Hypertension portale

ARTICLE

En dépit de recherches toujours actives, l'hypertension portale garde beaucoup de ses mystères. La physiopathologie est dominée par la question du ou des facteurs humoraux responsables de l'hyperkinésie circulatoire. Le monoxyde d'azote et l'endothéline 1 sont les deux derniers candidats. L'intérêt de l'échographie Doppler et de l'échoendoscopie se confirme pour le diagnostic et la surveillance de ce syndrome. Dans le traitement des hémorragies, on note un regain d'intérêt pour les vasoconstricteurs. Les deux premières grandes séries de patients traités par anastomose porto-systémique intra-hépatique par voie trans-jugulaire ont été publiées. Ces résultats préliminaires ont suscité un vif engouement pour cette technique élégante. Mais déjà, les résultats à plus long terme et les déboires de certaines équipes incitent à plus de circonspection. Peu de travaux ont été consacrés à l'ascite et à ses complications. Dans l'ensemble, ils ne font que confirmer des données déjà connues, notamment en ce qui concerne la gravité de l'infection spontanée et du syndrome hépato-rénal.

Physiopathologie

Ce chapitre a fait l'objet d'une revue récente [1]. L'hypertension portale procède de deux phénomènes : l'augmentation des résistances à l'écoulement du sang et une hyperkinésie circulatoire qui associe augmentation du flux sanguin splanchnique et du débit cardiaque, et diminution de la résistance vasculaire périphérique. Les recherches se focalisent actuellement sur le ou les médiateur(s) responsable(s) de cette hyperkinésie circulatoire. Le monoxyde d'azote (NO) a suscité de nombreux travaux. Le groupe de R. Groszmann a montré que le NNLA (Nphi-Nitro-L-arginine), inhibiteur de synthèse du NO, augmentait la pression artérielle moyenne et la résistance vasculaire systémique, réduisait l'index cardiaque, le volume plasmatique et l'espace extra-cellulaire du sodium chez le rat avec ligature partielle de la veine porte [2]. Par ses effets hémodynamiques, le NNLA s'oppose ainsi à la rétention hydro-sodée qui accompagne l'hypertension portale. Sur le même modèle expérimental, les mêmes auteurs [3] ont observé que le NNLA diminuait le flux sanguin splanchnique en augmentant la résistance artériolaire splanchnique et porto-collatérale mais ne modifiait pas la pression veineuse portale. Le NO jouerait donc un rôle dans l'hyperkinésie et plus particulièrement dans le développement des collatérales porto-systémiques. L'action du NO pourrait être potentialisée par d'autres médiateurs, notamment la prostacycline puisque l'indométacine majore les effets de l'inhibition de la synthèse du monoxyde d'azote [4].
L'endothéline 1, vasoconstricteur puissant, pourrait également jouer un rôle dans l'hypertension portale : des récepteurs spécifiques ont été retrouvés sur les cellules de Ito et les cellules endothéliales du foie de rat [5]. Elle augmente la pression veineuse portale chez le rat [6]. Chez les patients porteurs d'une cirrhose, son taux plasmatique est plus élevé s'il y a une ascite [7] et des varices oesophagiennes [8] qu'en leur absence.
La deuxième grande question d'actualité est la physiopathologie de la gastropathie congestive. La description des lésions et la différence, encore objet de discussions, entre gastropathie congestive et ectasies vasculaires antrales a fait l'objet d'un éditorial très détaillé du Journal of Clinical Gastroenterology [9]. Ses aspects, son évolution et ses complications ont été décrits chez l'enfant [10]. Des lésions similaires à celles de la muqueuse gastrique ont été rapportées au niveau de la muqueuse jénunale [11]. J.F. Bretagne et al.[12] ont étudié les inter-relations entre gastropathie congestive et paramètres biologiques, endoscopiques et hémodynamiques chez des patients porteurs d'une cirrhose alcoolique. Ils ont constaté que la sévérité des lésions était liée à l'importance de l'hyperkinésie circulatoire, mais pas au gradient de pression sus-hépatique, ni aux paramètres cliniques et biologiques de sévérité de la cirrhose. La gastropathie congestive s'accompagne d'une diminution de synthèse hépatique et gastrique de prostaglandine E2 et d'une plus grande sensibilité à l'éthanol [13]. Utilisant la débitmétrie laser-Doppler et la spectrophotométrie de reflectance, le groupe de Barcelone a montré que le propranolol [14], la vasopressine et la glypressine [15] diminuaient l'hyperhémie caractéristique de la muqueuse gastrique chez des patients porteurs d'une cirrhose.
Enfin, deux études viennent confirmer ce que savaient déjà confusément tous les hépato-gastro-entérologues soumis à des astreintes. Étudiant l'heure de survenue de 744 épisodes hémorragiques, I. Merrigan et al. [16] mettent en évidence deux pics de fréquence : 8 heures et 20 heures. Le deuxième travail [17] retrouve ces deux pics de fréquence (à 9 et surtout à 22 heures) qui correspondent à des variations nycthémérales du gradient de pression sus-hépatique.

