ARTICLE
De nombreux médicaments anticancéreux subissent une biotransformation
hépatique aboutissant à la formation de métabolites
actifs ou, au contraire, à une détoxification. Le métabolisme
de ces cytotoxiques fait alors intervenir, à des degrés
divers, plusieurs types de réactions physico-chimiques telles les
réactions d'oxydo-réduction ou d'hydrolyse impliquant les
enzymes de phase I ou cytochromes P450, et les réactions de conjugaison,
principalement de glucuronidation via les enzymes dits de phase
II, aboutissant à des conjugués plus hydrosolubles, habituellement
moins actifs et rapidement excrétés. Il s'agit là
d'une voie de transformation commune à beaucoup de médicaments,
et aux xénobiotiques en général (figure
1).
Les agents anticancéreux peuvent également faire l'objet
d'un transport hépatobiliaire, lui-même étroitement
dépendant du débit sanguin et de la vitesse de captation
hépatique, de la liaison aux protéines cytosoliques, des
capacités métaboliques et de la sécrétion
hépatocytaire. Ces paramètres étant fréquemment
altérés à des degrés divers au cours des maladies
du foie, on conçoit aisément que la pharmacocinétique
de certains cytotoxiques s'en trouve modifiée. Ces variations de
pharmacocinétique doivent être connues et aboutir, si cela
est nécessaire, à une adaptation de posologie, afin de ne
pas risquer d'augmenter les toxicités souvent limitantes des médicaments
anticancéreux dont l'index thérapeutique est étroit.
Des anomalies biologiques hépatiques sont très fréquemment
observées chez les malades atteints de cancer. Les causes de ces
altérations sont souvent mal élucidées car la gravité
de la maladie sous-jacente n'incite pas à la mise en œuvre
d'explorations parfois invasives et inconstamment fructueuses sur le plan
des conséquences thérapeutiques. Elles sont vraisemblablement
multifactorielles, impliquant à des degrés divers la cholestase
intra- ou extra-hépatique, la dénutrition source de stéatose
et d'hypoalbuminémie, et les toxicités hépatiques
d'origine iatrogène chez des malades fréquemment polymédiqués.
Il peut également s'agir d'une cirrhose compliquée ou non
d'un carcinome hépatocellulaire. Les répercussions de ces
dysfonctionnements hépatiques peuvent être une diminution
du métabolisme et de la clairance du cytotoxique par le biais d'une
réduction de la masse fonctionnelle hépatique et de la cholestase,
une augmentation de la fraction libre des molécules fortement liées
à l'albumine en cas d'hypoalbuminémie, entraînant
parfois une augmentation des toxicités du médicament. En
pratique courante, les conséquences des anomalies biologiques hépatiques
sur le métabolisme et la tolérance des cytotoxiques sont
mal connues, imprévisibles, et rarement à l'origine d'adaptations
posologiques systématiques et rigoureuses basées sur les
résultats des études pharmacocinétiques.
Le but de cette mise au point est de faire la synthèse des essais
thérapeutiques ayant pour objectif d'étudier la pharmacocinétique
des principaux cytotoxiques en cas de maladie hépatique et de discuter
les adaptations posologiques recommandées pour chacun d'entre eux
(tableau 1). Les principales
limites des méthodes utilisées dans ce type d'essais sont
l'absence de sensibilité et de spécificité des tests
réalisés pour évaluer la fonction hépatique.
En effet, seuls les résultats du bilan biologique hépatique
standard (tableau 1),
comme la bilirubinémie ou le taux sérique des transaminases
qui ne permettent pas de quantifier ni de différencier la cholestase
et l'insuffisance hépatique, sont le plus souvent disponibles comme
uniques témoins de la « dysfonction hépatique »
(terme le plus souvent utilisé dans les publications anglo-saxonnes).
Très peu d'études comportent des tests évaluant de
manière quantitative ou semi-quantitative les fonctions hépatiques
[1] et donc la sévérité de la maladie du foie.
