Helicobacter pylori et lymphome gastrique

ARTICLE

Ces dernières années, les lymphomes non hodgkiniens (LNH) ont suscité un intérêt grandissant en raison, d'une part, d'une meilleure connaissance de la cellule lymphoïde à l'origine de ces tumeurs et, d'autre part, de l'amélioration de la prise en charge des malades. Ceci s'applique en particulier aux LNH primitifs digestifs (LPD) qui prennent leur origine au niveau du tissu lymphoïde associé aux muqueuses (en anglais : Mucosa-Associated Lymphoid Tissue ou MALT), ce qui leur confère des caractères propres les distinguant des LNH ganglionnaires [1-4]. Ces LPD regroupent eux-mêmes plusieurs entités anatomocliniques maintenant bien individualisées et relevant de traitements différents [2, 5]. Les indications thérapeutiques restent pour certaines formes encore controversées ; récemment, le débat a été relancé par l'hypothèse de l'implication d'une bactérie, Helicobacter pylori (H. pylori), dans la genèse des LPD de localisation gastrique.

Lymphomes primitifs digestifs (LPD)

Le tube digestif fait partie des organes qui contiennent à l'état normal du tissu lymphoïde : follicules lymphoïdes parfois regroupés en plaques de Peyer, ganglions mésentériques formant le tissu lymphoïde agrégé, et tissu lymphoïde lymphocytaire et plasmocytaire diffus dans l'épithélium et la lamina propria. Sa structure et leur organisation particulière favorisent l'entrée élective des antigènes et l'initiation de la réponse immunitaire digestive [4, 6]. Le tube digestif est donc la cible préférentielle des lymphomes extra-ganglionnaires. Parmi les LNH primitifs digestifs de type occidental, la localisation gastrique est la plus fréquente [2, 3]. Des études épidémiologiques récentes confirment l'augmentation de l'incidence de ces lymphomes qui ne représentent néanmoins que 5 % des tumeurs malignes de l'estomac [7]. Ces dernières années, Isaacson a reprécisé les caractéristiques histo-pathologiques des LNH primitifs digestifs du MALT et en particulier des lymphomes gastriques (LG) dans lesquels il a inclus les pseudolymphomes [6]. Les LPD se développent à partir des lymphocytes B ou T du MALT, définissant ainsi les lymphomes du MALT, B et T. Au niveau du tube digestif, les lymphomes B prédominent nettement (90 %), essentiellement de type IgM, synthétisant plus souvent la chaîne légère kappa que la chaîne lambda. Les cellules expriment comme les lymphocytes B, les antigènes de différenciation CD₂₁ et CD₃₅, mais sont, contrairement aux lymphocytes T ou ceux de la polypose lymphomateuse digestive, CD₅ négatifs et, contrairement à ceux des LNH ganglionnaires de faible malignité d'origine centrofolliculaire, CD₁₀ négatifs [4].
Les classifications histo-pronostiques les plus couramment utilisées et jusque-là à notre disposition étaient celles de Kiel ou de la Working Formulation. Elles distinguent beaucoup de sous-types car elles sont adaptées aux LNH ganglionnaires. Pour le tube digestif, Isaacson a simplifié cette classification en ne considérant plus que les faible et haut degrés de malignité et en isolant la polypose lymphomateuse digestive. Il a décrit dans un même temps la lésion lymphoépithéliale associée à la prolifération lymphomateuse caractéristique des LPD, permettant d'y rattacher les pseudolymphomes. Ainsi, on distingue, d'une part, les lymphomes à petites cellules de faible degré de malignité (centrocyte-like ou centrocytoïdes) d'évolution très lente et, d'autre part, ceux à grandes cellules (centroblastiques, parfois immunoblastiques) de haut degré de malignité d'évolution spontanément agressive [6, 8, 9]. A cette prolifération de grandes cellules est parfois associée une composante de petites cellules. Ainsi, dans la « classification » d'Isaacson propre au tube digestif, ils sont regroupés sous le terme de lymphome de haut degré de malignité avec ou sans contingent de faible malignité [9] (Tableau 1). En l'absence de contingent à petites cellules, les lymphomes gastriques (LG) primitifs à grandes cellules paraissent survenir d'emblée, et rien ne permet de les distinguer histologiquement de leurs homologues ganglionnaires sinon parfois leur potentiel de sécrétion comme dans le cas particulier de la maladie des chaînes alpha. Les LPD de haut degré de malignité sont plus fréquents (69 %) que les LPD de faible malignité [2]. A part, les lymphomes de Burkitt ou lymphoblastiques sont beaucoup plus rares chez l'adulte.
Dans les LNH ganglionnaires, il a été montré que les lymphomes à petites cellules de faible malignité pouvaient évoluer vers les lymphomes à grandes cellules de haute malignité avec un taux actuariel de transformation d'environ 8 % par an, que le patient ait été traité ou non par chimiothérapie [10]. Dans les LPD, la réalité de cette transformation n'a jamais été clairement établie, mais plusieurs observations, de par leur suivi au long cours, semblent témoigner de cette possible évolution. Chan et al., dans leur étude rétrospective, retrouvent parmi 36 cas de LG de haute malignité un composant à petites cellules de faible malignité dans 28 % des cas. Ils renforcent l'hypothèse de passage d'une forme à l'autre sur des arguments immunohistochimiques : en effet, les deux composants cellulaires de faible et haut degré de malignité expriment une chaîne légère identique [11]. Au niveau de l'estomac, les LNH de faible malignité semblent relativement plus fréquents que dans le reste du tube digestif.

