Leptine, obésité et tractus gastro-intestinal

ARTICLE

La régulation des réserves énergétiques est un processus complexe. Elle tient compte de l'émission de signaux périphériques capables d'informer le cerveau sur les fluctuations des réserves, de la présence d'effecteurs de la prise alimentaire et de la thermogenèse qui sont reliés à un système central de contrôle.

Les expériences de parabiose (ou circulation croisée), entre d'une part des souris ob/ob ou db/db portant des mutations récessives et, d'autre part, des souris normales ont permis d'identifier le locus ob comme étant nécessaire à la production d'un facteur hormonal anorexigène et le locus db comme codant pour une molécule nécessaire à la réponse physiologique de ce facteur. Vingt ans après, les gènes codant pour ces facteurs hormonaux ont été clonés. Il s'agit de la leptine (de la racine grecque leptos signifiant maigre) codée par le gène ob et de son récepteur codé par le gène db. La production de la leptine recombinante a permis de montrer qu'elle était un maillon essentiel de la chaîne homéostasique qui conduit des réserves adipeuses au comportement prandial.

Le gène ob et son produit, la leptine

Le gène ob, composé de 3 exons et de 2 introns, a été localisé par clonage positionnel sur le chromosome 6 de la souris et le chromosome 7q31.3 chez l'homme [1]. La région codante, contenue dans les exons 2 et 3, est transcrite en un ARNm de 4,5 kb et 3,5 kb respectivement chez l'homme et la souris. La leptine - 167 acides aminés (aa) chez la souris, 166 aa chez l'homme - est synthétisée et munie d'un peptide signal de 21 aa. Après clivage de ce peptide signal, elle est sécrétée dans la circulation sous forme d'une protéine de 16 kDa, sans subir de modification post-traductionnelle. La leptine humaine a 84 % et 83 % d'identité en acides aminés avec la leptine de souris et de rat, respectivement. Sa structure cristallographique (résolution de 2,4 Å) a été obtenue à partir d'un mutant de la leptine (Lep E-100). Elle possède 4 hélices alpha antiparallèles et 2 feuillets beta, caractéristique de la famille des cytokines comprenant le granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), le leukaemia inhibitory factor (LIF), le human growth factor (hGH) [2]. Elle possède entre autres 2 résidus cystéines en position 96 et 146 qui forment un pont disulfure crucial pour l'intégrité structurale et sa stabilité.

L'expression du gène de la leptine est contrôlée de façon opposée par deux facteurs de transcription régulant la différenciation adipocytaire : les PPARgamma qui réduisent son expression et la protéine C/EBPalpha qui l'active.

L'absence de leptine fonctionnelle détermine l'obésité des souris ob/ob. Cette obésité est associée à d'importants troubles endocriniens, en particulier de l'axe hypothalamo-hypophysaire. Chez la souris ob/ob, une mutation ponctuelle du gène conduit à la production d'une protéine tronquée et biologiquement inactive. En revanche, chez la souris db/db caractérisée par une hyperleptinémie, l'obésité est secondaire à une mutation du gène du récepteur de la leptine entraînant une altération de la machinerie de signalisation intracellulaire de la leptine. Dans ce modèle d'obésité ainsi que dans celle du rat fa/fa porteur également d'une mutation sur le gène db, la synthèse de l'ARNm de la leptine est exagérée avec pour conséquence un niveau très élevé de leptine circulante suggérant à l'état physiologique l'existence d'une boucle de recontrôle de la leptine sur son propre gène.

