Traitement de la maladie de Crohn : riposte graduée ou traitement maximal d'emblée ?

ARTICLE

La stratégie thérapeutique médicale actuelle de la maladie de Crohn est celle de la riposte graduée. À quelques réserves près de localisations anatomiques, une poussée est traitée chez l'adulte selon sa sévérité croissante par mésalazine (5-ASA), budésonide, corticothérapie à la dose de 1 mg/kg, et parfois par nutrition parentérale et ciclosporine. Concernant le traitement de fond, là encore la riposte graduée prévaut. Les maladies bénignes se voient proposer un traitement par dérivés du 5-ASA, dont l'efficacité est incertaine dans les poussées traitées médicalement [4], et au plus minime après résection [5], alors qu'il s'agit d'un traitement relativement coûteux et nécessitant une surveillance biologique régulière. L'azathioprine est proposée aux formes évolutives et souvent déjà évoluées, avec un taux de rémission stable sans corticoïdes (sauf lésions ano-périnéales) de l'ordre de 60 %, et une incidence de rechutes sous traitement, souvent mineures, de l'ordre de 5 % par an [6, 7]. Dans les mêmes indications, le méthotrexate a une efficacité thérapeutique potentielle récemment confirmée [8]. Néanmoins, les taux de réponses sont globalement moins bons que ceux obtenus avec l'azathioprine, au prix d'inconvénients propres au méthotrexate (injections intramusculaires, réaction clinique fréquente après l'injection, tératogénicité humaine certaine, toxicité hépatique potentielle).

Force est de faire un relatif constat d'échec de cette stratégie depuis 10-15 ans où elle a été appliquée, avec quelques aménagements récents (arrivée du budésonide, extension très progressive de l'utilisation de l'azathioprine et du méthotrexate). Nous continuons à voir des patients fortement atteints dans leur vie scolaire, professionnelle, familiale : poussées cliniques subintrantes, grêle court par résections itératives, iléostomie définitive pour périnée délabré. La corticothérapie systémique, même si elle a été diabolisée avec excès, est rarement compatible (effets cosmétiques, irritabilité, troubles du sommeil) avec un état de parfait bien-être. Selon les séries, la cortico-dépendance concerne 20 % à 50 % [9, 10] des patients. Bien que nous assistions quotidiennement à des « renaissances personnelles » sous azathioprine, nous continuons à apprendre aux adolescents et aux adultes jeunes qui entrent dans la maladie qu'ils auront plus d'une chance sur deux d'être opérés dans leur vie, qu'ils auront dans la moitié des cas des lésions ano-périnéales. Dans les faits, ils auront souvent des difficultés à mener à bien leur projet scolaire, à conserver leur conjoint et certains types d'emplois, à emprunter dans des conditions satisfaisantes pour acquérir un logement. Même si leur espérance de vie est globalement à peine réduite, ils seront exposés à une surmortalité par complications intestinales de leur maladie (surtout dans les 2 ans qui suivent le diagnostic), et parfois soumis à long terme à un risque accru de cancer iléal et colique sur lésions inflammatoires chroniques [11].

L'irruption de l'infliximab a semé le trouble dans ce paysage. Les trois articles majeurs publiés à ce jour [12-14] démontrent l'efficacité potentielle de ce traitement à court terme dans toutes les formes anatomo-cliniques de la maladie (y compris certaines lésions ano-périnéales) et, à long terme, à condition de le perfuser régulièrement. L'espoir suscité, chez les patients comme chez les médecins, est néanmoins tempéré par des problèmes évidents de coût et l'absence de données sur la sécurité à long terme du produit.

Nous avons maintenant un recul de 30 ans vis-à-vis de l'utilisation de l'azathioprine dans la maladie de Crohn [15]. La détection des formes homozygotes de mutation des gènes de la thio-purine-méthyl-transférase permet en routine la prévention des formes majeures et précoces de toxicité médullaire, qui ont été la seule cause dans la littérature des décès certainement imputables à l'azathioprine au cours de la maladie de Crohn [15]. Nous savons gérer les manifestations allergiques précoces. Passé ce cap, le traitement, pris per os en une prise le matin, est parfaitement toléré. Il ne contre-indique plus définitivement un projet de grossesse.

