De l'adénome au cancer colorectal : données récentes

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En France, les cancers colorectaux sont la première cause de morbidité par cancer pour l'ensemble des deux sexes. Dans la plupart des autres pays industrialisés, ils font partie des trois cancers les plus fréquents, avec les cancers du sein chez la femme et du poumon chez l'homme. Les recherches activement menées actuellement concernent la biochimie et la bactériologie intestinales, la biologie moléculaire, l'épidémiologie, en particulier nutritionnelle, et les corrélations entre ces différents aspects. Dans chacun de ces domaines, la prise en compte des mécanismes précédant le cancer lui-même, plus particulièrement ceux conduisant à la formation d'adénomes et à leur transformation maligne, a conduit à d'importants progrès. Ce travail se propose de faire la synthèse des données épidémiologiques sur l'apparition et le devenir des adénomes et de présenter leur application en matière de prévention.

Épidémiologie descriptive des adénomes colorectaux

La filiation adénome-cancer (Tableau 1)

En 1978, Hill et al. [1] ont proposé un schéma en trois étapes macroscopiques pour expliquer la majorité des cancers colorectaux. La première étape consisterait en la création d'un adénome à partir d'une muqueuse macroscopiquement normale, ce qui correspondrait à une étape d'initiation, et il a été suggéré que seuls les individus génétiquement prédisposés seraient à risque d'adénome. La deuxième étape correspond à la croissance de l'adénome, phase de promotion précoce, qui pourrait être sous la dépendance des métabolites bactériens des sels biliaires. Enfin, la transformation maligne des adénomes serait sous la dépendance d'un troisième groupe de facteurs, en particulier nutritionnels.
Deux questions principales se posent : (a) quel est le risque pour un adénome de se transformer en cancer ? et (b) quelle est la proportion de cancers qui ont suivi la filiation adénome-cancer ? A ces questions ne peuvent être apportées que des réponses indirectes à partir des données épidémiologiques.
1. La proportion de sujets porteurs d'adénome est très élevée dans les régions à haut risque de cancer colorectal ; cette proportion augmente avec l'âge et est légèrement plus importante chez l'homme que chez la femme, ce qui est également vrai pour le cancer. Dans une étude française multicentrique incluant plusieurs centres d'endoscopie digestive, la prévalence des adénomes a été estimée à 7% dans la tranche d'âge 40-49 ans et 19% entre 65 et 69 ans [2]. Dans une étude systématique d'un échantillon de la population norvégienne, elle était de 19% entre 50 et 59 ans [3]. Ces proportions, estimées à partir d'études endoscopiques, sont plus faibles que celles obtenues à partir de séries autopsiques, où l'examen détaillé de la muqueuse permet d'estimer que 40 à 50% des hommes et 30 à 45% des femmes au-delà de 65 ans auraient au moins un adénome. Cependant, le taux cumulé de cancer colorectal au cours de la vie est seulement de 4%, ce qui laisse supposer que seule une petite proportion de ces adénomes se transformera un jour en cancer.
Les facteurs qui influencent le risque de transformation maligne sont la taille de l'adénome, sa multiplicité, le degré de dysplasie et la présence d'un composant villeux, ces quatre facteurs étant étroitement liés entre eux. Les données du Registre des Tumeurs Digestives de la Côte d'Or [4] ont montré que la présence de tissu malin est exceptionnelle dans les adénomes de moins de 5 mm. Ce risque augmente avec la taille : 0,3% pour les adénomes de moins de 10 mm, 9 % entre 10 et 20 mm, 28% au-delà de 20 mm. La présence de foyers malins est exceptionnelle dans les adénomes purement tubuleux, dont la plupart sont de petite taille (1,3%), tandis qu'elle est observée dans respectivement 11,6% et 14,4% des cas d'adénome tubulovilleux ou villeux pur. Le taux cumulé de transformation maligne pour les polypes laissés en place a été estimé dans une étude historique, avant l'avènement de la coloscopie. Dans cette étude de la Mayo Clinic [5], réalisée chez des patients ayant des polypes diagnostiqués sur un lavement baryté, et ayant une contre-indication à la chirurgie, le taux cumulé de cancer