Anthracyclines
Doxorubicine (Adriblastine®)
La doxorubicine ou adriamycine est une anthracycline largement utilisée
en oncologie. Elle induit ou stabilise des coupures de l'ADN en inhibant
la topo-isomérase II. Son métabolisme est exclusivement
hépatique via les cytochromes P450, et son élimination
est biliaire [2]. La nécessité d'une adaptation posologique
en cas de dysfonction hépatique basée sur la bilirubinémie
et la clairance de la BSP a été suggérée dès
1974 par l'équipe de Benjamin et al. [3]. Depuis, la multiplicité
des publications à ce sujet, dont les résultats ne sont
pas toujours concordants, fait de la doxorubicine le cytotoxique le plus
étudié en cas d'altération des tests hépatiques.
Chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire, la toxicité
de la doxorubicine semble directement liée au taux de bilirubinémie
et non aux autres tests hépatiques standard [4]. Une bilirubinémie
élevée est associée à une augmentation de
l'aire sous la courbe (AUC) et à une diminution de la clairance
du produit d'une part, et à une myélotoxicité plus
importante d'autre part, suggérant une relation pharmacodynamique
significative entre l'exposition systémique et le degré
de myélosuppression [4, 5]. À la lumière de ces différents
essais, une réduction de la posologie de la doxorubicine de 50
% n'est actuellement recommandée qu'en cas d'hyperbilirubinémie
supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale.
Plus récemment, Twelves et al. ont étudié
la pharmacocinétique de la doxorubicine en fonction des tests biologiques
hépatiques usuels et de la clairance hépatique du vert d'indocyanine,
reflet du débit sanguin et de la masse fonctionnelle hépatique
[6]. Ils ont trouvé, chez 24 patients atteints de cancers d'origine
variée avec métastases hépatiques, une clairance
significativement diminuée (environ de moitié) en cas d'élévation
associée de la bilirubinémie et des ASAT, et diminuée
également, mais de façon non significative, en cas d'élévation
isolée des ASAT. Ces variations sont identiques quelle que soit
le degré d'élévation des ASAT et de la bilirubine.
L'analyse multivariée montrait qu'en valeur absolue le taux des
ASAT était le mieux corrélé à la clairance
de la doxorubicine, alors que l'ICG ne l'était plus de manière
significative et n'ajoutait pas de valeur à celle des tests standard.
Il n'existait pas de corrélation avec le taux des phosphatases
alcalines, mais l'interprétation de celui-ci n'était pas
univoque chez ces malades dont certains avaient des métastases
osseuses. Finalement, les auteurs suggéraient, d'après ces
résultats, d'adapter la posologie quel que soit le degré
d'élévation de la bilirubinémie, et également
en cas d'élévation des ASAT.
Épirubicine (Farmorubicine®)
L'épirubicine, ou épiadriamycine, analogue de l'adriamycine,
est métabolisée par le foie puis excrétée
dans la bile et les urines [7]. Comme pour la doxorubicine, la plupart
des études ont rapporté une diminution de la clairance de
l'épirubicine en cas d'anomalie des tests hépatiques [8,
9]. Il en est de même en cas de métastases hépatiques,
avec une diminution de la clairance, une augmentation de l'AUC et une
plus forte toxicité de l'épirubicine [10].
Twelves et al. ont également rapporté que la valeur
des ASAT était davantage corrélée à la clairance
de l'épirubicine que celle de la bilirubinémie, et qu'une
valeur isolément élevée des ASAT diminuait de manière
significative la clairance du médicament et ce de manière
proportionnelle au degré d'élévation de celles-ci
[11]. Il semble qu'en cas de baisse de la synthèse hépatique
des protéines telles que le fibrinogène ou l'albumine, le
taux des dérivés glucuronides inactifs de l'épirubicine
soit diminué, ce qui suggère une baisse des capacités
de glucuronidation en cas d'insuffisance hépatique. Cela se traduit
cliniquement par une meilleure réponse au traitement [8].
