, qu'il s'agisse du baclofen lui-même ou de molécules dérivées [40, 41]. L'utilisation de molécules anti-oxydantes et/ou d'inhibiteurs de Cox2 paraît également une voie de recherche suggérée par des travaux expérimentaux chez l'animal [30].

Conclusion

En conclusion, très peu de malades résistent à un traitement optimal par les IPP. Une approche physiopathologique incluant la prescription d'examens complémentaires est alors indispensable. L'attitude thérapeutique repose finalement sur une évaluation rigoureuse du contexte clinique et ne peut souvent être déterminée qu'au cas par cas face à un individu donné. Le recours à la chirurgie doit rester très prudent, même si les régurgitations sans pyrosis sont sans doute l'une des meilleures indications de la chirurgie antireflux et peut-être dans l'avenir du traitement endoscopique.

Références

1. Zerbib F. Le reflux gastro-œsophagien de l'adulte : quels sont les résultats des traitements médicaux ? Gastroenterol Clin Biol 1999 ; 23 : S255-73.

2. Dent J, Brun J, Fendrick AM. An evidence-based appraisal of reflux disease management - the Genval Workshop Report. Gut 1999 ; 44 (suppl 2) : S1-16.

3. Carlsson R, Holloway RH. Endoscopy-negative reflux disease. Baillière's Clinical Gastroenterology 2000 ; 14 : 827-37.

4. Klinkenberg-Knol EC, Nelis F, Dent J. Long-term omeprazole treatment in resistant gastroesophageal reflux disease : efficacy, safety, and influence on gastric mucosa. Gastroenterology 2000 ; 118 : 661-9.

5. Kahrilas PJ. Management of GERD : medical versus surgical. Semin Gastrointest Dis 2001 ;12 : 3-15.

6. Vigneri S, Termini R, Leandro G. A comparison of five maintenance therapies for reflux esophagitis. N Engl J Med 1995 ; 333 : 1106-10.

7. Chiba N, De Gara CJ, Wilkinson JM. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease : a meta-analysis. Gastroenterology 1997 ; 112 : 1798-810.

8. Carlsson R, Galmiche JP, Dent J. Prognostic factors influencing relapse of oesophagitis during maintenance therapy with antisecretory drugs : a meta-analysis of long-term omeprazole trials. Aliment Pharmacol Ther 1997 ; 11 : 473-82.

9. Galmiche JP, Bruley des Varannes S. Symptoms and disease severity in gastro-oesophageal reflux disease. Scand J Gastroenterol 1994 ; 201 (suppl) : 62-8.

10. Lundell LR, Dent J, Bennett JR. Endoscopic assessment of esophagitis : clinical and functional correlates and further validation of the Los Angeles classification. Gut 1999 ; 45 : 172-80.

11. Galmiche JP, Bruley des Varannes S. Endoscopy-negative reflux disease (ENRD). Current Gastroenterology Reports 2001 ; 3 : 206-14.

12. French-Belgian Consensus Conference on Adult Gastro-Oesophageal Reflux Disease « Diagnosis and Treatment ». Eur J Gastroenterol Hepatol 2000 ; 12 : 129-37.

13. Kahrilas PJ. Cigarette smoking and gastroesophageal reflux disease. Dig Dis 1992 ; 10 : 61-71.

14. Galmiche JP, Zerbib F. Mechanisms of gastro-oesophageal reflux disease (GORD) and potential targets for anti-reflux therapy. In : Farthing MJG, Bianchi Porro G, eds. New horizons in gastrointestinal and liver disease : mechanisms and management. Paris : John Libbey Eurotext, 1999 : 3-15.

15. Holloway RH, Dent J, Narielvala F. Relation between oesophageal acid exposure and healing of oesophagitis with omeprazole in patients with severe reflux oesophagitis. Gut 1996 ; 38 : 649-54.

16. Miller LS, Vinayek R, Frucht H. Reflux esophagitis in patients with Zollinger-Ellison syndrome. Gastroenterology 1990 ; 98 ; 341-6.

17. Peghini PL, Katz PO, Castell DO. Ranitidine controls nocturnal gastric acid breakthrough on omeprazole : a controlled study in normal subjects. Gastroenterology 1998 ; 115 : 1335-9.

18. Labenz J, Blum AL, Bayerdörffer E. Curing Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcer may provoke reflux esophagitis. Gastroenterology 1997 ; 12 : 1442-7.

19. Verdu EF, Armstrong D, Idstrom JP. Effect of curing Helicobacter pylori infection on intragastric pH during treatment with omeprazole. Gut 1995 ; 37 : 743-8.