Lymphome gastrique et tissu lymphoïde associé aux muqueuses ou MALT

Au début des années 1980, Isaacson et Wright remarquent que l'aspect morphologique des LG de faible degré de malignité est différent de celui des LNH ganglionnaires et se rapproche davantage de celui du MALT. Cet aspect est stéréotypé : il associe une hyperplasie folliculaire et une infiltration du chorion par des cellules lymphoïdes de petite taille particulièrement agressives vis-à-vis de l'épithélium glandulaire qu'elles envahissent, en formant les caractéristiques lésions lymphoépithéliales. Les lésions d'hyperplasie lymphoïde au niveau de l'estomac ont longtemps été assimilées à des pseudolymphomes, dont de nombreux cas ont été publiés comme évoluant vers de véritables lymphomes gastriques. En fait, l'immunohistochimie puis la biologie moléculaire ont permis d'affirmer le caractère monotypique B et tumoral de ces proliférations lymphoïdes [6]. De plus, ces LG du MALT, localisés dans 70 % des cas lors de leur découverte et le restant longtemps, se distinguent cliniquement des LNH ganglionnaires qui sont disséminés, avec atteinte médullaire, dans 70 à 80 % des cas [2].

Apparition d'un tissu lymphoïde associé aux muqueuses ou MALT au niveau de l'estomac et infection à H. pylori

L'estomac normal ne contient que quelques lymphocytes mais aucun follicule. Il était donc difficile d'expliquer la relative fréquence des LPD à ce niveau. Wyatt et al. puis Stolte et Eidt ont démontré que l'apparition de ce type de tissu lymphoïde organisé au niveau de l'estomac était pratiquement toujours observée chez les patients porteurs d'H. pylori [12, 13]. Les observations de Genta et al. ont confirmé que la présence de follicules lymphoïdes dans l'estomac s'accompagnait toujours d'une infection présente ou ancienne à H. pylori [14]. Après une infection à H. pylori, les follicules lymphoïdes s'accumulent dans la muqueuse gastrique, et parmi les petits lymphocytes B qui les entourent, certains ont une tendance à se rapprocher des structures de l'épithélium glandulaire comme dans le MALT [6]. De plus, le traitement anti-H. pylori fait régresser l'infiltrat lymphoïde de la gastrite folliculaire [15]. Ainsi, dans l'estomac, l'apparition du MALT est secondaire à l'infection à H. pylori.