Plus récemment, Gurney et al. se sont intéressés
aux facteurs prédictifs de toxicité de l'épirubicine
dans une population de 20 patients recevant une posologie fixe du médicament
de 150 mg, alors que celle-ci, comme celle de tout cytotoxique, est habituellement
adaptée à la surface corporelle [12]. En analyse multivariée,
seule la fonction hépatique évaluée par la détermination
de la clairance de l'antipyrine, du taux de prothrombine et de la transferrine
sérique était prédictive de la toxicité hématologique
du produit, et non la surface corporelle ni le poids. L'AUC de l'épirubicine
était corrélée à la clairance de l'antipyrine
(tableau 1), au taux de
prothrombine et au dosage sérique des sels biliaires, et la clairance
de celle-ci à celle de l'antipyrine. Ni la toxicité ni les
paramètres pharmacocinétiques n'étaient liés
aux tests biologiques hépatiques usuels. Les auteurs ont donc remis
en question l'utilité du calcul de la surface corporelle pour ajuster
la dose d'épirubicine à administrer chez les malades, et
que celle-ci pourrait plus judicieusement être adaptée aux
résultats des tests évaluant la fonction hépatocellulaire.
Épidophyllotoxines
Les épidophyllotoxines, dont le chef de file est l'étoposide
(VP16), sont des inhibiteurs de la topo-isomérase II. Le métabolisme
de l'étoposide est en partie hépatique et met en jeu les
cytochromes P450 3A. L'excrétion du dérivé glucuronide
inactif est biliaire et urinaire [13]. La perturbation des tests hépatiques,
y compris l'élévation de la bilirubine, ne semble pas diminuer
la clairance ni la demi-vie du médicament à condition que
le malade n'ait pas d'insuffisance rénale, puisqu'il existe alors
une augmentation compensatrice de la clairance rénale du produit
[14, 15]. En cas d'altération des fonctions hépatiques,
une adaptation posologique ne sera donc réalisée qu'en cas
d'insuffisance rénale associée. En revanche, l'hypoalbuminémie
fréquemment observée au cours de l'insuffisance hépatique
serait un facteur favorisant de toxicité du médicament par
le biais d'une augmentation de la fraction active libre de celui-ci, ce
qui justifie une surveillance hématologique attentive en raison
du risque accru de neutropénie dans cette situation [16]. Une étude
récente menée sur 17 patients atteints de carcinome hépatocellulaire
sur cirrhose, traités par VP16 administré par voie orale,
confirme l'absence de différence significative concernant les principaux
paramètres pharmacocinétiques et la toxicité hématologique
entre les patients présentant une hyperbilirubinémie et
un test MGEX (tableau 1)
perturbé comparés à ceux ayant une bilirubine et
un test MGEX normaux ; cependant, l'albuminémie était normale
chez tous les malades [17].
Anti-métabolites
Le 5-fluorouracile (Fluorouracile®) subit un catabolisme
et une excrétion majoritairement hépatique. Néanmoins,
les grandes variabilités inter-individuelles de la pharmacocinétique
du 5FU semblent peu ou pas liées à l'existence d'un dysfonctionnement
hépatique tel qu'observé en cas de cirrhose avec carcinome
hépatocellulaire ou de métastases hépatiques [18,
19]. En pratique, aucune adaptation posologique n'est recommandée
en cas d'anomalie des tests hépatiques. Il en est de même
pour le méthotrexate [20].
La gemcitabine (Gemzar®) est métabolisée
par la cytidine déaminase tissulaire et son élimination
est majoritairement urinaire [21]. Aucune donnée n'est publiée
en cas d'altérations des fonctions hépatiques.
Le raltitrexed (Tomudex®) est éliminé sous
forme inchangée dans les urines, sa posologie doit être adaptée
à la clairance rénale du patient.