Chez l'homme, une délétion de la guanine en position 133 dans le gène ob a été retrouvée à l'état homozygote chez deux cousins consanguins [3]. Cette délétion induit un décalage du cadre de lecture avec introduction de 14 aa aberrants après la Gly¹³², suivie d'un codon d'arrêt. La conséquence est l'accumulation intracellulaire et/ou l'agrégation de la protéine due à son mauvais repliement suivie d'une dégradation par le système pré-golgien ubiquitine/protéasome. Ces deux cousins (âgés de 2 et 8 ans), pour qui la leptine sérique est très basse, proche du seuil de détection, ont développé une obésité massive précoce avec hyperphagie. Cependant, à l'opposé du syndrome murin d'obésité, ces enfants ne souffrent ni d'hyperglycémie, ni d'hyperinsulinémie ou d'hypercorticisme.

Une mutation récessive, retrouvée chez trois membres d'une même famille, responsable à l'état homozygote d'une obésité sévère, d'une hyperphagie, d'une hyperglycémie liée à une insulinorésistance et d'une stérilité par insuffisance d'hormones hypothalamo-hypophysaires [4] a été également décrite. Il s'agit d'une mutation de C => T au niveau du codon 105 qui entraîne la substitution de l'arginine (CGG) en tryptophane (TGG). La quasi-absence de leptine circulante chez ces patients indique que cette mutation affecte les processus de sécrétion de la protéine.

Le gène db code pour le récepteur de la leptine

Le gène db a été cloné par expression à partir d'une banque d'ADNc issue du plexus choroïde de souris [5]. Il est positionné sur le chromosome 4 de souris, 5 de rat et 1p32 chez l'homme. Il est composé de 18 exons : les 15 premiers codent pour le domaine extracellulaire, l'exon 16 code pour le domaine transmembranaire et les exons 17, 17', 18a et 18b codent pour les domaines intracellulaires.

Plusieurs isoformes du récepteur ob résultant d'un épissage alternatif ont été décrites (figure 1). Les isoformes Ob-Ra, b, c et d, possèdent en commun le domaine extracellulaire N-terminal de 816 aa, le domaine transmembranaire hydrophobe de 23 aa et diffèrent entre elles par la longueur de leur domaine intracellulaire qui varie de 34 à 302 acides aminés pour l'isoforme longue (Ob-Rb). L'isoforme Ob-Re (805 aa) ne possède ni domaine transmembranaire, ni domaine intracellulaire. Elle constitue la forme circulante du récepteur et se retrouve principalement sous forme glycosylée dans la circulation. Le rôle de ces récepteurs n'est toujours pas clairement établi. Il a été suggéré que l'isoforme longue Ob-Rb serait la forme fonctionnelle relayant le signal physiologique de la leptine.

Chez l'homme, une seule mutation invalidante du gène db a été décrite dans une famille à forte prévalence pour une obésité morbide. Il s'agit d'une mutation ponctuelle G => A dans l'exon 16 [6] qui conduit à la synthèse d'une protéine de 831 aa qui possède ni le domaine transmembranaire, ni le domaine intracellulaire. Les concentrations plasmatiques de leptine chez ces patients sont 6 à 10 fois supérieures à celles retrouvées chez les sujets d'indice de masse corporelle voisin, avec 80 % de la leptine circulant sous forme de complexe de haut poids moléculaire, probablement associée aux récepteurs tronqués, solubles.

Caractéristiques moléculaires et signalisation intracellulaire du R-ob

Le récepteur de la leptine appartient à la famille des récepteurs aux cytokines de classe I possédant un seul domaine transmembranaire dont la protéine gp130 du récepteur G-CSF, le récepteur du LIF [5].

Sa partie extracellulaire contient deux domaines CK/F3 (cytokine receptor domain/fibronectin III domain) (Trp-Ser-X-Trp-Ser), seul le second domaine CK/F3 entre les aa 428 et 635, en coopération probablement avec le domaine C2 (immunoglobuline II) serait indispensable à la liaison du ligand à son récepteur, et donc à son activation [7]. La partie intracytoplasmique du récepteur Ob-Rb contient deux motifs peptidiques : Box1, se situant dans les 20 premiers aa du domaine intracytoplasmique, qui est largement conservé parmi les récepteurs aux cytokines, et Box2 qui se situe entre les aa 50 à 60. Box1 et 2 interagissent classiquement avec les protéines JAK. Box1 est retrouvé dans toutes les isoformes possédant un domaine transmembranaire [8]. Seul Ob-Rb possède en plus un motif Box3 situé entre les aa 1141-1144 correspondant à la séquence (YXXQ) reconnue par le site de liaison de STAT3.