en cas d'adénome de plus de 10 mm de diamètre était de 24% à 20 ans. Deux études de suivi norvégiennes [6, 7] ont également examiné le devenir des polypes laissés en place. Lorsqu'il s'agissait des petits polypes de moins de 5 mm, au bout de deux ans, la moitié seulement d'entre eux avait augmenté de taille, mais de moins de 3 mm ; aucune transformation maligne n'était observée. Ceci indique que l'on peut éthiquement laisser en place pendant un temps limité de petits polypes pour mesurer l'impact d'une intervention (administration de suppléments alimentaires par exemple) sur la phase de croissance de l'adénome. Plus intéressante encore est la constatation que les adénomes entre 5 et 9 mm tendent à diminuer de taille au cours du suivi [7]. Cette découverte tout à fait originale expliquerait pourquoi la proportion d'adénomes transformés est faible. Ainsi, les deux premières étapes de la cancérogenèse colique seraient réversibles, ce qui rend d'autant plus nécessaires les études pour comprendre les mécanismes de progression mais aussi de régression des tumeurs colorectales. On peut estimer [8, 9] que seulement 10% des sujets porteurs de petits adénomes verront un de leurs adénomes dépasser 10 mm et qu'environ 30% des gros adénomes se transformeront un jour en cancer. Ainsi, moins de 5% des petits adénomes suivront toute la filière de la cancérogenèse, jusqu'au cancer (figure 1).
2. Il est difficile d'estimer directement la proportion de cancers qui viennent de la séquence adénome-cancer. Gilbertsen [10], sur une cohorte de près de 20 000 volontaires ayant bénéficié de l'ablation systématique des polypes du rectum, a estimé avoir obtenu une réduction de 85% des cancers du rectum. Cependant, cette étude a été très critiquée du fait de l'absence de randomisation, de la comparaison d'une cohorte de volontaires avec la population générale, et ses conclusions sont limitées au rectum.
Une manière indirecte d'estimer la proportion de cancers qui surviennent sur un adénome est de rechercher la présence de tissu adénomateux bénin au sein du cancer. Dans une série de population, non sélectionnée, du Registre des Tumeurs Digestives de la Côte-d'Or [11] il a été estimé qu'environ 80% des tumeurs suivent la filiation adénome-cancer. Ce chiffre correspond à la proportion de cancers, limités à la muqueuse ou à la sous-muqueuse, qui ont encore du tissu adénomateux. Le site du cancer influence la présence de reliquats adénomateux : dans un modèle multivarié incluant la taille et l'extension tumorales ainsi que le site et l'aspect macroscopique (les reliquats adénomateux sont exceptionnels en cas d'aspect infiltrant), les cancers du côlon droit avaient significativement moins de reliquats adénomateux que les cancers du côlon gauche et du rectum. En cas de tumeur limitée à la sous-muqueuse, du tissu adénomateux était présent dans plus de 85% des cancers du côlon gauche et 75% des cancers du rectum, mais seulement 50% des cancers du côlon droit. Ces données permettent d'estimer qu'au moins 70 à 80% des cancers colorectaux suivent la filiation adénome-cancer, cette proportion étant vraisemblablement un peu plus faible pour le côlon droit (figure 2).
La situation peut être différente dans des pays à faible risque comme le Japon. Comme dans l'étude française décrite ci-dessus, une étude japonaise [12] observait près de 90% de reliquats adénomateux en cas de cancer limité de type végétant, tandis qu'ils étaient exceptionnels en cas de cancer infiltrant. Cependant, la différence principale entre les deux séries résidait dans le taux de cancers infiltrants, rares dans les pays occidentaux (moins de 20% des cas), mais qui représentent environ 80% des cas au Japon.
Cela suggère que deux types de cancer colorectal ayant des facteurs de risque différents surviendraient avec une fréquence inégale suivant le type de pays : les cancers de type végétant, qui pour la plupart suivraient la filiation adénome-cancer, et seraient les plus fréquents dans les pays à haut risque comme les pays occidentaux ; les cancers infiltrants, principalement des cancers non précédés d'un adénome macroscopiquement détectable, encore appelés cancers de novo, les plus fréquents dans les régions à risque modéré de cancer colorectal.

