Actualités sur la toxicité hépato-biliaire des médicaments

ARTICLE

Une enquête récente non publiée faite dans le service d'hépato-gastroentérologie du CHU de Montpellier révèle que la fréquence d'hospitalisation pour des maladies iatrogènes est d'environ 15 %. Dans celles-ci, les maladies d'origine médicamenteuse, en particulier les atteintes hépato-biliaires, jouent un rôle important. Cette revue bibliographique a pour but de préciser les principales nouveautés parues dans ce domaine au cours des deux dernières années et n'est pas exhaustive. Le lecteur peut se référer au fichier Hepatox pour les cas très anecdotiques non cités ici [1].

Nouveaux médicaments hépatotoxiques (<Tableau I)

Les psychotropes

L'attention est particulièrement retenue par les psychotropes d'autant que les français sont les principaux consommateurs de cette catégorie de médicaments en Europe. Parmi ceux-ci on note la révélation récente de la toxicité de plusieurs antidépresseurs en particulier l'amoxapine (Défanyl^®) [2] et la tianeptine (Stablon^®) [3]. Pour le premier médicament, il s'agit d'hépatite aiguë sans caractère particulier. Le cas de la tianeptine est plus intéressant car il constitue le premier exemple d'hépatotoxicité prévue par des travaux expérimentaux effectués au moment de la mise sur le marché du médicament [4]. Ces travaux avaient été motivés par la parenté chimique et pharmacologique de la tianeptine avec l'amineptine (Survector^®), le principal médicament antidépresseur ayant une structure tricyclique responsable d'atteintes hépatiques en France au cours des années 1980 [5]. Les atteintes hépatiques cholestatiques ou mixtes de type immunoallergique dues à l'amineptine sont liées à la formation de métabolites réactifs produits par les cytochromes P450 et la stéatose microvésiculaire parfois associée est liée à une inhibition de la beta-oxydation mitochondriale des acides gras [5]. Les travaux effectués ont visé à tester si la tianeptine pouvait avoir des effets équivalents. Il s'est avéré tant chez l'homme que l'animal que la tianeptine pouvait également être transformée en métabolites réactifs notamment par les cytochromes P450 3A, et que ce médicament pouvait également entraîner une inhibition de la beta-oxydation mitochondriale des acides gras [4, 6]. Chez l'animal, cette inhibition était associée à la production d'une stéatose microvésiculaire [6]. La question était de savoir quels étaient les caractères prédictifs de telles constatations, les doses utilisées chez l'homme en thérapeutique étant moindres que celles nécessaires pour les expérimentations. Cette suspicion expérimentale vient d'être confirmée par la constatation d'une atteinte hépatique chez une malade exposée au Stablon^®, avec à la fois des manifestations de cholestase de type immunoallergique et une stéatose microvésiculaire [3]. Cet exemple souligne l'intérêt d'étudier à un stade précoce du développement les mécanismes de toxicité potentiels pour des médicaments ayant des structures chimiques très voisines de substances hépatotoxiques connues.

Parmi les autres psychotropes

* La tacrine (Cognex^®)

Elle représente actuellement le seul traitement de la maladie d'Alzeihmer. Une augmentation des transaminases, le plus souvent très modérée et asymptomatique, survient chez la moitié des malades traités. Une hépatite avec augmentation des transaminases dépassant 10 fois la normale est observée chez 6 % des malades [7]. L'atteinte hépatique est de type cytolytique et peut être grave. La réadministration du médicament entraîne le plus souvent une récidive très précoce de l'atteinte hépatique. Cette récidive a cependant des caractères très particuliers puisque les transaminases sont généralement moins élevées que lors du premier épisode et finissent souvent par se normaliser malgré la poursuite du traitement voire l'augmentation des doses. Le mécanisme de toxicité de la tacrine n'est pas complètement élucidé. La très grande fréquence de l'augmentation des transaminases est en faveur d'un mécanisme toxique. Inversement, la fréquente association à une hyperéosinophilie et la récidive très précoce sont suggestives d'un mécanisme de type immunoallergique [7]. La tacrine est transformée en métabolites réactifs par le cytochrome P450 1A2. Ces métabolites pourraient être responsables de certaines formes d'hépatite par l'intermédiaire d'un mécanisme allergique mais ne peuvent pas expliquer l'ensemble des atteintes observées qui pourraient être au contraire liées à un effet du médicament sur la respiration mitochondriale.