La liaison de la leptine à son récepteur conduit à la phosphorylation de JAK2 (revue dans [9]). L'activation de JAK2, et à un moindre degré JAK1, peut engendrer la phosphorylation des IRS1 et 2 (insulin-receptor substrate) qui activent la phosphatidylinositol-3-kinase (PI-3 kinases) [10] d'une part, et d'autre part induit la phosphorylation du récepteur de la leptine Ob-Rb.

La phosphorylation du récepteur Ob-Rb a deux conséquences (figure 2) : 1) Elle conduit au recrutement du domaine SH2 (src homology 2) de STAT [11], sa phosphorylation entraînant la formation de dimères STAT qui transloquent au noyau pour activer la transcription d'un certain nombre de gènes. Dans les systèmes reconstruits in vitro, la leptine active de façon non sélective STAT1, 3, 5b, 6. En revanche, in vivo, elle recrute de façon tissu-spécifique la protéine STAT impliquée dans la transmission du signal physiologique. Ainsi, elle active STAT3 dans l'hypothalamus [12] et dans l'estomac [13], STAT5b dans l'intestin, au niveau du jéjunum [14] et STAT1 dans les tissus adipeux brun et blanc [15]. 2) Elle peut entraîner la tyrosine phosphorylation de SHP2 (SH2 containing phosphatase 2) [16-18] et conduire, via la liaison à GRB2, à l'activation de la cascade Ras, Raf, MAP kinase/ERK kinase (extracellular-regulated kinase), avec les protéines ERK transloquant au noyau pour activer la transcription de gènes précoces tels que c-fos, c-jun et jun B [16]. Cette cascade des MAP kinases serait mise en jeu dans la prolifération des cellules beta-pancréatiques et des cellules endothéliales in vitro induite par la leptine [19-22].

Des mécanismes de régulation négative de signalisation intracellulaire de la leptine ont été décrits. Ils consistent en une déphosphorylation par des tyrosines phosphatases du récepteur de la leptine, ou en une dégradation du complexe leptine-récepteur par le système ubiquitine-protéasome, ou par l'induction des protéines SOCS (suppressor of cytokine signaling), en particulier SOSC3 qui fait partie d'une nouvelle famille d'inhibiteurs du signal de transduction des cytokines, inductible par les mêmes cytokines.

La leptine, par l'intermédiaire de ces récepteurs, régule de nombreuses fonctions biologiques (reproduction, axe insulino-adipocytaire, hématopoïèse, angiogenèse, prolifération, etc.). De plus, d'autres sources non adipocytaires de leptine ont été décrites. Le placenta synthétise et sécrète la leptine [23] suggérant que la leptine est impliquée dans le développement du fœtus in utero. Dans le muscle squelettique, l'expression de la leptine est inductible par le glucose, les lipides et l'UDP-N-acétylglucosamine [24]. L'estomac produit également de la leptine [25] dont l'expression est constitutive et régulée par des facteurs neuro-humoraux.

Dans cette revue, nous résumerons les connaissances sur la régulation par la leptine de la prise alimentaire, et nous discuterons les rôles potentiels que pourrait jouer la leptine produite par l'estomac, dans la régulation des fonctions gastro-intestinales.