Les facteurs de risque sont-ils les mêmes à chaque étape de la filiation adénome-cancer, et le risque de progression d'un adénome est-il le même tout le long du cadre colique ?

L'épidémiologie fournit là encore des réponses indirectes.
1. Les caractéristiques des cancers du côlon droit, du côlon gauche et du rectum sont différentes.
Les données des registres de cancer montrent que l'incidence du cancer du rectum et du côlon n'est pas distribuée de la même façon à travers le monde [13]. Les variations de fréquence du cancer du côlon sont beaucoup plus importantes que pour le cancer du rectum. Bien que les pays d'Afrique soient à faible risque des deux types de cancer, tandis que la situation est inverse pour la plupart des pays occidentaux, le classement des pays selon le taux d'incidence ne donne pas des résultats superposables pour ces deux cancers. Par exemple, le Japon était, jusqu'à une date récente, un pays à très faible incidence de cancer du côlon, environ le tiers du taux observé aux États-Unis ; cependant, le taux de cancer du rectum était voisin du taux américain. En France, la Côte-d'Or a un taux modérément élevé de cancer du côlon, mais un des taux les plus élevés de cancer du rectum.
A l'intérieur même d'une communauté, les caractéristiques des cancers du côlon et du rectum sont également différentes. Dans une étude de population réalisée en Côte-d'Or [14], le sex ratio augmentait le long du cadre colique, de 1,0 environ dans le côlon droit à 1,5 dans le côlon gauche et 2,0 pour le rectum. Chez l'homme, le cancer du rectum tendait à survenir plus tôt et à être plus fréquent chez les agriculteurs, tandis que le cancer du côlon était plus fréquent dans les classes sociales élevées. Dans la même région, l'incidence du cancer du côlon augmentait faiblement mais régulièrement au cours du temps, tandis que le phénomène inverse était observé pour le rectum [15]. La biologie moléculaire a également mis en évidence des altérations génétiques, au niveau des adénomes et des cancers, différentes selon le site [16], suggérant que les cancers proximaux et distaux pourraient avoir des mécanismes génétiques d'initiation ou de progression différents.
2. Les caractéristiques épidémiologiques des adénomes et des cancers ne sont pas superposables.
Les régions à haut risque de cancer colorectal tendent à avoir une prédominance des cancers du côlon gauche (65% chez l'homme et 55% chez la femme en Côte-d'Or [14]), tandis que les cancers du côlon droit sont les plus fréquents dans les pays à plus faible risque comme le Japon. Dans l'ensemble, en France, les cancers du côlon et du rectum représentent plus de 80% chez l'homme et 70% chez la femme de l'ensemble des cancers colorectaux.
La distribution des adénomes dans la même région est différen. Dans une étude autopsique réalisée en Bourgogne, la distribution des adénomes de plus de 7 mm de diamètre était la suivante : 9% dans le rectum, 26% dans le sigmoïde, 15 et 14% respectivement dans le côlon descendant et transverse, et 36% dans le côlon droit. La distribution des cancers dans la même région était de 39 % dans le rectum, 23% dans le sigmoïde, 5 et 13% dans le côlon descendant et transverse, et 20% dans le côlon droit [14].
Ces données suggèrent deux hypothèses : (a) les facteurs de risque des adénomes et des cancers peuvent être au moins en partie différents ; (b) les conditions biochimiques et bactériologiques au niveau du rectum mettent les adénomes à haut risque de transformation maligne, la situation étant inverse pour le côlon droit.

Épidémiologie nutritionnelle des adénomes colorectaux

Après des études « pionnières » consacrées aux relations alimentation-cancer colorectal, de nombreuses autres études ont été menées depuis le début des années 1980 avec une méthodologie correcte tant sur le plan de l'analyse statistique (utilisation de la régression logistique, tentative de mise en évidence d'une relation dose-effet) que sur celui des enquêtes alimentaires. Malgré ces progrès méthodologiques, les résultats ne sont guère concordants et ne débouchent pas encore sur une stratégie simple de prévention primaire. Une des raisons de ces difficultés est que les étapes successives de la cancérogenèse sont exposées à des facteurs de risque différents. Une autre, fort importante, est, dans les études cas-témoin, la forte prévalence, variable d'un groupe témoin à l'autre, des porteurs d'adénomes non diagnostiqués, qui diminue, considérablement la puissance de ces études à révéler les facteurs de risque.
Ce n'est que très récemment que des études cas-témoin, puis des études de cohorte, longtemps consacrées au cancer lui-même, ont concerné les relations entre adénome colorectal et facteurs d'environnement, notamment alimentaires. Les premières études cas-témoin sur les adénomes ont eu une méthodologie discutable, petits groupes de sujets [17, 18], comparaison de moyennes de consommation [17, 19] plutôt qu'estimation en régression logistique des risques relatifs, ou témoins n'ayant pas eu de coloscopie [19]. Seules quelques études récentes ont distingué deux étapes évolutives au sein des adénomes, en fonction de leur taille [20-23]. Nous passerons en revue les aliments et nutriments pouvant intervenir sur les premières étapes de la cancérogenèse colorectale.

Facteurs nutritionnels associés à un risque augmenté d'adénome colorectal (Tableau 2)