Alkylants
Cyclophosphamide (Endoxan®)
Le cyclophosphamide est un agent alkylant appartenant à la famille
des moutardes azotées induisant des pontages bifonctionnels sur
l'ADN. Malgré une biotransformation hépatique complexe impliquant
notamment une hydrolyse par le cytochrome p450 3A4, la pharmacocinétique
semble peu modifiée et la toxicité non augmentée
chez les patients présentant une cirrhose, des métastases
hépatiques ou un ictère [22]. Aucune adaptation posologique
n'est donc recommandée en cas d'anomalies du bilan hépatique.
Sels de platine
Les dérivés du platine agissent par formation d'adduits
de platine bifonctionnels sur l'ADN. Très peu de données
pharmacocinétiques sont disponibles concernant les sels de platine
en cas de perturbations biologiques hépatiques. Le cisplatine est
éliminé par le rein, et aucune adaptation posologique ne
semble nécessaire en cas d'anomalies des tests hépatiques
[23]. Cependant, la nécessité d'une hydratation importante
lors du traitement et la toxicité rénale du cisplatine rendent
son utilisation délicate en cas de cirrhose, du fait d'une rétention
hydrosodée et d'une insuffisance rénale fonctionnelle fréquemment
présentes chez les malades cirrhotiques. L'oxaliplatine, très
utilisé dans le cancer colorectal métastatique, a une élimination
essentiellement rénale. Les résultats d'une étude
récente ne montraient aucune corrélation entre sa clairance
et le taux sérique des ALAT chez 26 patients, alors que celle-ci
était liée de manière significative à la fonction
rénale [24].
Taxoïdes
Les taxoïdes sont des poisons du fuseau et agissent par le biais
d'une inhibition de la dépolarisation de la tubuline, entraînant
la stabilisation des microtubules et l'interruption de la mitose.
Paclitaxel (Taxol®)
Le paclitaxel est transformé en plusieurs métabolites
hydroxylés via les cytochromes P450 3A4 et 2C8 [25]. Il
subit ensuite une excrétion biliaire et une élimination
principalement fécale. Les données cliniques préliminaires
ont montré une augmentation des concentrations sériques
et une diminution de la clairance du produit en cas d'hyperbilirubinémie
supérieure à 3 mg/100 ml, associés à une importante
hématotoxicité en cas de bilirubinémie très
élevée [26]. Les mêmes résultats avaient été
observés en cas de métastases hépatiques, et ce,
même en l'absence d'hyperbilirubinémie majeure, avec une
clairance d'autant plus diminuée que l'envahissement hépatique
était plus important [27]. Étant donné l'élévation
tardive de la bilirubinémie en cas de métastases hépatiques,
certains auteurs se sont basés sur le taux sérique des transaminases
qui, quand il est supérieur à 2 fois la normale, est associé
à une diminution de clairance et à une augmentation de la
toxicité hématologique du paclitaxel [28]. Venook et
al. ont récemment publié une étude de phase I
dont le but était de définir la dose maximale tolérée
et la pharmacocinétique du paclitaxel chez les patients présentant
des anomalies biologiques hépatiques [29]. Un total de 81 patients,
dont 26 atteints de cancer primitif du foie, et présentant soit
une élévation isolée des ASAT (plus de deux fois
la normale), soit une élévation associée de la bilirubinémie
(supérieure à une fois et demi la normale) ont été
traités par paclitaxel. La principale toxicité dose-limitante
était la neutropénie chez 27 malades, responsable de 3 décès
toxiques par sepsis, et ayant nécessité une réduction
des doses de paclitaxel de 35 % à 55 % par rapport à la
dose recommandée chez les patients dont le bilan hépatique
est normal. Ces faits ont été observés en cas d'hyperbilirubinémie,
mais aussi en cas d'hypertransaminasémie isolée. Hélas,
du fait de l'hétérogénéité des patients
en termes de biologie hépatique et de paramètres pharmacocinétiques,
et en raison du caractère sévère et imprévisible
des toxicités observées malgré les diminutions de
doses, aucune recommandation précise n'a pu être faite quant
à la posologie adéquate du paclitaxel à prescrire
en fonction du taux de bilirubine ou des transaminases. Chao et al.