Leptine et contrôle de la prise alimentaire

L'injection intrapéritonéale de la protéine recombinante à des souris mutantes obèses ob/ob entraîne une régression de leur obésité. Cette action est associée à une réduction de la prise alimentaire d'une part, et d'autre part à une augmentation des dépenses énergétiques de ces souris. En revanche, le même traitement est sans effet chez les souris mutantes obèses db/db (revue dans [26]). L'administration d'anticorps anti-leptine augmente la prise alimentaire, suggérant un rôle physiologique de la leptine endogène dans la régulation de la prise alimentaire. D'autre part, l'injection intraventriculaire de leptine est plus efficace que son administration périphérique à réduire la prise alimentaire chez les souris ob/ob, suggérant que les sites et les mécanismes d'action siégeraient dans le système nerveux central (SNC). Les mécanismes de cette action mettent en jeu une interaction entre la leptine et ses récepteurs hypothalamiques. Il est maintenant bien établi que la régulation de l'appétit et de la satiété est « chimiquement codée » dans l'hypothalamus. En effet, on peut évoquer le cas de syndromes d'hyperphagie et d'obésité consécutifs à des lésions du noyau hypothalamique ventromédian (VMH), ou de syndromes d'hypophagie suite à l'altération de l'hypothalamus latéral (LH). D'autres régions hypothalamiques, comme le noyau paraventriculaire (NPV), le noyau dorsomédian (DMH), le noyau arqué (ARC), importants dans le contrôle de la prise alimentaire co-expriment, comme le VMH et le LH, la forme longue du récepteur à la leptine et des neurotransmetteurs et neuromodulateurs contrôlant la prise alimentaire.

Brièvement, les mécanismes d'action impliquent la modulation de l'expression et de la sécrétion de neuropeptides orexigènes comme le neuropeptide Y (NPY), la melanin concentrating hormone (MCH), l'orexine, l'agouti-related protein (AGRP), la galanine, les peptides opioïdes et neuropeptides anorexigènes comme la corticotropin-releasing factor (CRF), la mélanocortine (MC), le glucagon-like peptide (GLP1), la neurotensine et la cocaine and amphetamine-regulated transcript (CART). La majorité des peptides orexigènes sont surexprimés chez la souris ob/ob, en période de jeûne et sont inhibés par l'administration de leptine. À l'opposé, l'expression des peptides anorexigènes est inhibée chez la souris ob/ob et est stimulée par la leptine. La figure 3 résume et révèle la complexité des interactions entre la leptine et ces neuropeptides dans le contrôle de la prise alimentaire. L'étude de ces mécanismes a surtout permis d'identifier de nouveaux peptides partenaires de la leptine, susceptibles d'être des cibles potentielles dans la stratégie du développement de molécules actives dans le traitement des troubles du comportement alimentaire.

Estomac : source de leptine

L'épithélium fundique de l'estomac de rat exprime l'ARNm du gène ob et la leptine [25]. Les cellules synthétisant et sécrétant la leptine sont localisées dans l'épithélium glandulaire exclusivement dans le fond des glandes fundiques et correspondent aux cellules principales sécrétant également le pepsinogène et à quelques cellules endocrines chez l'homme. Les études ultrastructurales montrent que la leptine est stockée dans les vésicules sécrétoires contenant le pepsinogène [27]. L'expression et la sécrétion de la leptine gastrique sont sous le contrôle de facteurs nerveux et humoraux. Ainsi, la stimulation vagale cholinergique augmente la sécrétion de leptine chez l'homme [28], avec une première phase résultant de l'activation des récepteurs muscariniques de la cellule principale et une deuxième phase mettant en jeu la libération vagale des neuropeptides. Outre cette régulation nerveuse, la leptine gastrique est rapidement libérée en réponse au repas et cette libération est dépendante de la CCK endogène. La sécrétine, inhibiteur de la sécrétion acide, est un puissant stimulant de la sécrétion de leptine dans l'estomac humain [29].