Lymphome gastrique et H. pylori

Données histo-pathologiques et épidémiologiques

En 1991, Parsonnet et al. ont étudié, au sein d'une cohorte de 130 000 patients aux États-Unis, une série de 109 tumeurs malignes de l'estomac. Parmi celles-ci, 11 cas de LG ont été recensés. Le titre d'anticorps anti-H. pylori, témoin de l'infection, a été mesuré dans des sérums prélevés plusieurs mois ou années avant le diagnostic de lymphome. Chez les patients atteints de LG, la présence d'anticorps anti-H. pylori était détectée dans 90,9 % des cas [16].
Wotherspoon et al. ont ensuite mis en évidence à la fois dans des échantillons biopsiques et chirurgicaux de 110 cas de lymphomes gastriques tous degrés de malignité confondus, la présence d'H. pylori dans 92 % d'entre eux [17]. Des études identiques dans des populations témoins ont rapporté une prévalence d'H. pylori dans 61 à 76 % des cas. En 1994, Eidt et al. ont confirmé la forte prévalence soit 97,7 % de la gastrite chronique à H. pylori sur 162 échantillons biopsiques de LG (dont 56 % de faible malignité) en comparaison avec une prévalence d'H. pylori de 71,8 % sur 5 000 biopsies de différentes formes de gastrites [15]. Les auteurs expliquent l'absence d'H. pylori dans 2 cas de LG, par la possibilité de l'éradication du germe après transformation en lymphome malin. On pourrait aussi avancer que la gastrite chronique à H. pylori se développe secondairement au LG du MALT. Mais, contrairement aux gastrites chroniques, pour lesquelles la prévalence de l'infection à H. pylori augmente avec l'âge, cette progression n'est pas observée dans le LG. Ainsi, il apparaît que la plupart des LG du MALT, quel que soit leur degré de malignité, sont associés à la gastrite chronique à H. pylori.
D'autres données, épidémiologiques rapportées par Doglioni et al. [18] montrent l'existence d'une relation entre le taux de gastrite à H. pylori et celui des LG. La prévalence de la gastrite à H. pylori chez des patients ayant eu une endoscopie était de 87 % dans la région de Feltre en Italie contre 67 % d'une population comparable de trois centres du Royaume-Uni. Parallèlement, la prévalence du LG chez les patients italiens était treize fois supérieure à ceux du Royaume-Uni.
Le travail de Parsonnet et al. en 1991 suggérait une relation entre l'infection à H. pylori et le LG, mais le faible nombre de cas ne permettait pas d'interpréter les résultats. Ainsi, la même équipe a complété ce travail en y adjoignant la cohorte de 170 000 sujets d'un travail norvégien. Dans cette étude cas-témoin, 33 cas de LG ont été diagnostiqués et comparés à 4 témoins appariés pour la cohorte, l'âge, le sexe et la date de recueil du sérum [19]. Chez les LG, la sérologie à H. pylori était positive dans 85 % des cas contre 55 % chez les témoins. Le risque relatif de LG était de 6,3 (intervalle de confiance 95 % : 2,0 à 19,9). Toutefois, il s'agissait pour la plupart de LG de haut degré de malignité (90 %). En revanche, parmi la population de LNH extradigestifs (31 cas) aucune association avec une infection antérieure à H. pylori n'a été trouvée. Ce travail confirmait donc le lien étroit entre l'infection à H. pylori et le LG, quel que soit son degré de malignité histologique.
Cependant, la responsabilité directe de la bactérie dans la genèse du LG reste à prouver, d'autant qu'il existe une discordance entre cette hypothèse et le fait que plus de la moitié de la population mondiale a ou a eu une infection à H. pylori sans pour autant développer un lymphome. D'autres facteurs pourraient en effet intervenir : environnementaux, nutritionnels, infections virales, dysrégulation de l'immunité. De plus, le type de souche de la bactérie impliquée est certainement un élément à considérer qui pourrait en partie expliquer la discordance citée plus haut.

Données expérimentales

Hussel et al. ont récemment décrit le possible mécanisme du mode d'action d'H. pylori [20]. La prolifération de cellules lymphomateuses B gastriques en culture serait dépendante d'une souche spécifique d'H. pylori, la stimulation étant réalisée en fait par les cellules T activées, spécifiques de la souche H. pylori et leurs cytokines, et non pas par la bactérie elle-même. Cette réponse n'est expérimentalement reproduite qu'avec des cultures de cellules de LG du MALT de faible malignité et non de haute malignité. Ce mécanisme de stimulation, réaction lymphoïde T locale, lié à la présence d'H. pylori pourrait expliquer la particularité de ces LG du MALT à rester longtemps localisés, ce d'autant que l'infection à H. pylori n'est pas associée comme nous l'avons vu, aux autres LNH en particulier ganglionnaires [19].
Calvert et al. ont récemment montré, par des études de biologie moléculaire, l'apparition d'anomalies cytogénétiques lors du passage de la gastrite chronique à H. pylori au lymphome [21]. Leurs travaux suggèrent que la réponse inflammatoire et ses conséquences à long terme sont responsables de ces altérations à moins que celles-ci ne préexistent et favorisent le développement du lymphome en présence d'une infection à H. pylori. La possibilité de régression de LG du MALT après éradication d'H. pylori pourrait signifier que l'altération génique à elle seule est insuffisante à la prolifération tumorale.
La mise au point récente d'un modèle reproduisant des lésions similaires à celles d'un LG, chez la souris infectée par Helicobacter felis, permettra peut-être une meilleure compréhension des mécanismes d'apparition du LG au cours de la gastrite chronique à H. pylori [22].