* L'Ecstasy

L'Ecstasy est une amphétamine synthétique (3,4-diméthylène dioxy-méthamphétamine) de plus en plus utilisée comme psychostimulant qui supprime l'impression de fatigue et le besoin de sommeil. Une hépatite peut apparaître quelques jours à quelques semaines après la prise orale de cette drogue. Le risque de toxicité est majoré lorsque ce produit est pris en association à un effort physique important (danse pendant plusieurs heures) qui favorise la déshydratation et l'hypotension. Dans ce cas, l'atteinte hépatique de type ischémique est associée à une hyperthermie, une lyse musculaire et une insuffisance rénale pouvant aboutir au décès. Devant une hépatite aiguë chez un toxicomane pour lequel les marqueurs viraux sont négatifs, la prise de ce produit doit être recherchée [8].

Les médicaments anti-infectieux

On notera la survenue d'hépatites graves avec la ciprofloxacine (Ciflox^®), ce qui est un phénomène nouveau pour les quinolones [9] ainsi qu'avec la roxithromycine (Rulid^®), ce qui est également inhabituel dans la famille des macrolides qui entraînent plutôt des hépatites cholestatiques ou mixtes sans gravité [10]. On notera aussi la survenue d'hépatite aiguë parfois grave avec la zidovudine (Rétrovir^®) [11] et la didanosine (Videx^®) [12] chez les malades infectés par le virus du SIDA et plusieurs cas d'atteinte hépatique mixte lors de l'administration de la terbinafine, un nouvel antifungique [13].
Plusieurs cas d'atteinte hépatique mortelle due à une stéatose microvésiculaire mortelle ont été observés avec un nouvel agent antiviral, la fialuridine lors d'essais thérapeutiques dans les hépatites chroniques virales. Cela a conduit à l'arrêt immédiat de l'expérimentation de ce produit [14].

Cytokines et facteurs de croissance

Pour les interférons, il était déjà connu que des augmentations asymptomatiques des transaminases étaient fréquemment constatées (20 % à 30 % des cas) lors de l'emploi de fortes doses dans les maladies hématologiques ou les cancers. La survenue d'une hépatite fulminante vient d'être récemment décrite [15]. Des atteintes graves peuvent être aussi observées lors de l'utilisation à plus faibles doses dans les hépatites chroniques virales par exacerbation d'une hépatite auto-immune [16]. L'interleukine 2 est responsable d'hépatites cholestatiques aiguës ou mixtes, plus d'une dizaine de cas étant maintenant répertoriés [17]. Enfin, de rares atteintes hépatiques cytolytiques viennent d'être constatées avec un facteur de croissance, le G-CSF [18].

Autres médicaments

Quelques cas très anecdotiques d'atteintes hépatiques avec d'autres nouveaux médicaments ont été rapportés : oxatomide (Tinset^®), un anti-H1 [19] ; imolamine (Irrigor^®) [20] ; propafénone (Rythmo^®) [21] ; acitrétine (Soriatane^®) [22] ; pirétanide (Eurélix^®) un nouveau diurétique [23].

Révélation récente de l'hépatotoxicité d'anciens médicaments

Il s'agit principalement des anticoagulants de la famille des anti-vitamines K et des produits de phytothérapie.
La toxicité des anti-vitamines K n'était pas jusqu'à présent considérée comme définitivement prouvée. Récemment, des observations bien documentées montrent que les médicaments de cette famille peuvent être exceptionnellement hépatotoxiques et entraîner des hépatites aiguës de bon pronostic, résolutives à l'arrêt du traitement [24, 25].
Pour les produits de la phytothérapie, on notera la mise en cause de deux nouveaux produits. Le premier est une herbe, le Jin Bu Huan (Lycopodium serratum). Il s'agit d'une herbe utilisée depuis plus de 1 000 ans en Chine et environ une dizaine d'années aux États-Unis comme sédatif et antalgique [26]. Très récemment, 6 cas d'atteinte hépatique cytolytique dont 2 avec réadministration positive ont été constatés [26]. L'interruption du traitement a été suivie d'une guérison totale. Le mécanisme en cause est inconnu. Il pourrait s'agir soit d'un phénomène allergique comme cela a déjà été constaté pour la germandrée petit-chêne, soit d'une contamination botanique par une autre plante potentiellement hépatotoxique. L'autre exemple récent d'hépatotoxicité est Teucrium polium, une herbe utilisée pour des propriétés cicatrisantes et anti-infectieuses, et pour laquelle un cas d'hépatite fulminante conduisant à une transplantation hépatique a été rapporté [27].

Nouvelles manifestations hépato-biliaires d'anciens médicaments (Tableau II)

Alors que l'hépatotoxicité des médicaments est un phénomène maintenant bien connu depuis 30 où 40 ans, les atteintes biliaires sont de reconnaissance plus récente et considérées jusqu'à présent comme un phénomène anecdotique. Néanmoins, le nombre d'exemples s'accroit régulièrement tant pour les cholangites aiguës que pour les cholangites chroniques.