Explorations

Dans le traitement de l'hypertension portale, l'hépatologue reste handicapé par l'absence de moyen fiable, reproductible, et non invasif de mesurer les modifications induites dans l'hémodynamique splanchnique.
La pression des varices oesophagiennes peut être mesurée par ponction directe, mais il faut pratiquer ensuite une injection sclérosante ce qui ne permet pas d'utiliser cette technique de façon répétée, par exemple pour surveiller l'efficacité d'un traitement médicamenteux. Ph. Gertsch et al. [18] ont décrit un nouveau procédé utilisant un ballonnet. Les valeurs obtenues avec cette méthode et par ponction directe des varices chez 37 patients étaient fortement corrélées (r = 0,8). La reproductibilité intra- et inter-observateurs était bonne (r = 0,90 et 0,88, respectivement).
L'utilisation de l'échographie Doppler a fait l'objet d'une revue générale récente [19] rappelant l'intérêt de cette méthode pour mesurer le débit portal avec les réserves d'usage, rechercher des collatérales, surveiller des traitements médicamenteux et des anastomoses chirurgicales ou radiologiques. Une étude américaine [20] a confirmé la supériorité de l'échoendoscopie sur l'endoscopie pour le diagnostic des varices gastriques. Néanmoins, la signification des anomalies constatées, notamment en terme de risque hémorragique, reste à établir. Il est intéressant de rapprocher ce travail de celui de J. Ch. Letard et al. [21] qui ont observé qu'un flux sanguin portal hépatofuge chez des patients porteurs d'une cirrhose, s'accompagnait d'une prévalence plus élevée d'encéphalopathie, et d'anomalies de la vascularisation gastrique, tandis que la prévalence de varices oesophagiennes n'était pas modifiée. Ainsi, l'inversion du flux sanguin portal pourrait jouer un rôle dans la genèse des anomalies gastriques constatées en échoendoscopie. L'échographie Doppler pourrait également avoir une valeur pronostique. A. Schmassmann et al. [22] ont établi un « sonoscore » tenant compte de la direction du flux sanguin, de sa vélocité, du diamètre de la veine porte, des variations respiratoires, des collatérales portosystémiques et de la présence éventuelle d'une thrombose de la veine porte. Chez les patients dont le « sonoscore » était supérieur à 4, le taux de récidive hémorragique fut de 67Ê%, et seulement de 22Ê% chez ceux dont le score était inférieur à 4. Ce score est probablement trop complexe pour être utilisé en clinique, mais ce travail confirme l'intérêt de l'exploration de l'hypertension portale par échographie Doppler.
La résonance magnétique nucléaire permet la mesure du flux sanguin portal [23], et serait plus performante que l'échographie Doppler dans l'évaluation de l'hypertension portale [24]. Il s'agit donc peut-être d'une méthode d'avenir mais la difficulté d'accès aux machines dans la plupart des centres limite pour l'instant son intérêt.

Traitements

Hémorragies

Traitements médicamenteux

Afin de diminuer les effets secondaires de la vasopressine, P. Mac Mathuna et al. [25] lui ont associé la nifédipine. De fait, les altérations de la pression artérielle pulmonaire libre et bloquée étaient diminuées. Mais la nifédipine ne renforçait pas l'action hypotensive portale de la vasopressine, contrairement à ce qui est observé avec l'association vasopressine-dérivés nitrés, qui doit donc être préférée. La desmopressine est utilisée pour corriger certains troubles de l'hémostase. R. De Franchis et al. ont donc comparé l'association terlipressine-desmopressine à la terlipressine seule dans le traitement des hémorragies variqueuses [26]. L'étude a été interrompue : non seulement l'adjonction de desmopressine n'augmentait pas l'effet hémostatique de la terlipressine, mais elle paraissait la diminuer !
L'octréotide dans le traitement des hémorragies variqueuses a fait l'objet de deux revues générales [27, 28]. P.A McCormick et al. [29] ont imaginé de lui adjoindre le métoclopramide, qui, en augmentant le tonus du sphincter inférieur de l'oesophage, pourrait réduire le flux sanguin dans les varices oesophagiennes. En fait, la diminution du débit azygos n'était pas plus importante avec l'association des deux médicaments qu'avec l'octréotide seul. Dans une étude multicentrique française, l'octréotide a été comparé à l'association terlipressine-nitroglycérine per-cutanée chez 87 patients présentant une hémorragie active par rupture de varices oesophagiennes ou cardiales. L'efficacité hémostatique des deux traitements était similaire. Mais les patients traités par octréotide ont été moins transfusés et n'ont pas présenté d'effet secondaire significatif [30]. Enfin en termes d'hémostase, de récidives hémorragiques à court terme, de consommation de sang, de durée d'hospitalisation et de mortalité hospitalière, l'octréotide s'est montré aussi efficace que la sclérothérapie chez 100 malades porteurs de varices oesophagiennes, hospitalisés pour hémorragie digestive [31].
Deux nouveaux ß bloquants pourraient être utilisés dans le traitement électif de l'hypertension portale. Le tertatolol n'exposerait pas au syndrome de sevrage et respecterait la fonction rénale [32]. Le nipradilol ajoute à l'effet inhibiteur des récepteurs ß-adrénergiques, une action vasodilatatrice qui, tout au moins chez le rat, renforce l'action hypotensive portale [33, 34]. La bonne tolérance de ce dernier médicament doit être vérifiée chez l'homme. En effet, l'association d'un vasodilatateur (le dinitrate d'isosorbide) au propranolol augmente l'effet de ce dernier sur le gradient de pression sus-hépatique mais aggrave l'ascite de certains malades [35]. Le groupe de Barcelone [36] a du reste montré que l'administration de 5 mononitrate d'isosorbide à des patients cirrhotiques ascitiques stimulait le système rénine-angiotensine-aldostérone et diminuait le taux de filtration glomérulaire. Ainsi, les vasodilatateurs, seuls ou en association avec les ß-bloquants, devraient-ils être réservés aux patients cirrhotiques sans décompensation oedémato-ascitique.
Il est possible que l'efficacité des traitements médicamenteux se modifie avec l'âge. Le propranalol et la nitroglycérine ont moins d'effets hémodynamiques systémiques et splanchniques chez des rats âgés de 9 mois avec ligature de la veine porte que chez des animaux de 3 mois. Ce phénomène est lié à une hyposensibilité cardiaque et vasculaire à la noradrénaline [37].