Leptine gastrique, un facteur de satiété

Le premier rôle suggéré pour cette leptine gastrique est sa participation à l'induction de la satiété postprandiale par une action locale. La co-administration de la leptine et de la CCK induit une satiété précoce qui peut être accompagnée à long terme d'une réduction synergique du poids corporel chez la souris. Cette action synergique est dépendante de l'intégrité des fibres vagales sensibles à la capsaïcine. La mise en évidence des récepteurs de la leptine et du facteur de transcription STAT3 dans le ganglion plexiforme contenant les corps cellulaires des neurones afférents viscéro-sensitifs du nerf vague, indiquent que ces récepteurs sont des cibles directes de la leptine. Les études électrophysiologiques corroborent cette suggestion puisque l'administration intragastrique de leptine augmente d'une part l'activité électrique des neurones du faisceau du tractus solitarius [30], principal site de projection des afférences vagales, et d'autre part induit l'expression du marqueur d'activité neuronale, la protéine c-fos dans le noyau paraventriculaire [31]. De plus, deux types de fibres vagales sensibles à la leptine ont été identifiés, le deuxième type nécessitant la CCK8 pour être activé. À partir de ces données, il a été proposé que la leptine gastrique agisse localement via ces récepteurs localisés sur les terminaisons nerveuses vagales pour générer des signaux transmis via les afférences vagales au SNC afin d'induire la satiété postprandiale. Cette action locale de la leptine amplifierait l'action des récepteurs CCK1 vagaux, expliquant ainsi les actions synergiques entre la CCK et la leptine sur l'activité neuronale du NTS et sur l'induction précoce de la satiété (figure 3).

La présence de récepteurs de la leptine dans les afférences viscéro-sensitives vagales suggère l'implication de la leptine dans la régulation physiologique des organes viscéraux. En effet, il est généralement admis que les afférences vagales transmettent des informations au SNC à partir de signaux générés par les récepteurs sensoriels sensibles à l'augmentation de la pression sanguine, à l'oxygénation sanguine ou au passage du chyme dans le tractus intestinal. L'intégration de ces informations est à la base du contrôle parasympathique de l'ensemble des fonctions viscérales (cardio-vasculaires, respiratoires et gastro-intestinales).

Outre le contrôle de la prise alimentaire, quelle signification physiologique pourrait avoir ces récepteurs dans le nerf vague ? Dès 1978, il avait été rapporté que les souris ob/ob et db/db déficientes en système leptinique fonctionnel ont une hypoactivité vagale comparée à leurs congénères normales. Cette hypoactivité vagale est d'ailleurs concomitante à la réduction du tonus sympathique observé dans ces modèles d'obésité. Ces souris ob/ob déficientes en leptine présentent également des troubles de développement du SNC caractérisés par des anomalies d'expression de protéines gliales et neuronales comme la syntaxine 1 et la SNAP25 (synaptosomal-associated protein de 25 kDa) [32], anomalies qui peuvent être corrigées par l'administration de leptine. Ces protéines neuronales sont indispensables pour la fusion des vésicules synaptiques à la membrane plasmique des terminaisons nerveuses et donc à la libération des neurotransmetteurs (revue dans [33]). Il est donc probable que l'hypoactivité vagale et la réduction du tonus sympathique des souris ob/ob soient liées à l'absence de système leptinique fonctionnel dans les neurones réduisant ainsi la libération de neurotransmetteurs dans la fente synaptique et, par extension, l'activité neuronale, ce qui reste encore à démontrer.

Leptine et cytoprotection

La leptine pourrait avoir un rôle physiopathologique. L'hypothèse de sa contribution dans l'anorexie et l'hypermétabolisme associés aux maladies inflammatoires a été suggérée. La majorité des mécanismes inflammatoires s'accompagne d'une augmentation de la production de cytokines inflammatoires telles que l'interleukine (IL) 1 (IL1alpha et IL1beta) ou le tumor necrosis factor alpha (ou cachectine, TNFalpha). L'IL1 et le TNFalpha sont à l'origine d'une augmentation du catabolisme cellulaire et de la synthèse de protéines de l'inflammation. Le TNFalpha peut également activer les adipocytes pour augmenter la sécrétion et l'expression de leptine.

