Effets des cytokines sur le foie au cours de la réaction inflammatoire

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La réaction inflammatoire est un processus réactionnel de l'organisme susceptible d'être déclenché par une multitude d'événements le plus souvent localisés (sepsis, brûlures, traumatisme, réaction immunitaire, cancer...). Sa définition reste clinique (chaleur, rougeur, douleur, gonflement) et histologique (oedème, afflux de cellules inflammatoires polymorphes, modifications vasculaires). L'inflammation locale permet de limiter le facteur déclenchant et de détruire l'agression locale (phagocytose du corps étranger...). Biologiquement, il existe une multitude de perturbations (activation des facteurs de la coagulation, activation du système du complément, fibrinolyse...) dont aucune n'est constante, ni spécifique. Quel que soit le facteur déclenchant, les mécanismes mis en jeu sont les mêmes, expliquant l'absence de spécificité de la réaction inflammatoire.
Le mécanisme physiopathologique permettant d'expliquer la réaction systémique, est l'activation du système réticulo-endothélial aboutissant à la synthèse de médiateurs, ayant une action locale mais aussi générale. Parmi ces médiateurs figurent les eicosanoïdes, les prostaglandines, le platelet activating factor (PAF), l'oxyde nitrique (NO) et surtout les cytokines. D'autres médiateurs synthétisés permettent d'assurer le rétrocontrôle négatif de la réaction inflammatoire, en particulier, les protéines dites de la phase aiguë qui neutralisent les systèmes protéolytiques activés, les protéines du choc thermique, les glucocorticoïdes, certaines cytokines et facteurs de croissance, qui inhibent les effets des cytokines pro-inflammatoires (IL-10, TGFbeta). Cette mise au point se limitera aux effets hépatiques des cytokines pro-inflammatoire IL-1, IL-6, TNFalpha.

Les principales cytokines pro-inflammatoires sont l'IL-1, l'IL-6, le TNFalpha

Les cytokines sont des glycoprotéines dont le poids moléculaire est compris entre 8 et 30 kDa, qui possèdent de multiples activités biologiques et qui sont synthétisées par de nombreuses cellules de l'organisme en réponse à une agression (monocytes, lymphocytes, macrophages, kératinocytes, cellules dendritiques...). A l'état de repos, leurs ARNm ne sont pas transcrits [1]. Elles agissent de manière autocrine, paracrine mais aussi endocrine, et sont actives à de faibles concentrations (pico ou femto molaires). Leur action sur la cellule cible a pour intermédiaire un récepteur transmembranaire. L'internalisation de la cytokine n'est pas nécessaire à son activité biologique. Une même cytokine peut être synthétisée par des cellules différentes en réponse à des stimulus variables et avoir des effets sur plusieurs types cellulaires.
Au cours de la réaction inflammatoire sont synthétisées plusieurs cytokines, appelées cytokines pro-inflammatoires, l'interleukine 1 (IL-1), le tumor necrosis factor (TNF), l'interleukine 6 (IL-6) et l'interleukine 8. Cette dernière est synthétisée en réponse à la production d'IL-1 et de TNF. Elle a des effets locaux : chémotactique sur les polynucléaires neutrophiles et les monocytes ; stimulation de la production d'enzymes protéolytiques et de radicaux libres par les polynucléaires.
L'IL-1, le TNF et l'IL-6 sont responsables de l'amplification de la réaction inflammatoire et de la majeure partie des manifestations systémiques ; la fièvre, l'hypotension, l'anorexie, les myalgies, la leuconeutropénie, la modification de la synthèse des protéines plasmatiques par le foie. Au cours des infections à bacilles Gram négatifs, ces manifestations avaient été imputées aux endotoxines. En fait, celles-ci agissent en stimulant la production de cytokines [2] par les cellules hépatiques et en particulier par les cellukes de Kupffer [1].
Le foie joue un rôle important dans le métabolisme des cytokines [3] : en effet, (1) les cellules de Kupffer principalement, mais aussi les hépatocytes, les cellules endothéliales et les cellules de Ito sont capables de synthétiser les cytokines ; (2) les hépatocytes et les cellules sinusoïdales possèdent des récepteurs des cytokines et peuvent modifier leur métabolisme sous l'effet des cytokines ; (3) le foie est impliqué dans l'élimination plasmatique des cytokines. Cela a été démontré pour l'IL-6, qui après injection intraveineuse est éliminéeà 80 % du plasma après 20 minutes, et est retrouvée dans le foie [4].

Les effets des cytokines sur le foie au cours de la réaction inflammatoire sont multiples

La synthèse des protéines de la réaction inflammatoire est augmentée, celle de l'albumine diminuée