Sclérose et ligature endoscopique

Les résultats au long cours d'une étude contrôlée de la sclérothérapie prophylactique ont confirmé qu'il n'y avait aucune différence entre les patients traités et ceux du groupe contrôle, ni pour la prévalence des hémorragies, ni pour la survie [38]. Dans ce domaine, les patients en attente de transplantation hépatique constituent peut-être un sous-groupe particulier. La comparaison de 648 de ces malades traités à titre prophylactique, à 172 chez lesquels la sclérothérapie avait été effectuée en urgence à l'occasion d'un épisode hémorragique, a montré une fréquence beaucoup plus importante d'effets secondaires chez ces derniers (20Ê% et 2Ê% respectivement) [39]. Ces résultats devraient être confirmés par une étude randomisée. Néanmoins, ils incitent à n'utiliser la sclérose endoscopique à visée hémostatique qu'avec prudence chez ces patients : beaucoup de ces complications peuvent contre indiquer temporairement une transplantation et, du fait de la pénurie de greffons, faire perdre ses chances à un malade.
L'importance de la circulation périoesophagienne pourrait jouer un rôle déterminant dans les résultats de la sclérothérapie. Lin et al. [40] ont établi que la tomodensitométrie avait une sensibilité de 80Ê% et une spécificité de 100Ê% dans la recherche des grosses collatérales périoesophagiennes, en confrontant les résultats de cet examen aux données observées en per-opératoire chez 15 malades traités selon la technique de Sugiura. Ils ont ensuite comparé les résultats de la sclérothérapie chez 17 patients où l'examen TDM avait trouvé de grosses varices péri-oesophagiennes et 42 dépourvus de ces collatérales. Les premiers ont eu besoin d'un nombre plus grand de sessions de sclérose et d'une quantité plus importante de produit sclérosant. Ils ont eu une récurrence des varices et ont resaigné plus tôt et plus souvent.
Des associations thérapeutiques pourraient renforcer l'efficacité de la sclérothérapie. Des injections de terlipressine pendant les 7 jours suivant une rupture de varices oesophagiennes, ont significativement diminué le risque de récidive hémorragique observé sous sclérothérapie seule [41]. Deux études ne trouvent aucun avantage à associer le propranolol à la sclérose endoscopique [42, 43]. Toutes deux sont asiatiques (Inde et Taiwan) et ont inclu des malades dont l'hépatopathie n'était pas très sévère, d'étiologie surtout post-hépatitique ou dont l'hypertension portale n'était pas liée à une cirrhose (fibrose portale et cavenome portal), et à distance de l'épisode hémorragique initial.
La sclérothérapie a été comparée à d'autres traitements. Dans l'étude de J. Teres et al., elle s'est montrée plus efficace que le propranolol en terme de probabilité actuarielle de récidive hémorragique, mais au prix de complications à la fois plus fréquentes et plus sévères. La survie, les causes de décès et le nombre d'hospitalisations étaient similaires dans les deux groupes [44]. Deux équipes ont confirmé que la ligature élastique permettait une éradication plus rapide des varices oesophagiennes. Mais l'une [45] conclut à une plus grande efficacité de la ligature et un taux de complications similaire pour les deux techniques. Dans l'autre [46], les taux de récidives n'étaient pas significativement différents entre les deux groupes (mais cela tient sans doute à un effectif trop faible de 77 malades au total puisque ces taux étaient de 26Ê% et 46Ê% respectivement après ligature et après sclérose) ; mais les complications furent plus rares après ligature. Les résultats au long cours de l'étude de L.F. Rikkers et al. [47] comparant sclérothérapie et chirurgie de dérivation, plaident en faveur de la chirurgie : récidives hémorragiques plus rares (17Ê% contre 60Ê%) et survie à 6 ans plus importante (53Ê% contre 26Ê%). Afin de tenter de réduire les infections observées après sclérothérapie, N. Rolando et al. [48] ont traité 100 malades par antibioprophylaxie ou placebo après tirage au sort. L'incidence des bactériémies et des infections a été similaire dans les deux groupes. Enfin, le facteur de croissance épidermique humain recombinant prévient les ulcères et sténoses de l'oesophage induits par la sclérothérapie chez le porc [49]. On attend avec impatience une étude coût-efficacité comparative avec le sucralfate.