L'administration centrale ou périphérique de leptine réduit les lésions gastriques induites par l'éthanol, l'aspirine et l'acide acétique. Cet effet est associé à une augmentation du flux sanguin gastrique mais aussi à une augmentation de l'expression de la leptine gastrique [34]. Ce rôle de cytoprotection de la leptine peut être rapproché de son pouvoir antisécrétoire via une réduction de la sécrétion et l'expression de gastrine chez le rat [13]. L'inflammation gastrique induite par Helicobacter pylori augmente l'expression de la leptine gastrique et l'éradication de la bactérie réduit cette expression [35]. L'absence de variation significative de la leptine circulante dans ces conditions suggère une action locale préférentielle de la leptine gastrique.

Dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, les résultats sont contradictoires ; cependant une élévation de la leptinémie corrélée au degré d'inflammation de ces muqueuses a été décrite. Dans les colites expérimentales, cette hyperleptinémie précoce serait la conséquence de l'augmentation de la production du TNFalpha [36] activant les adipocytes principalement mésentériques. Cependant, l'implication possible de la leptine luminale n'a pas été explorée.

Leptine gastrique : clé du contrôle de l'absorption intestinale

La leptine gastrique est majoritairement sécrétée dans la lumière gastrique et très faiblement dans la circulation générale. Elle transite par le duodénum et une partie atteint le côlon sous forme biologiquement active. La mise en évidence de récepteurs de la leptine à l'apex des cellules épithéliales le long du tractus gastro-intestinal conduit à penser que la leptine peut réguler par voie endoluminale certaines fonctions intestinales. Plusieurs travaux témoignent de son implication dans la régulation des fonctions de sécrétion et d'absorption des muqueuses gastro-intestinales.

L'intestin est le site principal de l'absorption des nutriments offerts à la digestion. Dans l'intestin, le chyme subit l'action du suc pancréatique, de la bile et du suc intestinal, poursuivant les processus de digestion entamés par le suc gastrique. Les aliments ainsi dégradés en éléments plus petits par les enzymes intestinales franchissent la barrière intestinale soit par un transport actif, soit par une diffusion passive, soit par une diffusion facilitée qui nécessite également des protéines de transfert. L'absorption des résidus protéiques est assurée par un transporteur proton-dépendant, PepT1, qui transfère massivement les di- et tri-peptides de la zone de faible activité dipeptidasique (lumière intestinale) à la zone de forte activité (cytoplasme des entérocytes). PepT1 dont le gène a été cloné en 1994 est une protéine de 80 kDa possédant 12 domaines transmembranaires, dont une large boucle hydrophile extracellulaire entre les domaines transmembranaires 9 et 10. PepT1 est exprimé dans le duodénum, le jéjunum et l'iléon. Il est absent de l'œsophage, de l'estomac, du côlon et du rectum. Dans le jéjunum, où il est le plus fortement exprimé, il est localisé dans la bordure en brosse avec un gradient d'expression croissant suivant l'axe crypto-villositaire.

L'activité de ce transporteur est dépendante de la leptine gastrique. En effet, l'administration intraluminale de leptine exogène augmente l'activité du transporteur intestinal des di- et tri-peptides in vivo chez le rat. Ces résultats ont été étayés in vitro sur les cellules Caco2 qui se différencient spontanément en entérocytes et qui expriment les différentes formes du récepteur à la leptine [37]. Il s'agit d'une action à court terme qui résulte essentiellement de la mobilisation du pool intracellulaire de Pept1 à la membrane plasmique. L'augmentation de l'absorption intestinale des peptides par la leptine gastrique via ses récepteurs localisés à l'apex des entérocytes représente un nouveau mécanisme par lequel la leptine contrôlerait les réserves énergétiques. Ce mécanisme est en accord avec la théorie aminostatique de Melinkoff énoncée dès 1952 qui stipule que l'augmentation des taux circulants d'aminoacides réduit la prise alimentaire.