La principale réponse du foie aux cytokines pro-inflammatoires est la synthèse précoce de protéines plasmatiques, appelées protéines de la phase aiguë. Cette synthèse est maximale en quelques jours et diminue dès la deuxième semaine, impliquant l'existence de mécanismes actifs limitant la réaction inflammatoire aiguë. Trois mécanismes ont été proposés pour expliquer la limitation dans le temps de la réaction inflammatoire.
1. L'IL-1 et l'IL-6 stimulent la synthèse de glucocorticoïdes endogènes connus pour inhiber la production de ces cytokines.
2. les cytokines pourraient exercer un rétrocontrôle négatif sur leurs récepteurs cellulaires (diminution du nombre ou de l'affinité des récepteurs pour les cytokines).
3. certaines protéines de la phase aiguë pourraient protéger des effets délétères des cytokines pro-inflammatoires [5].
Les différentes protéines de la phase aiguë ont été classées en fonction de la modification de leur concentration plasmatique (Tableau 1). Elles jouent un rôle important dans la limitation des lésions tissulaires et l'infection (Tableau 2).
Les cytokines pro-inflammatoires augmentent la synthèse des protéines de la phase aiguë en augmentant la concentration des ARNm correspondants par des mécanismes transcriptionnels et post-transcriptionnels (figure 1). L'IL-6 est le principal médiateur. L'IL-1 et le TNF n'entraînant qu'une réponse réduite et agissant essentiellement in vivo en stimulant la production d'IL-6.
On décrit deux types de gènes cibles de l'action des cytokines (figure 2). Les gènes de type 1 sont régulés par l'IL-1 le TNF-alpha et l'IL-6, la stimulation optimale n'étant obtenue qu'en présence d'IL-6. Les gènes de type 2, induits uniquement par IL-6, l'adjonction de TNF-alpha ou d'IL-1 n'ayant d'effet ni additif, ni synergique. Dans certain cas, l'IL-1 inhibe l'effet inducteur de l'IL-6 sur les gènes de type 2. Les glucocorticoïdes sont des cofacteurs permettant la synthèse maximale des protéines de la phase aiguë pour les gènes de type 1 et 2 [4]. Cet effet pourrait être secondaire à l'augmentation du nombre des récepteurs de l'IL-6 en présence de glucocorticoïdes. La régulation de l'expression des gènes des protéines de la phase aiguë par les cytokines pro-inflammatoires est très variable, d'une protéine à l'autre, mais aussi d'une espèce à l'autre [6]. Quatre exemples de régulation sont donnés dans les encadrés.

L'hypertriglycéridémie a des mécanismes complexes

Au cours des septicémies à bacilles Gram négatifs et lors des endotoxinémies, il est fréquemment noté une hypertriglycéridémie. Cette dernière est le plus souvent rapportée à une inhibition de la lipoprotéine lipase. Le TNF et l'IL-1 diminuent la transcription et la synthèse de cette enzyme [14]. Le TNF, mais aussi l'IL-1 et l'IL-6 augmentent la synthèse hépatique de triglycérides et la production de VLDL [15]. Le mécanisme pourrait être l'augmentation de la production d'acides gras qui sont les principaux substrats de la synthèse des triglycérides. L'augmentation de la production de VLDL en présence de TNF est probablement secondaire à une augmentation post-transcriptionnelle de l'apolipoprotéine B [16].
En présence de TNF, il existe une augmentation des LDL plasmatiques. Celle-ci semble secondaire à une diminution de la clairance plasmatique des LDL. Cependant, de façon paradoxale, le TNF augmente les récepteurs hépatocytaires des LDL en induisant la transcription de leur ARNm, ce qui devrait augmenter leur clairance plasmatique [16]. On explique cette discordance par le fait que l'augmentation des LDL plasmatiques serait secondaire à une diminution de la reconnaissance des LDL par leurs récepteurs.

Le métabolisme des xénobiotiques est modifié

Plusieurs études montrent une modification du métabolisme des médicaments au cours des réactions inflammatoires et des maladies infectieuses [17-18]. Il a été décrit une diminution de l'activité de certains cytochromes P-450. Des études in vivo et in vitro ont démontré que les cytokines pro-inflammatoires diminuaient cette activité. Sur des hépatocytes humains en culture, les effets directs de l'IL-1, de l'Il-6 et du TNF ont été étudiés. Ces cytokines diminuent les ARNm de ces protéines et la biotransformation de certaines molécules (nifédipine, EROD) [19].

La sécrétion biliaire est diminuée

Un syndrome de cholestase clinique ou biologique est fréquent au cours des infections sévères et de la réaction inflammatoire. Ce syndrome a été décrit sous différents termes, qui semblent recouvrir la même entité : cholestase para-infectieuse, cholestase post-opératoire bénigne, cholestase para-néoplasique. Biologiquement, on observe une élévation modérée de l'activité des transaminases, de la gamma-glutamyl transpeptidase et des phosphatases alcalines, parfois associées à une hyperbilirubinémie conjuguée. Histologiquement, on note une préservation de l'architecture hépatique, associée à une cholestase intrahépatocytaire et canaliculaire, une clarification des hépatocytes centrolobulaires et un infiltrat inflammatoire polymorphe parfois organisé en granulomes (maladie de Hodgkin...). Même en l'absence de toute symptomatologie clinique ou biologique hépatique, il a été montré au cours des infections sévères une altération de la clairance de la bromesulfone-phtaléine, avec en particulier une altération de la pente P2 traduisant une diminution de la sécrétion biliaire [20].
Les cytokines pro-inflammatoires semblent en partie responsables de ce syndrome de cholestase. Cette hypothèse s'appuie sur plusieurs arguments.
1. Un syndrome de cholestase a été décrit chez des malades traités par TNF pour une pathologie tumorale [21].
2. Sur le foie isolé perfusé de rat, la perfusion d'IL-1 diminue la sécrétion biliaire [22].
3. Sur des hépatocytes de rat isolés, l'IL-6 inhibe la captation de taurocholate (acide biliaire primaire) et l'activité de la Na⁺-K⁺-ATPase [23]. La diminution du transport du taurocholate n'est pas secondaire à une diminution de la transcription de l'ARNm de son transporteur. Le TNF-alpha diminue également la captation hépatocytaire des acides biliaires [24].

CONCLUSION

REFERENCES