Rôle favorisant des graisses

Depuis les premières études de corrélation géographique, mettant en parallèle le taux d'incidence de cancer colorectal et le profil alimentaire moyen dans différents pays, le rôle des graisses saturées sur la cancérogenèse fut suspecté. Si plusieurs études analytiques ont confirmé une telle association, la plupart provenaient d'Amérique du Nord et d'Australie où la consommation de graisses, en particulier saturées, est supérieure à la consommation européenne [24].
En matière d'adénome, cinq études [17, 19, 25-27] ont constaté un risque élevé chez les gros consommateurs de graisses, notamment saturées. Cet effet ne concernait que les femmes dans deux études [25, 27], et que l'homme dans une autre faite au sein d'une étude de cohorte [26]. Le risque relatif d'adénome pour les forts consommateurs de graisses saturées variait de 2,3 pour les polypes de première découverte, à plus de 4 pour la récidive des polypes [25].
Dans deux études fut constatée une association surprenante entre consommation élevée de graisses polyinsaturées et risque d'adénome : l'une était anglaise, faite à partir d'une campagne de dépistage par Hemoccult® [28], l'autre, une étude française [29] ; dans cette dernière, l'association du risque avec la consommation d'acide linoléique était limitée aux adénomes de petite taille. Inversement, dans une autre étude française [19], c'est une plus faible consommation d'huile qui a été constatée chez les sujets porteurs d'adénome.
Le mécanisme par lequel un régime riche en graisses pourrait augmenter le risque d'adénome n'est pas parfaitement élucidé. Le mécanisme principal ferait intervenir une excrétion accrue d'acides biliaires primaires ; ceux-ci deviennent co-carcinogènes lorsqu'ils sont transformés en acides biliaires secondaires par les enzymes bactériennes ; le niveau de celles-ci est déterminé par la nature des substrats arrivant au côlon, via les variations du pH. Cependant, les données expérimentales [9] suggèrent que les acides biliaires interviendraient surtout au cours des étapes de croissance de l'adénome et de transformation maligne (étapes de promotion de la cancérogenèse) tandis que, selon les études épidémiologiques, les graisses interviendraient sur la genèse de l'adénome et sa récidive [25]. D'autres mécanismes pourraient être impliqués. La cuisson des aliments, en particulier celle des graisses et des viandes, entraînerait la production de composés carcinogènes ou co-carcinogènes. Chez l'animal, la croissance de micro-adénomes était augmentée lorsque les animaux étaient alimentés avec du sucre cuit ou des protéines et des graisses cuites par rapport à un régime à base de produits crus [30]. Un excès d'acides gras polyinsaturés, dépassant les capacités métaboliques des lipo-oxygénases pourrait également être impliqué par le biais de la formation de radicaux libres peroxyls [31].

Rôle favorisant des protéines et des viandes

Pour le cancer colorectal, le type de viande ou de protéines consommées est un facteur important qui module l'association classique entre protéines ou viande, et cancer. De même pour les adénomes, plusieurs études menées dans les pays anglo-saxons font apparaître une relation avec la consommation de protéines animales [25], de viande, en particulier viande de boeuf [18], ou un ratio élevé de consommation de viande rouge par rapport à celle de volaille et de poisson [25]. Dans une étude japonaise [20], la consommation de viande était associée à un risque élevé d'adénomes de plus de 5 mm mais pas au risque de petit adénome. Dans une autre [32], la consommation journalière de poisson et de coquillages diminuait le risque d'adénome aussi bien proximal que distal. Dans cette étude, il existait également une association inverse, surprenante avec la consommation journalière de viande, avec des risques relatifs de 0,6 pour un adénome unique et 0,5 pour des adénomes multiples, par rapport aux faibles consommateurs de viande.

Obésité, apport calorique, sédentarité et adénomes colorectaux

Plusieurs études ont associé obésité, apport calorique excessif ou absence d'activité physique, et risque accru de cancer colorectal. Une telle association a également été observée avec les adénomes [33, 34]. Dans l'une de ces études [34], l'apport calorique était positivement associé avec le risque de polypes de première découverte, mais également avec leur récidive, chez l'homme comme chez la femme. Chez l'homme, il s'agissait du seul facteur de risque significatif. Une étude allemande [35] a mis en évidence une relation entre obésité et adénomes, limitée au sexe masculin, et aux adénomes « à haut risque », c'est-à-dire multiples ou ayant un contingent villeux, une dysplasie grave ou une taille supérieure à 2 cm ; le risque relatif d'adénome était de 3,2 chez les sujets ayant un indice de Quetelet au-dessus des normes par rapport aux sujets plus minces. Dans une étude japonaise [32], la pratique régulière du sport était inversement associée au risque d'adénome.

Risque associé à la consommation d'alcool

Le rôle de l'alcool dans la cancérogenèse colorectale a été soupçonné d'abord sur des études de corrélation, puis sur des études analytiques. Une méta-analyse de ces études a montré que cette association était statistiquement significative mais faible, avec des risques relatifs de 1,1 à 1,3 [36]. Les études sur les adénomes ont permis de mieux comprendre le lien entre alcool et tumeurs colorectales. Plusieurs études ont mis en évidence une association significative entre adénomes et consommation d'alcool [21, 32, 37-40], tandis que d'autres ne retenaient aucune association [41]. Dans l'étude réalisée en Côte-d'Or [21], la consommation d'alcool était exclusivement liée au risque de gros adénome. L'alcool interviendrait alors sur une étape précoce de promotion du cancer, la croissance de l'adénome, mais non sur la phase de cancérisation elle-même.
Les mécanismes d'action de l'alcool dans la cancérogenèse colorectale ne sont pas clairement élucidés. Des concentrations élevées d'acétaldéhyde, le principal métabolite de l'alcool, qui pourrait être pro-cancérogène, ont été observées au niveau de la muqueuse colique, ces concentrations élevées étant probablement favorisées par les bactéries intestinales. Par ailleurs, l'alcool pourrait agir par l'intermédiaire de modifications du métabolisme hépatique. Dans une étude française [42], l'alcool et la cirrhose étaient deux facteurs de risque indépendants d'adénome colorectal. En dehors de l'alcool, certains constituants de boissons alcoolisées pourraient jouer un rôle propre. Dans une étude italienne [43], seule la consommation de bière était associée au risque d'adénome, et seulement au niveau du rectum. Dans l'étude de Côte-d'Or [21], la consommation de cidre était liée au risque d'adénome quelle qu'en soit la taille, et au risque de cancer chez l'homme, tandis que celle de bière était associée à un risque de cancer chez la femme.