Anastomoses porto-systémiques intra-hépatiques transjugulaires (TIPS)

De nombreuses séries ouvertes ont été publiées [50-56]. Les deux plus importantes [50, 51] ont été analysées par Conn [57] dans Hepatology. Les TIPS ont été utilisés pour traiter des hémorragies par rupture de varices oesophagiennes, gastriques [58], stomiales [59], ou ano-rectales [60] par gastropathie congestive [61], secondaires à une cirrhose ou à un syndrome de Budd-Chiari [62], dans des conditions d'urgence ou électives, parfois même extrêmes (néoplasie en phase terminale [63], hémorragie chez un hémophile sidéen et cirrhotique [64]). Ces études, dans l'ensemble, montrent la faisabilité de la méthode y compris dans des conditions d'urgence. L'efficacité paraît comparable à celle de la chirurgie de dérivation tant dans les hémorragies que dans l'ascite, au prix d'un mortalité et d'une morbidité moindres. Ces résultats préliminaires connus grâce à des communications et des résumés depuis environ deux ans, ont suscité un vif enthousiasme pour cette méthode. Des travaux plus récents, non encore publiés, tempèrent maintenant l'optimisme initial. Une limitation importante de la technique est un taux élevé d'obstructions : il atteint environ 30Ê% à un an [56] et jusqu'à 60Ê% à deux ans. Il ne s'agit donc que d'un traitement temporaire qui devrait être réservé à des patients dont l'espérance de vie est brève ou en attente de transplantation [65]. Par ailleurs, les résultats obtenus par des experts ne sont sans doute pas représentatifs. Une étude multicentrique américaine rétrospective [55] constate un taux d'échecs techniques plus important (7Ê%), la persistance de l'hémorragie chez 6 de 33 patients traités en urgence (26Ê%) et une mortalité hospitalière élevée (25Ê%). En reprenant les observations, les auteurs ont constaté que la mode des TIPS avait conduit à une utilisation insuffisante des thérapeutiques éprouvées chez 30Ê% à 40Ê% des malades.
L'étude hémodynamique de D. Azoulay et al. [66] a montré que les TIPS, comme les anastomoses chirurgicales, aggravaient l'hyperkinésie circulatoire, ce qui doit faire de l'insuffisance cardiaque une contre-indication relative à leur utilisation. Enfin, des complications léthales peuvent survenir [67, 68].
Ces anastomoses transjugulaires doivent donc encore être considérées comme expérimentales et utilisées avec circonspection par des praticiens rompus aux techniques de la radiologie interventionnelle.

Ascite

La rétention hydro-sodée qui accompagne l'hypertension portale est généralement considérée comme une conséquence de la vasodilatation secondaire au développement des collatérales porto-systémiques [1]. De fait, l'octréotide administré à des rats dès la ligature partielle de leur veine porte, augmente la pression artérielle moyenne et la résistance vasculaire périphérique, réduit l'espace extracellulaire du sodium, diminue la pression veineuse portale, le taux sanguin de glucagon et l'activité rénine plasmatique [69]. Ce médicament n'a pas d'effet sur le métabolisme du sodium chez les rats témoins. Ce travail est un argument supplémentaire en faveur des conceptions pathogéniques actuelles. Les patients ascitiques ont un débit sanguin rénal et une pression de perfusion rénale inférieurs à ceux de patients cirrhotiques exempts d'ascite. Mais il n'y a pas de relation entre ces anomalies hémodynamiques et le degré d'altération des fonctions hépatiques [70].
Les traitements de l'ascite ont fait l'objet d'une revue générale récente [71] et les effets rénaux des médicaments utilisés dans le traitement de l'hypertension portale seuls ou en association ont été détaillés dans un éditorial très complet [72].
Bernardi et al. ont étudié les effets d'un traitement progressif [73]. Le tirage au sort allouait aux patients un régime à 40 ou 120 mmol de sodium par jour. Parallèlement, tout diurétique était arrêté pendant 7 jours. Le traitement comportait ensuite des doses croissantes de canrénone, puis, en cas d'échec, de furosémide. Les conclusions étaient les suivantes : le régime désodé n'influençait pas le résultat final, l'arrêt des traitements pendant une semaine permettait une amélioration de la fonction rénale et de la natrémie, au-delà de 400 mg de canrénone par jour, l'augmentation de la posologie était inutile : il était plus efficace d'associer le furosémide. Au total, 93Ê% des malades ont favorablement répondu à ce protocole. Une autre étude italienne [74] a comparé les effets de l'amiloride et de la canrénone. L'amiloride n'a été efficace que chez une minorité de patients qui, tous, avaient une aldostéronémie normale. Un nouveau diurétique de l'anse : le torasémide, a été comparé au furosémide [75-77]. Il avait un effet plus important sur la diurèse hydro-sodée et moindre sur les pertes de calcium, de phosphore et de magnésium.
La supériorité des ponctions évacuatrices sur les diurétiques a été une fois de plus confirmée [78], ainsi que l'intérêt de compenser les quantités ponctionnées par des perfusions d'albumine [79]. Ces ponctions améliorent en outre la mécanique ventilatoire [80, 81].
L'adjonction d'une extrémité en titanium semble diminuer le taux d'obstruction des shunts péritonéo-jugulaires [82]. Dans la même étude, les auteurs ont observé que l'incidence des hémorragies digestives et des infections spontanées du liquide d'ascite était plus importante chez les patients qui avaient eu l'une ou l'autre de ces complications avant traitement. De tels patients ne sont donc pas de bons candidats pour ces shunts : ils relèvent, chaque fois que cela est possible, d'une transplantation hépatique.
Gines et al. [83] ont étudié l'incidence, les facteurs prédictifs et le pronostic du syndrome hépato-rénal chez 234 patients cirrhotiques hospitalisés pour ascite. La probabilité de survenue de ce syndrome fut de 18Ê% à 1 an et 39Ê% à 5 ans. Les variables prédictives étaient la natrémie, l'activité rénine plasmatique et la taille du foie. La durée moyenne de survie après le diagnostic de syndrome hépato-rénal était seulement de 1,7 semaines. Dans un autre travail, la même équipe a montré que ni le misoprostol par voie orale, ni la prostaglandine E2 par voie veineuse n'amélioraient la fonction rénale de patients ascitiques présentant une hyponatrémie ou une insuffisance rénale [84].
Enfin, les facteurs prédictifs de guérison et la survie au décours d'un épisode d'infection spontanée du liquide d'ascite, ont été étudiés chez 185 patients cirrhotiques hospitalisés. Le céphotaxime a contrôlé l'infection dans 77Ê% des cas. Seulement deux épisodes résistant à ce médicament ont pu être efficacement traités par d'autres antibiotiques. La mortalité globale fut de 38Ê% : 46 malades sont décédés avant guérison de l'infection et 36 après. Les facteurs prédictifs indépendants de guérison de l'infection étaient : le nombre de polynucléaires neutrophiles, le caractère nosocomial ou non de l'infection, l'azotémie et le taux d'AST [85].