20. Gillen D, Wirz AA, Neithercut WD. Helicobacter pylori infection potentiates the inhibition of gastric acid secretion by omeprazole. Gut 1999 ; 44 : 468-75.

21. Castell DO. Barrett's esophagus and the role of complete acid control. In : Tytgat GNJ, Lundell L, eds. Update Gastroenterology. Paris : John Libbey Eurotext, 2001 : 5-9.

22. Marshall REK, Anggiansah A, Owen WA. The relationship between acid and bile reflux and symptoms in gastro-oesophageal reflux disease. Gut 1997 ; 40 : 182-7.

23. Vaezi MF, Singh S, Richter JE. Role of acid and duodenogastric reflux in esophageal mucosal injury : a review of animal and human studies. Gastroenterology 1995 ; 108 : 1897-907.

24. Vaezi MF, Richter JE. Contribution of acid and duodenogastro-oesophageal reflux to oesophageal mucosal injury and symptoms in partial gastrectomy patients. Gut 1997 ; 41 : 297-302.

25. Champion G, Richter JE, Vaezi MF. Duodenogastroesophageal reflux : relationship to pH and importance in Barrett's esophagus. Gastroenterology 1994 ; 107 : 747-54.

26. Wilmer A, Tack J, Frans E. Duodenogastroesophageal reflux and esophageal mucosal injury in mechanically ventilated patients. Gastroenterology 1999 ; 116 : 1293-9.

27. Sifrim D, Holloway R, Silny J. Acid, nonacid, and gas reflux in patients with gastroesophageal reflux disease during ambulatory 24 hour pH-impedance recordings. Gastrtoenterology 2001 ; 120 : 1588-98.

28. Vela MF, Camacho-Lobato L, Srinivasan R. Simultaneous intraesophageal impedance and pH measurement of acid and nonacid gastroesophageal reflux : effect of omeprazole. Gastroenterology 2001 ; 120 : 1599-606.

29. Harvey RF, Gordon PC, Hadley N. Effects of sleeping with the bed-head raised and of ranitidine in patients with severe peptic oesophagitis. Lancet 1987; 2 : 1200-13.

30. Oh TY, Lee JS, Ahn BO. Oxidative stress is more important than acid in the pathogenesis of reflux. Gut 2001 ; 49 : 364-71.

31. Orlando RC. Why is the high grade inhibition of gastric acid secretion afforded by proton pump inhibitors often required for healing of reflux esophagitis ? An epithelial perspective. Am J Gastroenterol 1996 ; 91 : 1692-16.

32. Van Herwaarden, Smout AJPM. Diagnosis of reflux disease. Baillière's Clinical Gastroenterology 2000 ; 15 : 759-74.

33. Fass R, Fennerty MB, Ofman JJ. The clinical and economic value of a short course of omeprazole in patients with non-cardiac chest pain. Gastroenterology 1998 ; 115 : 42-9.

34. Fackler WK, Ours TM, Vaezi MF, Richter J. Long-term effect of H₂RA therapy on nocturnal gastric acid breakthrough. Gastroenterology 2002 ; 122 : 625-32.

35. Coffin B. Traitement médical du RGO par les prokinétiques. Gastroenterol Clin Biol 1999 ; 23 : S90-6.

36. Filipi CJ, Lehman GA, Rothstein RI. Transoral, flexible endoscopic suturing for treatment of GERD : a multicenter trial. Gastrointest Endos 2001 ; 53 : 416-22.

37. Feretis C, Benakis P, Dimopoulos C. Endoscopic implantation of plexiglas (PMMA) microspheres for the treatment of GERD. Gastrointest Endos 2001 ; 43 : 423-6.

38. Triadafilopoulos G, Dibaise JK, Nostrant TT. Radiofrequency energy delivery to the gastroesophageal junction for the treatment of GERD. Gastrointest Endos 2001 ; 53 : 407-15.

39. Galmiche JP, Zerbib F. A debate on laparoscopic anti-reflux surgery in gastro-oesophageal reflux disease : antagonist view. Gut 2002 (in press).

40. Zhang Q, Lehmann A, Rigda R. Control of transient lower oesophageal sphincter relaxations and reflux by the GABA_B agonist baclofen in patients with gastro-oesophageal reflux disease. Gut 2002 ; 50 : 19-24.

41. Tack J, Sifrim D. Anti-relaxation therapy in GORD. Gut 2002 ; 50 : 6-7.