Données thérapeutiques

Enfin, les données thérapeutiques ont constitué un fort argument en faveur de la responsabilité d'H. pylori dans l'apparition des LG. En effet, ce serait après la maladie des chaînes alpha le second exemple de régression d'un lymphome malin après antibiothérapie. Dès 1993, Wotherspoon et al. ont rapporté 5 cas de régression de LG du MALT après éradication d'H. pylori [23]. Cette rémission a été prouvée histologiquement et avec des méthodes de biologie moléculaire, après un suivi allant de 6 à 9 mois puis confirmé après 22 mois de recul. Il faut noter que chez l'un des patients, la régression du lymphome n'a été observée qu'après 9 mois de surveillance et inversement, chez un autre patient initialement en rémission, une population B monoclonale était détectée par PCR à 16 mois sans lymphome visible en histologie. D'autres auteurs ont rapporté de telles observations, mais ce ne sont encore que des résultats préliminaires avec un faible recul après traitement, portant sur un faible nombre de patients, qui présentent pour la plupart des formes précoces de lymphome [24, 25]. En revanche, deux publications font état de formes plus évoluées [26, 27] (3 cas) ayant régressé morphologiquement (persistance d'une monoclonalité) après traitement anti-H. pylori mais avec un suivi de seulement 10 mois.
Ces résultats demandent de toute évidence à être confirmés dans le cadre de protocoles prospectifs. Beaucoup de problèmes sont en effet à résoudre. A un stade précoce, la distinction entre la gastrite floride à H. pylori ou gastrite folliculaire et le LG de faible malignité peut être difficile. La démonstration d'une monotypie en immunohistochimie ou d'une monoclonalité en biologie moléculaire est un argument de poids. Les infiltrats lymphoïdes qui régressent après éradication d'H. pylori sont-ils déjà de véritables lymphomes malins ?
A ce stade de nos connaissances, il paraît aussi important de définir les formes de LG susceptibles de régresser après éradication d'H. pylori. L'échoendoscopie systématique pourra peut-être nous renseigner au moment du diagnostic et après traitement sur l'importance du degré d'infiltration du LG [28]. En cas de rémission, quelle est la durée de celle-ci ?
Après traitement anti-H. pylori, il faut être tout aussi prudent quant à la certitude de l'absence de régression du LG qui peut être retardée ou à l'inverse, de la rémission vraie du LG. En effet, il faut souligner la difficulté d'obtenir des prélèvements biopsiques représentatifs, sur une muqueuse gastrique subnormale endoscopiquement, surtout après traitement incluant des antisécrétoires gastriques, d'autant que, comme l'a montré Isaacson, ces LG sont souvent multifocaux.
Il restera à déterminer la signification de la persistance d'un contingent cellulaire monoclonal, alors que l'histologie est normale, et de son devenir après éradication d'H. pylori. Même en l'absence de réinfection à H. pylori cette population monoclonale ne pourrait-elle pas évoluer pour son propre compte ou à la faveur d'un autre stimulus ?

Lymphome gastrique et H. pylori - implications thérapeutiques

La mise en cause d'H. pylori dans la génèse des LG n'a pas pour l'instant modifié la discussion thérapeutique concernant la prise en charge des LG de haute malignité. Si les LNH de haute malignité sont particulièrement sensibles à la chimiothérapie, le caractère souvent localisé des LG, les risques de perforation ou d'hémorragie sous chimiothérapie initiale conduisent bien souvent à une exérèse chirurgicale première. Si plusieurs études ont rapporté le rôle favorable de la réduction tumorale avant chimiothérapie [2], aucun travail ne permet d'évaluer à ce jour les résultats d'une chimiothérapie seule dans les LG de haute malignité notamment pour les formes localisées. En fait, le choix stratégique entre l'association chirurgie et chimiothérapie ou chimiothérapie seule est guidé par la présentation clinique initiale du lymphome.
Par contre pour les LG de faible degré de malignité, une fois le diagnostic certain, le traitement de première intention doit être à visée anti-H. pylori. Il reste, toutefois, à déterminer les critères clinique, anatomopathologique et moléculaire qui permettront d'affirmer l'efficacité de l'éradication d'H. pylori sur la régression du lymphome. En cas d'échec de l'antibiothérapie, la plupart des auteurs proposent un traitement loco-régional. En effet pour ces LG de faible malignité, comme pour les LNH ganglionnaires de même degré de malignité, il n'a jamais été démontré que la chimiothérapie permettait l'obtention de rémissions vraies prolongées (moyenne de survie avec ou sans chimiothérapie rapportée de 7 à 10 ans) [10]. Le caractère longtemps localisé de ces LG de faible malignité conduisait donc logiquement à proposer un traitement chirurgical, bien souvent une gastrectomie totale. L'alternative thérapeutique est la radiothérapie qui n'a cependant pas encore été évaluée dans cette indication. Dans tous les cas, les LG de faible malignité évoluent très lentement et il n'y a pas d'urgence, en cas de doute diagnostique à poser l'indication d'un tel traitement radical.

CONCLUSION

REFERENCES

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