Pour les cholangites aiguës

Il apparaît que l'association amoxicilline-acide clavulanique (Augmentin^®, Ciblor^®) peut entraîner de telles lésions avec des manifestations pseudo-angiocholitiques, en plus des hépatites aiguës de type cholestatique ou mixte déjà rapportées pour cette association [28]. Le mécanisme supposé est de type immunoallergique en raison de l'association fréquente à des signes d'hypersensibilité. Il en est de même pour le dextropropoxyphène (Antalvic^®, Diantalvic^®) [29].
En ce qui concerne les cholangites chroniques dont les manifestations cliniques, biologiques et histologiques simulent une cirrhose biliaire primitive, deux nouveaux médicaments viennent d'être incriminés : la tétracycline [30] et le fénofibrate (Lipanthyl^®) [31].

Hépatite chronique et cirrhose (voir Tableau III)

Des atteintes chroniques viennent d'être constatées avec plusieurs médicaments jusque-là seulement connus pour entraîner des atteintes hépatiques aiguës. Il est à noter pour plusieurs d'entre eux que l'atteinte hépatique chronique a été associée à la présence d'anticorps anti-tissu.

Fibrose et stéatose pseudo-alcooliques

Les manifestations pseudo-alcooliques du foie ne sont constatées qu'avec un nombre très limité de médicaments, essentiellement l'amiodarone (Cordarone^®), le maléate de perhexilline (Pexid^®), la nifédipine (Adalate^®) et le ditiazem (Tildiem^®) [5]. Une atteinte hépatique de ce type vient d'être aussi observée avec le tamoxifène (Nolvadex^®) un médicament antioestrogénique [39].

Mécanismes d'hépatotoxicité

Hépatotoxicité croisée entre médicaments ayant une structure tricyclique

Il a été démontré à partir de rares observations qu'il pouvait y avoir une toxicité croisée entre antidépresseurs de type tricyclique, en particulier l'amineptine (Survector^®) et la clomipramine (Anafranil^®) [5]. De la même façon, il a déjà été décrit une toxicité croisée entre différentes phénothiazines, en particulier entre la chlorpromazine (Largactil^®, Largatrex^®), la promazine et la thioridazine (Melleril^®) [5]. Ces exemples suggèrent un mécanisme commun d'hépatotoxicité. Un nouvel exemple récent vient appuyer cette hypothèse [40]. En effet, chez une même malade, on a observé trois épisodes successifs d'hépatite mixte de type allergique faisant intervenir deux antidépresseurs tricycliques lors des deux premiers épisodes, la trimipramine (Surmontil^®) puis la désipramine (Pertofran^®), puis une phénothiazine au dernier épisode, la cyamémazine (Tercian^®) [40]. Cette observation, non seulement confirme la notion de toxicité croisée entre antidépresseurs tricycliques, mais suggère aussi fortement la possibilité d'une toxicité croisée entre médicaments de famille différente ayant une structure tricyclique. Elle renforce la notion que le mécanisme de toxicité est bien lié à cette structure chimique à partir de laquelle des métabolites réactifs peuvent être formés et entraîner une hépatite immunoallergique. Cela a pour conséquence pratique que chez un malade ayant eu une atteinte hépatique avec un médicament de ce type, il faut éviter d'administrer d'autres médicaments ayant la même structure tricyclique dans la même famille thérapeutique mais aussi de famille thérapeutique différente.

Le mécanisme d'hépatotoxicité de la dihydralazine (Népressol^®)

Il était déjà connu que ce médicament a une hépatotoxicité associée à la présence d'auto-anticorps antimicrosome dirigés conte le cytochrome P450 1A2. Les travaux récents indiquent que ce même cytochrome P450 est responsable de la transformation de la dihydralazine en un métabolite réactif et que le processus de toxicité est favorisé par la faible capacité d'acétylation qui renforce le rôle des voies alternes d'oxydation dans le métabolisme du médicament [41]. Il reste néanmoins à démontrer que la formation de ces anticorps anti-P450 1A2 joue un rôle dans l'atteinte hépatique et n'est pas simplement un épiphénomène secondaire à celle-ci.

Toxicité des médicaments par voie percutanée

Les exemples d'atteinte hépatique par voie percutanée sont rarissimes et n'étaient connus jusqu'à présent que pour la tétracycline et ses dérivés. Il vient d'être décrit également une atteinte hépatique lors de l'utilisation de minoxidil (Alopexy^®, Alostyl^®), un produit utilisé comme topique sur le cuir chevelu pour lutter contre la calvitie [42]. Le mécanisme de toxicité n'est pas encore connu.

CONCLUSION

REFERENCES