Risque associé à la consommation de tabac

Ce sont les études sur les adénomes qui ont permis de soupçonner le rôle du tabac dans la cancérogenèse colorectale. En effet, jusqu'en 1994, aucune étude n'avait mis en évidence de risque élevé de cancer colorectal chez les tabagiques. A l'inverse, plusieurs études cas-témoin avaient signalé une relation positive entre tabac et adénomes colorectaux, le plus souvent seulement chez l'homme [21, 37, 44], bien que cette association n'ait pas été confirmée par toutes les études [38-40]. Les travaux les plus récents aident à comprendre cette apparente discordance. Dans deux larges études de cohorte américaines, l'une chez des professionnels de santé masculins [22], l'autre chez des infirmières [23], il existait une association entre tabagisme et adénomes ou cancers colorectaux, plus nette pour les adénomes de moins de 10 mm que pour les gros adénomes ou les cancers. Les données étaient compatibles avec un délai d'induction des cancers de l'ordre de 35 ans. L'étude cas-témoin réalisée en Côte-d'Or [21] mettait en évidence une relation dose-effet entre le tabagisme en terme de paquets-années, et le risque d'adénome colorectal, tandis qu'aucune association supplémentaire n'était observée avec la taille de l'adénome ou sa transformation maligne. Il a été calculé dans cette étude que 55% des petits adénomes chez l'homme seraient attribuables au tabac. Le tabagisme favoriserait la genèse de l'adénome, ce qui correspondrait à un phénomène d'induction.
Dans la plupart des études, il n'existait pas d'association significative entre tabagisme et adénome chez la femme. Cela s'explique essentiellement par un niveau d'exposition plus faible dans les cohortes étudiées. Les résultats disponibles, en particulier ceux de la cohorte américaine [23], suggèrent que la progression de la consommation tabagique chez la femme devrait entraîner une augmentation du risque d'adénome dans les prochaines années.

Fer et adénomes colorectaux

Parmi les mécanismes possibles de la cancérogenèse colorectale, il a été suggéré que la formation de radicaux libres pourrait jouer un rôle, et que le fer non absorbé, résultant d'une alimentation riche en viandes, pourrait intervenir dans la réaction de Fenton pour favoriser la production de radicaux libres [45].
Une étude cas-témoin [41] a observé une association significative entre les réserves de fer de l'organisme mesurées par la ferritinémie, et le risque d'adénome, en particulier au niveau du côlon droit. A l'inverse, deux études récentes ont observé une diminution du risque d'adénome colorectal avec une consommation élevée de fer. Dans l'étude réalisée en Norvège [46], cette association était observée quelle que soit la taille de l'adénome (association avec l'ensemble des adénomes et avec les adénomes de plus de 5 mm de diamètre). Dans l'étude réalisée en Côte-d'Or [29], le risque d'adénome de petite taille (< 10 mm) était diminué chez les hommes ayant des apports importants en fer.
Ces données apparemment discordantes soulignent la difficulté de corréler des phénomènes biologiques avec les données épidémiologiques. D'autres études sont nécessaires pour expliciter le rôle joué par le métabolisme du fer dans la cancérogenèse.

Facteurs associés à un risque diminué d'adénome colorectal (Tableau 3)

Effet protecteur du café

Quelques études ont mis en évidence un effet protecteur du café sur le risque d'adénome colorectal [32, 38, 47], effet qui avait été suggéré sur le risque de cancer dans deux études [32, 48]. Le mécanisme proposé est la diminution de l'excrétion fécale de cholestérol, puisque le café augmente les taux sériques de cholestérol. Cependant, ces données encore très préliminaires demandent à être confirmées, la responsabilité d'autres facteurs liés à la consommation de café n'étant pas exclue.