REFERENCES

L'importance des références est indiquée par :
* article intéressant
** article très important

* 1. Sogni Ph, Lebrec D. Physiopathologie de l'hypertension portale. Hepato Gastro 1994 ; 1 : 99-102.

2. Lee FY, Colombato LA, Albillos A, Groszmann RJ. Nphi-Nitro-L-arginine administration corrects peripheral vasodilatation and systemic capillary hypotension and ameliorates plasma volume expansion and sodium retention in portal hypertensive rats. Hepatology 1993 ; 17 : 84-90.

3. Lee FY, Colombato LA, Albillos A, Groszmann RJ. Administration of Nphi-Nitro-L-arginine ameliorates portal-systemic shunting in portal-hypertensive rats. Gastroenterology 1993 ; 105 : 1464-70.

4. Wu Y, Burns RC, Stizmann JV. Effects of nitric oxide and cyclooxygenase inhibition on splanchnic hemodynamics in portal hypertension. Hepatology 1993 ; 18 : 1416-21.

5. Gondo K, Uneo T, Sakamoto M, Sakisaka S, Sata M, Tanikawa K. The endothelin-1 binding site in rat liver tissue : electron-microscopic autoradiographic studies. Gastroenterology 1993 ; 104 : 1745-9.

6. Okumura S, Takei Y, Kawano S. Vasoactive effect of endothelin-1 on rat liver in vivo. Hepatology 1994 ; 19 : 155-61.

* 7. Asbert M, Gines A, Gines P, Jimenez W, Claria J, Salo J, et al. Circulating levels of endothelin in cirrhosis. Gastroenterology 1993 ; 104 : 1485-91.

8. Isobe H, Satoh M, Sakai H, Nawata H. Increased endothelin-1 levels in patients with cirrhosis and esophageal varices. J Clin Gastroenterol 1993 ; 17 : 227-30.

* 9. Lingenfelser T, Krige JE. The stomach in cirrhosis. The legend of Proteus retold. J Clin Gastroenterol 1993 ; 17 : 92-6.

10. Hyams JS, Treem WR. Portal hypertensive gastropathy in children. J Ped Gastroenterol Nutr 1993 ; 17 : 13-8.

11. Nagral AS, Bhatia AS, Abraham P, Mistry FP, Vora IM. Congestive jejunopathy in portal hypertension. Gut 1993 ; 34 : 694-7.

12. Bretagne JF, Guyader D, Darnault P, Raoul JL, Siproudhis L, De Malezieu N, et al. Relationship between gastric mucosal changes and hemodynamic patterns in alcoholic cirrhosis. A prospective study. Gastroenterol Clin Biol 1993 ; 17 : 636-42.

13. Beck PL, McKnight W, Lee SS, Wallace JL. Prostaglandin modulation of the gastric vasculature and mucosal integrity in cirrhotic rats. Am J Physiol 1993 ; 265 : G453-8.

14. Panes J, Bordas JM, Pique JM, Garcia-Pagan JC, Feu F, Teres J, et al. Effects of propranolol on gastric mucosal perfusion in cirrhotic patients with portal hypertensive gastropathy. Hepatology 1993 ; 17 : 213-8.

15. Panes J, Pique JM, Bordas JM, Llach J, Bosch J, Teres J, et al. Reduction of gastric hyperhemia by glypressin and vasopressin administration in cirrhotic patients with portal hypertensive gastropathy. Hepatology 1994 ; 19 : 55-60.

16. Merican I, Sprengers D, McCormick PA, Minoli G, McIntyre N, Burroughs AK. Diurnal pattern of variceal bleeding in cirrhotic patients. J Hepatol 1993 ; 19 : 15-22.

17. Garcia-Pagan JC, Feu F, Castells A, Luca A, Hermida RC, Rivera F. Circadian variations of portal pressure and variceal hemorrhage in patients with cirrhosis. Hepatology 1994 ; 19 : 595-601.

* 18. Gertsch PH, Fischer G, Kleber G, Wheatley AM, Geigenberger G, Sauerbruch T. Manometry of esophageal varices : comparison of an endoscopic balloon technique with needle puncture. Gastroenterology 1993 ; 105 : 159-66.

* 19. Dauzat M, Lafortune M. Foie et Doppler : vers une meilleure compréhension de l'hémodynamique hépatique ? Rev Im Med 1994 ; 6 : 3-13.

20. Liu JP, Miller LS, Feld R, Barbarevech CA, Needleman L, Goldberg BB. Gastric and esophageal varices : 20-MHz transnasal endoluminal US. Radiology 1993 ; 187 : 363-6.