Le facteur limitant une utilisation large et précoce de l'azathioprine est le risque de cancer, essentiellement de lymphome non hodgkinien (LNH). Ce risque a été clairement démontré chez les transplantés recevant de l'azathioprine [16]. Inversement, au cours de la maladie de Crohn, les données qui s'accumulent sont pour la plupart rassurantes. Les données des séries hospitalières tertiaires [17-20] ne vont pas dans le sens d'un risque de LNH lié à la maladie de Crohn elle-même. Seule la plus récente d'entre elles suggère l'existence d'un risque relatif accru lié aux traitements immunosuppresseurs [20]. Les premières données des études de cohortes en population [19, 21, 22] sont toutes négatives vis-à-vis d'un risque accru de LNH spontané ou lié aux immunosuppresseurs. Leur puissance statistique limitée doit cependant être gardée à l'esprit.

Le temps est sans doute venu de discuter une stratégie de traitement maximal d'emblée dans les premières poussées de maladie de Crohn, associant un traitement de la poussée (corticoïdes) et l'azathioprine ou la 6-mercaptopurine, sur la base par exemple d'une durée de 2 à 3 ans. Les pédiatres viennent d'ouvrir la voie [23]. Ils ont traité par cette association pendant 18 mois des enfants ayant une première poussée de maladie de Crohn, pas forcément sévère (score de Harvey-Bradshaw supérieur à 4). Chez les enfants supportant et prenant le traitement, mis en rémission par 3 mois de corticothérapie initiale, la corticothérapie n'a jamais dû être reprise (versus dans 57 % des cas sous placebo). Une seule récidive clinique a été observée sous 6-mercaptopurine. Par ailleurs, une étude de simulation médicale récente a estimé que la mise systématique sous azathioprine des patients recevant une première corticothérapie systémique aboutirait en l'état actuel des connaissances à un gain moyen d'espérance et de qualité de vie [24]. Pourtant cette étude postulait un risque de LNH lié à l'immunosuppression multiplié par trois.

Cette nouvelle stratégie ne pourrait bien sûr être envisagée que dans le cadre d'une certitude diagnostique, c'est-à-dire en ayant en particulier formellement éliminé l'hypothèse d'une yersiniose iléale ou d'une colite infectieuse sans lendemain. Elle pourrait n'être proposée qu'à des malades ayant une première poussée clinique de sévérité moyenne à forte (CDAI > 220 ou 250). Pour rester dans une optique d'efficacité maximale, on pourrait proposer d'utiliser l'infliximab chez les malades qui développent une poussée clinique ou des lésions ano-périnéales malgré l'azathioprine. En donnant toutes leurs chances à la majorité des malades ainsi traités de rester sans symptômes et sans aggravation lésionnelle pendant les 2 à 3 premières années de la maladie, il n'est pas impossible que le potentiel évolutif de la maladie soit durablement « cassé ». À ceux qui rejettent ce schéma en arguant que des malades « inscrits » pour ne faire qu'une poussée tous les 10 ans vont recevoir de façon indue un traitement lourd, il convient de répondre qu'en l'état actuel des pratiques, beaucoup de ces mêmes patients reçoivent un traitement relativement coûteux par les dérivés 5-ASA, non dénué de contraintes d'utilisation et de risques (péricardite, néphropathie).

CONCLUSION

En conclusion, l'émergence de nouveaux traitements de fond puissants de la maladie de Crohn (méthotrexate et surtout infliximab) nous ouvre la possibilité d'utiliser précocement et de façon large l'azathioprine, sous réserve que nous progressions encore dans la connaissance du risque ou du non-risque de LHN induit, mais sans avoir maintenant la crainte d'utiliser trop tôt la seule arme thérapeutique médicale majeure disponible. Cette approche est peut-être susceptible de modifier radicalement le pronostic global de la maladie de Crohn et l'incidence de ses complications majeures.

Dans la maladie de Crohn, les hauts niveaux de preuve des essais contrôlés en double insu étayent les choix thérapeutiques à court et moyen termes, mais pas les options stratégiques à long terme. À nous donc de mener une réflexion sur cette nouvelle voie stratégique possible du traitement de la maladie de Crohn et, le cas échéant, de l'évaluer.

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