Effet protecteur des hydrates de carbone, des fibres et des légumes

L'effet protecteur des légumes et des fibres est un des éléments les plus solides des études sur les cancers colorectaux [49]. En ce qui concerne les adénomes, plusieurs études ont également observé une association négative avec la consommation de fibres [18, 25, 28], d'hydrates de carbone non raffinés [19] ou de riz [20]. Dans cette dernière étude, l'effet protecteur du riz était limité aux adénomes de plus de 5 mm, suggérant une influence de cette céréale sur l'étape de croissance de l'adénome. Dans une autre étude japonaise [32], la consommation régulière de haricots secs diminuait le risque d'adénome du côlon proximal et du côlon distal, tandis que l'effet protecteur des légumes était limité au côlon distal.
L'effet protecteur des fibres s'exercerait à plusieurs niveaux. En plus d'un rôle de diluant des substances cancérogènes au niveau du côlon, le mécanisme essentiel ferait intervenir la dégradation des fibres sous l'influence des bactéries intestinales, avec production d'acides gras volatils (AGV). Parmi ceux-ci, l'acide butyrique apparaît particulièrement intéressant par son action sur la muqueuse, trophique, inductrice de différenciation [50], et favorisant l'apoptose. Cette production d'AGV entraîne une acidification du contenu colique, qui à son tour diminue l'activité enzymatique, en particulier celle responsable de la conversion des acides biliaires primaires en acides biliaires secondaires [51]. Sur le plan expérimental, les fibres du son de blé apparaissent particulièrement efficaces sur la prévention de la cancérogenèse [52]. De même, la plupart des études ayant mis en évidence une action protectrice des fibres sur le risque d'adénome ont observé une association plus nette avec les fibres des céréales [25, 28]. Dans une étude anglaise [28], le risque relatif d'adénome était de 0,3 pour le quintile de consommation le plus élevé par rapport au quintile le plus faible. Dans une étude américaine [25], l'effet protecteur était limité aux femmes, peut-être en raison de niveaux de consommation trop faibles dans le sexe masculin. Les féculents agiraient sur la cancérogenèse colique par leur contenu en fibres mais aussi par leurs amidons, avec un effet-fibre des amidons dits résistants, c'est-à-dire non digérés dans l'intestin grêle.
Un effet protecteur des fruits et/ou des légumes a été mis en évidence dans six [18, 26-28, 32, 46] des neuf études cas-témoin qui ont pris en compte ces groupes d'aliments [18-20, 25-28, 32, 46]. L'effet protecteur des végétaux s'exercerait à plusieurs niveaux. En dehors de leur effet diluant des substances carcinogènes, plusieurs composants pourraient avoir un effet protecteur. Il s'agit des fibres alimentaires, des phytates, qui diminueraient la production de radicaux libres [53], des vitamines anti-oxydantes et de l'acide folique.
Si les féculents jouent un rôle protecteur, à l'inverse, les sucres raffinés favoriseraient la genèse des adénomes comme le suggère une étude française [19].

Effet protecteur du calcium et de la vitamine D

Plusieurs études ont mis en évidence une relation inverse entre consommation de calcium et risque de cancer colorectal [54]. Sur le plan expérimental, l'étude de cet effet protecteur du calcium est très liée à son action sur l'hyperprolifération colique, observée chez les sujets à haut risque de tumeur colorectale, ou induite chez l'animal par les sels biliaires. Le calcium se combinerait aux acides biliaires pour former des savons insolubles, et ainsi soustrairait la muqueuse colique à leur action promotrice sur la cancérogenèse [55]. Or, selon l'hypothèse de Hill [9], les acides biliaires seraient surtout responsables de la croissance de l'adénome. Les études sur les adénomes [28], et en particulier une récente étude de cohorte [56], ne montrent pas d'association entre consommation de calcium et risque d'adénome. Seule une étude australienne [18] trouve une association négative entre consommation de lait et risque d'adénome chez l'homme, sur une petite série. Ces études ont inclu essentiellement des adénomes de petite taille, mais l'étude réalisée en Côte-d'Or, sur des sujets porteurs d'adénomes de plus de 10 mm [29] ne montre pas non plus d'association significative avec la consommation de calcium. Ces données laissent supposer que le calcium agirait sur les étapes tardives de la cancérogenèse colique, probablement la transformation maligne.

Effet protecteur des vitamines anti-oxydantes

Ce sont essentiellement les données expérimentales qui ont suggéré un effet protecteur des anti-oxydants dans la cancérogenèse colorectale. En ce qui concerne les adénomes, il existe peu de résultats concluants. L'étude réalisée en Angleterre chez des sujets dépistés par Hemoccult® met en évidence une relation dose-effet inverse avec la vitamine A [28]. Une étude d'intervention avec des suppléments de vitamine E, de beta-carotène ou de vitamine C chez des sujets porteurs d'adénomes colorectaux a permis de rétablir des niveaux de prolifération cellulaire similaires à ceux de témoins normaux avec la vitamine C à la dose de 750 mg/j pendant un mois. Le beta-carotène réduisait l'hyperprolifération seulement à la base des cryptes tandis que la vitamine E n'avait aucun effet [57].
D'autres vitamines pourraient jouer un rôle dans les premières étapes de la cancérogenèse. Deux études françaises suggèrent un effet protecteur de la vitamine B6 [19, 29]. Les vitamines du groupe B, en tant que coenzymes, auraient un rôle possible dans la désactivation de substances pro-carcinogènes.