21. Letard J CH, Boustière CH, Romy P, Jouffre CL, Patouillard B, Etaix JP, et al. Inversion de débit sanguin portal au cours de la cirrhose. Corrélations cliniques, endoscopiques et échoendoscopiques chez 72 patients. Gastroenterol Clin Biol 1993 ; 17 : 578-83.

22. Schmassmann A, Zuber M, Livers M, Jager K, Jenzer HR, Fehr HF. Recurrent bleeding after variceal hemorrhage : Predictive value of portal venous Duplex sonography. Am J Roentgenol 1993 ; 160 : 41-7.

23. Burkart DJ, Johnson CD, Ehman RL, Weaver AL. Evaluation of portal venous hypertension with cine-phase contrast MR flow measurements : high association of hyperdynamic portal flow with variceal hemorrhage. Radiology 1993 ; 188 : 643-8.

* 24. Finn JP, Kane RA, Edelman RR, Jenkins RL, Lewis WL, Muller M, et al. Imaging of the portal venous system in patients with cirrhosis : MR angiography vs Duplex Doppler sonography. Am J Roentgenol 1993 ; 161 : 989-94.

25. Mac Mathuna P, Foley B, O'Reilly T, Keeling PWN, Feely J. Vasopressin-nifedipine : a favourable haemodynamic interaction in cirrhosis and portal hypertension. Eur J Gastroenterol Hepatol 1993 ; 5 : 853-7.

26. De Franchis R, Arcidiacono PG, Carpinelli L, Andreoni B, Cestari L, Brunati S, et al. Randomized controlled trial of desmopressin plus terlipressin vs terlipressin alone for the treatment of acute variceal hemorrhage in cirrhotic patients : a multicenter, double-blind study. Hepatology 1993 ; 18 : 1102-7.

27. Cello JP, Chan MF. Octreotide therapy for variceal hemorrhage. Digestion 1993 ; 54 (S1) : 20-6.

28. McKee RF. Sandostatin therapy of acute oesophageal variceal bleeding. Digestion 1993 ; 54 (S1) : 27-9.

29. McCormick PA, Greenslade L, Chin J, Dick R, McIntyre N, Burroughs AK. The effect of the combination of octreotide and metoclopramide on azygos blood flow in cirrhotic patients with portal hypertension. Eur J Gastroenterol Hepatol 1993 ; 5 : 839-43.

** 30. Sylvain CH, Carpentier S, Sautereau D, Czernichow B, Metreau JM, Fort E, et al. Terlipressin plus transdermal nitroglycerin vs octreotide in the control of acute bleeding from esophageal varices : a multicenter randomized trial. Hepatology 1993 ; 18 : 61-5.

** 31. Sung JJY, Chung SCS, Lai CW, Chan FKL, Leung JWC, Yung MY, et al. Octreotide infusion or emergency sclerotherapy for variceal haemorrhage. Lancet 1993 ; 342 : 637-41.

32. Cales P, Caillau H, Crambes O, Vinel JP, Desmorat H, Rocher I, et al. Hemodynamic and pharmacokinetic study of tertatolol in patients with alcoholic cirrhosis and portal hypertension. J Hepatol 1993 ; 19 : 43-50.

* 33. Um S, Nishida O, Tokubayashi M, Kimura F, Kita T. Nipradilol, a new ß-blocker with vasodilatory properties, in experimental portal hypertension : a comparative haemodynamic study with propranolol. J Gastroenterol Hepatol 1993 ; 8 : 414-9.

* 34. Oshuga M, Cailmail S, Lebrec D. Hemodynamic effects of nipradilol, a new ß-adrenergic antagonist combined with a nitroxy base, in rats with intra- or extra-hepatic portal hypertension. J Hepatol 1993 ; 17 : 236-40.

* 35. Vorobioff J, Picabea E, Gamen M, Villavicencio R, Bordato J, Bessone F, et al. Propranolol compared with propranolol plus isosorbide dinitrate in portal-hypertensive patients : long term hemodynamic and renal effects. Hepatology 1993 ; 18 : 477-84.

36. Salmeron JM, Ruiz Del Arbol L, Gines A, Garcia-Pagan JC, Gines P, Feu F, et al. Renal effects of acute isosorbide-5-mononitrate administration in cirrhosis. Hepatology 1993 ; 17 : 800-6.

37. Polio J, Sieber CC, Lerner F, Grozsmann RJ. Cardiovascular hyporesponsiveness to norepinephrine, propranolol and nitroglycerin in portal hypertensive and aged rats. Hepatology 1993 ; 18 : 128-36.

38. Pötzi R, Bauer P, Schöfl R, Reichel W, Kerstan E, Renner F, et al. Prophylactic endoscopic sclerotherapy of esophageal varices in liver cirrhosis. Long term follow-up and final results of a multicenter prospective controlled randomized trial in Vienna. Endoscopy 1993 ; 25 : 287-9.

* 39. Van Thiel DH, Dindzans VJ, Schade RR, Rabinovitch M, Gavaler JS. Prophylactic versus emergency sclerotherapy of large esophageal varices prior to liver transplantation. Dig Dis Sciences 1993 ; 38 : 1505-10.

* 40. Lin CY, Lin PW, Tsai HM, Lin XZ, Chang TT, Shin JS. Influence of paraesophageal venous collaterals on efficacy of endoscopic sclerotherapy for esophageal varices. Hepatology 1994 ; 19 : 602-8.