Très récemment, il a été montré que l'injection de leptine augmente l'absorption de galactose et l'expression de GLUT5 dans l'intestin résiduel de rat ayant subi une résection étendue du grêle [38]. Ces résultats contrastent avec ceux obtenus dans le modèle de sacs éversés intestinaux où la leptine diminue l'absorption de galactose [39].

L'absorption intestinale des lipides est un processus plus complexe. Brièvement, exception faite des triglycérides à chaînes moyennes et courtes (C4 à C12), les différents types de lipides sont hydrolysés par des enzymes digestives spécifiques, émulsionnés dans la lumière intestinale avant d'être absorbés au niveau apical des entérocytes. Deux étapes sont indispensables à l'absorption et à la redistribution des lipides alimentaires dans les tissus : l'absorption elle-même impliquant des transporteurs cytosoliques ou membranaires spécifiques des entérocytes d'une part et, d'autre part, la formation des lipoprotéines entérocytaires par fusion des triglycérides et des apolipoprotéines. Quelques travaux indiquent que la leptine serait impliquée dans le contrôle de l'absorption des lipides. En effet, la leptine périphérique par l'intermédiaire de ses récepteurs jéjunaux couplés à STAT5 réduit l'expression de l'apolipoprotéine AIV induite par une charge lipidique chez la souris. Plus récemment, il a été montré in vitro dans les cellules Caco2 que la leptine diminue la sécrétion des apolipoprotéines B100 et B48 néosynthétisées et la sécrétion de chylomicrons nouvellement formés [40]. Dans ces travaux, le rôle de la leptine gastrique n'a pas été étudié. Il est tentant de conclure, à partir de ces résultats, que dans les conditions physiologiques, le rôle de la leptine serait d'augmenter l'absorption intestinale des protéines au détriment de celle des lipides. Ainsi, l'absence de système leptinique fonctionnel entraînerait une rupture de cette balance et conduirait par voie de conséquence à l'obésité. Cependant, de nombreux travaux sont encore nécessaires pour établir cette relation éventuelle entre la leptine gastrique et l'obésité.

CONCLUSION

Le tractus gastro-intestinal (l'œsophage, l'estomac, l'intestin grêle et le côlon) est la première interface rencontrée par les aliments après leur ingestion. Il est surprenant de constater que les études abordant les relations entre le tube digestif et l'obésité sont fort peu nombreuses et ne permettent pas d'établir de lien de causalité entre les dysfonctionnements rapportés et l'état d'obésité. La mise en évidence de la leptine dans l'estomac et son implication dans la physiologie du tube digestif devrait conduire à l'évaluation de son rôle dans les pathologies gastro-intestinales et dans l'obésité.

En résumé

* Le gène ob code pour la leptine et le gène db pour son récepteur.

* L'absence de leptine fonctionnelle détermine l'obésité des souris ob/ob. Cette obésité est associée à d'importants troubles endocriniens, en particulier de l'axe hypothalamo-hypophysaire.

* L'injection intrapéritonéale de la protéine recombinante à des souris mutantes obèses ob/ob entraîne une régression de leur obésité. Cette action est associée à une réduction de la prise alimentaire d'une part et à une augmentation des dépenses énergétiques d'autre part.

* Dans les conditions physiologiques, le rôle de la leptine serait d'augmenter l'absorption intestinale des protéines au détriment de celle des lipides.

* Outre le tissu adipeux, d'autres organes dont l'estomac produisent la leptine. Le premier rôle suggéré pour la leptine gastrique est sa participation à l'induction de la satiété postprandiale par une action locale.

* L'hypothèse d'une contribution de la leptine dans l'anorexie et l'hypermétabolisme associée aux maladies inflammatoires a été suggérée.

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