Hypométhylation de l'ADN et carence en folates

Des données expérimentales ont suggéré que l'hypométhylation de l'ADN serait fréquente dans les tumeurs colorectales ; elle existerait dès le stade d'adénome, mais deviendrait plus importante au cours de la progression vers le cancer [58]. La disponibilité de la S-adénosylméthionine, nécessaire pour la méthylation de l'ADN, est influencée par des apports réduits en folates et en méthionine, et des apports élevés d'alcool. Dans deux études de cohorte américaines [56], une association négative entre apport de folates et risque d'adénomes du côlon gauche ou du rectum a été observée, tant chez l'homme (risque relatif RR = 0,63) que chez la femme (RR = 0,66). Ces données sont compatibles avec le schéma de la cancérogenèse proposé par Fearon et Vogelstein [60] où l'hypométhylation interviendrait au cours de la croissance de l'adénome, avant sa transformation maligne. La carence en folates pourrait également intervenir plus tardivement dans la cancérogenèse par d'autres mécanismes, notamment une moins bonne disponibilité des bases nécessaires à la synthèse de l'ADN, au cours d'une phase de réparation ou de synthèse accrue de l'ADN, après agression par un cancérogène par exemple.

Effet protecteur de l'aspirine et des anti-inflammatoires non stéroïdiens

C'est dans la polypose adénomateuse familiale que le sulindac, un anti-inflammatoire non stéroïdien a fait la preuve d'une certaine efficacité à réduire la récidive des adénomes sur rectum restant, après colectomie [61]. L'effet protecteur possible de ce type de molécule sur des tumeurs colorectales sporadiques a alors été recherché, et suscite un intérêt croissant dont témoigne l'abondance des publications récentes. Plusieurs études de cohorte ont mis en évidence un taux plus faible de tumeurs colorectales, cancers [62] mais aussi adénomes [62, 63] chez les utilisateurs réguliers d'aspirine.
Il semble donc bien que les AINS agissent sur les phases précoces de la cancérogenèse colorectale. Il reste à démontrer que les résultats obtenus ne soient pas dus à un biais lié à la raison pour laquelle les sujets prenaient de l'aspirine. Dans une étude d'intervention pour la prévention des maladies cardio-vasculaires [64], aucun effet significatif n'a été observé sur le taux de cancer ni sur le taux d'adénomes, à la dose de 325 mg un jour sur deux. Dans une petite étude non contrôlée [65], un anti-inflammatoire non stéroïdien (sulindac ou pyroxicam) a été donné pendant 6 mois à 9 patients. Il s'agissait de polypes du côlon gauche de 2 à 12 mm. Deux patients sur 9 ont dû arrêter en raison d'effets secondaires. Chez un patient sous sulindac, un polype de 6 mm a entièrement régressé et deux autres partiellement. Un patient sous pyroxicam a vu une régression partielle d'un polype. Des essais contrôlés sont en cours pour déterminer s'il est possible d'obtenir une réduction significative de la récidive des adénomes colorectaux à des doses compatibles avec un minimum d'effets secondaires.