41. Fiacadori F, Pedretti G, Biraghi M, Arcidiacono R. Terlipressin and endoscopic sclerotherapy control variceal bleeding and prevent early rebleeding in cirrhotic patients. Current Therap Res 1993 ; 54 : 519-28.

42. Acharya SK, Dasarathy S, Saksena S, Pande JN. A randomized study to evaluate propranolol in patients undergoing long-term endoscopic sclerotherapy. J Hepatol 1993 ; 19 : 291-300.

43. Lo GH, Lai KH, Lee SD, Tsai YT, Lo KJ. Does propranolol maintain post-sclerotherapy variceal obliteration ? A prospective randomized study. J Gastroenterol Hepatol 1993 ; 8 : 358-62.

** 44 Teres J, Bosch J, Bordas JM, Garcia-Pagan JC, Feu F, Cirera I, et al. Propranolol versus sclerotherapy in preventing variceal rebleeding : a randomized controlled trial. Gastroenterology 1993 ; 105 : 1508-14.

* 45. Gimson AES, Ramage JK, Panos MZ, Hayllar K, Harrison PM. Randomised trial of variceal banding ligation versus injection sclerotherapy for bleeding oesophageal varices. Lancet 1993 ; 342 : 391-4.

* 46. Laine L, El-Newihi HM, Migikovsky B, Sloane R, Garcia F. Endoscopic ligation compared with sclerotherapy for the treatment of bleeding esophageal varices. Am Intern Med 1993 ; 119 : 1-7.

** 47. Rikkers LF, Jin G, Burnett DA, Buchi KN, Cormier RA. Shunt surgery versus endoscopic sclerotherapy for variceal hemorrhage : late results of a randomized trial. Am J Surg 1993 ; 27-33.

* 48. Rolando N, Gimson A, Philpott-Howard J, Sahathevan M, Casewell M, Fagan E, et al. Infectious sequelae after endoscopic sclerotherapy of oesophageal varices : role of antibiotic prophylaxis. J Hepatol 1993 ; 18 : 290-4.

49. Juhl CO, Jensen LS, Steiniche T, Moussat E. Recombinant human epidermal growth factor prevent sclerotherapy-induced esophageal ulcer and stricture formations in pigs. Dig Dis Science 1994 ; 39 : 393-401.

** 50. Laberge JM, Ring EJ, Gordon RL, Lake JR, Doherty MM, Somberg KA, et al. Creation of transjugular intrahepatic portosystemic shunts with the Wallstent endoprosthesis : results in 100 patients. Radiology 1993 ; 187 : 407-12.

** 51. Rössle M, Haag K, Ochs A, Sellinger M, Nöldge G, Perarnau JM, et al. The transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt procedure for variceal bleeding. N Engl J Med 1994 ; 330 : 165-71.

52. Perarnau JM, Raabe JJ, Schwing D, Rucin B, Monchovet S, Rössle M, et al. Anastomoses porto-cave intra-hépatique par voie transjugulaire. Résultats préliminaires. Gastroenterol Clin Biol 1993 ; 17 : 422-30.

53. Simpson KJ, Chalmers N, Redhead DN, Finlayson NDC, Bouchier IAD, Hayes PC. Transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunting for control of acute and recurrent upper gastrointestinal haemorrhage related to portal hypertension. Gut 1993; 34 : 968-73.

54. Martin M, Zajko AB, Orons PD, Dodd G, Wright H, Colangelo J, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt in the management of variceal bleeding : indications and clinical results. Surgery 1993 ; 114 : 719-27.

** 55. Helton WS, Belshaw A, Althaus S, Park S, Codwell D, Johansen K. Critical appraisial of the angiographic protacaval shunt (TIPS). Am J Med 1993 ; 165 : 566-71.

56. Rousseau H, Vinel JP, Bilbao JI, Longo JM, Maquin P, Zozaya JM, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts using the Wallstent prosthesis : a follow-up study. Cardiovasc Intervent Radiol 1994 ; 17 : 7-11.

* 57. Conn HO. Transjugular intrahepatic portal-systemic shunts : the state of the art. Hepatology 1993 ; 17 : 148-58.

58. Kuradusenge PH, Rousseau H, Vinel JP, Maquin P, Croizet O, Coustet B, et al. Traitement des hémorragies par rupture de varices cardio-tubérositaires par anastomoses porto-systémique intra-hépatique par voie tranjugulaire. Gastroenterol Clin Biol 1993 ; 17 : 431-4.

59. Lagier E, Rousseau H, Maquin P, Olives JP, Le Tallec C, Vinel JP. Treatment of bleeding stomal varices in a 7 year old girl using transjugular intrahepatic portosystemic shunt. J Pediat Gastroenterol Nutr 1994 ; 18 : 501-3.

60. Katz JA, Rubin RA, Cope C, Holland G, Brass CA. Recurrent bleeding from anorectal varices : successful treatment with transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Am J Gastroenterol 1993 ; 88 : 1104-7.

61. Soyer PH, Lacheheb D, Zeitoun G, Parmentier G, Hay JM, Levesque M. Hémorragie digestive par gastropathie congestive chez un malade atteint de cirrhose : traitement en urgence par anastomose portosystémique intra-hépatique transjugulaire. Gastroenterol Clin Biol 1993 ; 17 : 130-3.

62. Ochs A, Sellinger M, Haag K, Nöldge G, Herbsst EW, Walter E, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt (TIPS) in the treatment of Budd-Chiari syndrome. J Hepatol 1993 ; 18 : 217-25.

63. Davies RP, Sissons GRJ, McIntosh NA. Transjugular intrahepatic portocaval shunt (TIPS) and hepatic vein- to -caval stenting as salvage treatment of portal hypertension secondary to neoplasm. Cardiovasc Intervent Radiol 1993 ; 16 : 105-8.

64. Singh R, Clarkson WK, Zuckerman DA, Joist H, Bacon BR. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt for palliation of bleeding esophageal varices in a patient with severe hemophilia A, advanced HIV infection, and cirrhosis. Am J Gastroenterol 1993 ; 88 : 2212-4.

65. Woodle ES, Darcy M, White HM, Perdrizet GA, Vesely TM, Picus D, et al. Intrahepatic portosystemic vascular stents : a bridge to hepatic transplantation. Surgery 1993 ; 113 : 344-51.

* 66. Azoulay D, Castaing D, Dennison A, Martino W, Eyraud D, Bismuth H. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt worsens the hyperdynamic circulatory state of the cirrhotic patient : preliminary report of a prospective study. Hepatology 1994 ; 19 : 129-32.

67. Lim HL, Abbitt PL, Kniffen JC, Myers BM. Hepatic infarction complicating a transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Am J Gastroenterol 1993 ; 88 : 2095-7.

68. Haskal ZJ, Pentecost MJ, Rubin RA. Hepatic arterial injury after transjugular intrahepatic portosystemic shunts placement : report of two cases. Radiology 1993 ; 188 : 85-8.

69. Albillos A, Colombato LA, Lee FY, Groszmann RJ. Octreotide ameliorates vasodilatation and Na+ retention in portal hypertensive rats. Gastroenterology 1993 ; 104 : 575-9.

70. Moreau R, Gaudin C, Hadengue A, Braillon A, Roulot D, Bacq Y, et al. Renal hemodynamics in patients with cirrhosis : relationship with ascites and liver failure. Nephron 1993 ; 65 : 359-63.

* 71. Runyon BA. Care of patients with ascites. N Engl J Med 1994 ; 330 : 337-42.

* 72. Henriksen JH, Ring-Larsen H. Renal effects of drugs used in the treatment of portal hypertension. Hepatology 1993 ; 18 : 688-95.

73. Bernardi M, Laffi G, Salvagnini M, Azzena G, Bonato S, Marra F, et al. Efficacy and safety of the stepped care medical treatment of ascites in liver cirrhosis : a randomized controlled trial comparing two diets with different sodium content. Liver 1993 ; 13 : 156-62.

74. Angeli P, Dalla Pria M, De Bei E, Albino G, Caregaro L, Merkel C, et al. Randomized clinical study of the efficacy of amiloride and potassium canrenoate in nonazotemic cirrhotic patients with ascites. Hepatology 1994 ; 19 : 72-9.

75. Fiaccadori F, Pedretti G, Pasetti G, Pizzaferri P, Elia G. Torasemide versus furosemide in cirrhosis : a long-term, double-blind, randomized clinical study. Clinical Invest 1993 ; 71 : 579-84.

76. Gentilini P, Laffi G, La Villa G, Carloni V, Foschi M, Romanelli RG, et al. Torasemide in the treatment of patients with cirrhosis and ascites. Cardiovasc Drugs Ther 1993 ; 7 : 81-5.

77. Gerbes AL, Bertheau-Rheitha U, Falkner C, Jüngst D, Paumgartner G. Advantages of the new loop diuretic torasemide over furosemide in patients with cirrhosis and ascites. J Hepatol 1993 ; 17 : 353-8.

* 78. Sola R, Vila MC, Andreu M, Oliver MI, Coll S, Gana J, et al. Total paracentesis with dextran 40 vs diuretics in the treatment of ascites in cirrhosis : a randomized controlled study. J Hepatol 1994 ; 20 : 282-8.

79. Garcia-Compean D, Villareal JZ, Cuevas HB, Garcia Cantu DA, Estrella M, et al. Total therapeutic paracentesis (TTP) with and without intravenous albumin in the treatment of cirrhotic tense ascites : a randomized controlled study. Liver 1993 ; 233-8.

80. Chao Y, Wang SS, Lee SD, Shiao GM, Chang HI, Chang SS. Effect of large volume paracentesis on pulmonary function in patients with cirrhosis and tense ascites. J Hepatol 1994 ; 20 : 101-5.

81. Berkowitz KA, Butensky MS, Smith RL. Pulmonary function changes after large volume paracentesis. Am J Gastroenterol 1993 ; 88 : 905-7.

* 82. Hilaire S, Labianca M, Borgonovo G, Smadja C, Grange D, Franco D. Peritoneovenous shunting of intractable ascites in patients with cirrhosis : improving results and predictive factors of failure. Surgery 1993 ; 113 : 373-9.

** 83. Gines A, Escorsell A, Gines P, Salo J, Jimenez W, Inglada L, et al. Incidence, predictive factors, and prognosis of the hepatorenal syndrome in cirrhosis with ascites. Gastroenterology 1993 ; 105 : 229-36.

84. Gines A, Salmeron JM, Gines P, Arroyo V, Jimenez W, Rivera F, et al. Oral misoprostol or intravenous prostaglandin E2 do not improve renal function in patients with cirrhosis and ascites with hyponatremia or renal failure. J Hepatol 1993 ; 17 : 220-6.

* 85. Toledo C, Salmeron JM, Rimola A, Navasa M, Arroyo V, Llach J, et al. Spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis : predictive factors of infection resolution and survival in patients treated with cefotaxime. Hepatology 1993 ; 17 : 251-7.