Études d'intervention

Un des progrès déterminants réalisés au cours des cinq dernières années est la mise en place d'études d'intervention destinées à tester les hypothèses les plus solides de la cancérogenèse colorectale. Il s'agit d'études expérimentales chez l'homme, c'est-à-dire d'études contrôlées avec un groupe témoin, introduisant une modification des facteurs d'environnement, modification de l'alimentation ou adjonction d'éléments supposés jouer un rôle protecteur, nutriments ou médicament. Lorsqu'il s'agit d'études portant sur des sujets à haut risque de cancer colorectal (sujets ayant des antécédents personnels d'adénome), le critère de jugement n'est en général pas la survenue d'un cancer, en raison du délai d'induction nécessaire, mais en général la prévention des adénomes colorectaux, notamment de leur récidive. Cependant, les résultats présentés plus haut montrent qu'il est difficile d'extrapoler les données des études cas-témoin sur les cancers pour proposer une prévention des adénomes. Il est donc possible que les moyens de prévention proposés, issus des données sur les cancers, soient inefficaces sur les adénomes. Par ailleurs, la prévention de l'apparition ou de la récidive de petits adénomes est assez éloignée de la prévention du cancer lui-même, et même si une efficacité est obtenue sur la récidive des adénomes, des études à plus long terme seront encore nécessaires pour démontrer l'efficacité sur le cancer lui-même.
Les difficultés de contrôler avec précision les modifications du régime alimentaire expliquent que la plupart des études portent sur l'adjonction d'un nutriment sensé jouer un rôle protecteur. Bien que les hypothèses concernant l'effet protecteur des vitamines reposent essentiellement sur des données expérimentales, c'est l'adjonction de vitamines qui est évaluée dans la plupart des études d'intervention aux États-Unis ou au Canada, du fait de leur quasi-innocuité. Les résultats d'une étude canadienne sont disponibles [66]. Il indiquent que la vitamine C (400 mg/j) et la vitamine E (400 mg/j) pendant 2 ans ne diminuent pas le risque de récidive des adénomes. Les premiers résultats d'une étude australienne font apparaître que le taux de récidive des adénomes est un peu plus élevé dans le groupe recevant du beta-carotène (20 mg/j pendant 2 ans) que dans le groupe placebo [67]. Une large étude américaine, menée avec une méthodologie parfaite, vient également de montrer l'absence d'efficacité de suppléments de vitamines C (1 g/j), E (400 mg/j) ou de beta-carotène (25 mg/j) [68]. Seule une étude italienne portant sur un nombre limité de sujets a mis en évidence une réduction significative du taux de récidive des adénomes avec des suppléments de vitamines A, C et E, ou avec du lactulose [69].
Le calcium, en raison de sa simplicité de prescription est évalué dans quatre études d'intervention à des doses différentes variant de 1 à 2 g/j [70]. Cependant, les données des études cas-témoin sur les adénomes, qui ne retrouvent aucune association entre consommation de calcium et risque d'adénome, font craindre, là encore, l'absence de résultats concluants. Dans l'étude norvégienne [7], le calcium est associé à du sélénium, du beta-carotène, de la vitamine E et de la vitamine C. Aucun résultat n'est encore disponible sur l'efficacité de ces suppléments.
L'effet des fibres est étudié dans trois études. L'étude américaine sur les sujets atteints de polypose suggère un effet protecteur du son de blé sur les polypes restants du rectum à la dose de 22 g/j pendant 2 ans [71]. Le son de blé a également été évalué sur le risque de récidive des adénomes en Australie, sans efficacité par rapport au placebo [67]. L'effet des mucilages sur le risque de récidive et la variation de taille d'un petit adénome laissé en place est évalué dans l'étude multicentrique européenne [70].
Certains auteurs craignent une pérennisation de mauvaises habitudes alimentaires lorsque seuls des suppléments nutritionnels sont apportés à l'alimentation. Ils préfèrent mettre en place une véritable éducation nutritionnelle, en corrigeant essentiellement les apports excessifs en graisses et les carences d'apport en végétaux. Dans l'étude australienne, l'effet d'une diminution de l'apport en graisses (25 à 30% des calories) a été étudié dans l'un des bras de l'étude ; un rapport préliminaire ne montre pas d'efficacité de cette intervention [67]. Un essai multicentrique de prévention américain utilise un lourd programme d'éducation nutritionnelle, portant notamment sur la réduction de la consommation de graisses et un apport journalier important de légumes frais.
Le dernier type d'étude d'intervention en cours porte sur l'utilisation de petites doses d'anti-inflammatoires non stéroïdiens ou d'aspirine, pour réduire le taux de récidive des adénomes colorectaux. Aucun résultat n'est encore disponible.
L'étude tardive et encore incomplète des facteurs de risque de genèse et de croissance de l'adénome a probablement été dommageable aux études d'intervention axées sur la prévention de la récidive des adénomes. Leur échec partiel jusque-là est probablement dû à un mauvais choix de l'étape cible de la cancérogenèse.

Hérédité et adénomes colorectaux

Si les facteurs d'environnement jouent un rôle majeur dans la cancérogenèse colorectale dite sporadique, qui représente plus de 90% des cas de cancer colorectal, l'existence d'antécédents familiaux de cancer colorectal chez les parents du premier degré multiplie par 2 ou 3 le risque de cancer colorectal dans la famille [72]. Dans le schéma proposé par Hill et al. [1], les antécédents familiaux de tumeur colorectale prédisposeraient au risque de genèse d'un adénome. Dans l'étude réalisée en Côte-d'Or [73], ainsi que dans une étude française portant sur le suivi de familles de patients atteints de cancer colorectal [74], les données suggèrent que l'hérédité jouerait un rôle non sur la genèse de l'adénome, mais sur sa croissance. Ces données sont à mettre en parallèle avec la découverte d'anomalies de la composition en sels biliaires chez des sujets porteurs d'une polypose familiale [75], ainsi que chez des sujets porteurs de cancer colorectal sporadique [76]. Ainsi, cette phase de croissance de l'adénome, très importante puisque environ 30% des gros adénomes se transforment en cancer, serait très liée au métabolisme hépatique, via une prédisposition génétique, ou certains facteurs d'environnement comme l'alcool.

CONCLUSION

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