ont publié les résultats d'une étude de phase II
réalisée chez 20 patients atteints de carcinome hépatocellulaire
sur cirrhose traités par paclitaxel à la dose de 175 mg/m2
en perfusion de 3 h toutes les 3 se-maines [30]. Tous les patients avaient
une bilirubinémie normale, mais des transaminases élevées
à moins de 5 fois la normale. Une hypoalbuminémie, un allongement
du taux de prothrombine et un taux de rétention du vert d'indocyanine
supérieur à 20 % étaient observés chez 6,
6 et 4 patients respectivement. Seul le taux de rétention du vert
d'indocyanine supérieur à 20 % était corrélé
à une élévation de l'AUC, à une diminution
de la clairance et à une augmentation des toxicités significatives
du médicament. Deux décès toxiques secondaires à
une neutropénie fébrile ont été observés.
Il est donc nécessaire de diminuer la posologie du paclitaxel en
cas d'insuffisance hépatique, mais également en cas d'hyperbilirubinémie
supérieure à une fois et demi la normale, et d'hypertransaminasémie
supérieure à deux fois la normale. Les doses à administrer
dans ces situations restent à déterminer.
Docetaxel (Taxotère®)
Le docetaxel est une autre molécule appartenant à la famille
des taxanes. Il est métabolisé exclusivement par le cytochrome
3A4, essentiellement présent dans les microsomes hépatiques
et excrété par voie biliaire [31]. Bien que sa toxicité
ne soit pas clairement corrélée aux paramètres pharmacocinétiques,
une diminution de sa clairance et un risque augmenté de toxicité
sévère en cas de métastases hépatiques et
d'élévation des enzymes hépatiques (transaminases
et phosphatases alcalines) ont été rapportés [32,
33]. Les résultats préliminaires d'une étude de phase
I réalisée chez 13 patients présentant soit une élévation
de la bilirubinémie, soit une élévation isolée
des ASAT et des PAL suggèrent que la posologie du docetaxel devrait
être diminuée en cas d'hyperbilirubinémie puisque
les 3 patients avec hyperbilirubinémie traités par 60 mg/m2
(soit 60 % de la dose théorique) ont présenté des
toxicités sévères. L'étude pharmacocinétique
montrait chez ces malades une AUC comparable à celle obtenue avec
une posologie normale de docetaxel en l'absence d'anomalie biologique
hépatique [34]. La toxicité du docetaxel serait davantage
corrélée à l'activité du cytochrome 3A4 évaluée
quantitivement par l'erythromycine breath test qu'aux valeurs des
tests hépatiques ou à la présence de métastases
hépatiques [35].
Vinca-alcaloïdes
Les vinca-alcaloïdes sont également des poisons du fuseau
via l'inhibition de la polymérisation de la tubuline qu'ils
induisent. La vincristine et ses dérivés sont métabolisés
par le foie et excrétés dans la bile [36]. Deux études
ont montré une élévation de l'AUC et une diminution
de la clairance du médicament en cas d'élévation
des PAL et des GGT [37, 38]. L'augmentation de l'AUC chez ces patients
était associée à une toxicité neurologique
plus importante. Bien que le degré d'élévation des
PAL n'ait pas été précisément défini,
et qu'il s'agisse des seules données disponibles chez des malades
présentant des anomalies biologiques hépatiques, il semble
raisonnable de diminuer la dose de vincristine en cas de cholestase. En
ce qui concerne la vinorelbine (Navelbine®), sa clairance
est également diminuée chez les patients porteurs de localisations
secondaires hépatiques avec une biologie hépatique et/ou
un test MGEX perturbés, celle-ci étant corrélée
de manière significative au test MGEX et à la bilirubinémie
[39]. Là encore une adaptation de la dose est recommandée
en cas d'anomalies importantes des tests biologiques hépatiques,
mais on ne peut actuellement définir précisément
le seuil à partir duquel les doses doivent être diminuées
et la dose recommandée. Une étude multicentrique de phase
I est en cours afin de préciser ce point.
Inhibiteurs de la topo-isomérase I
Irinotecan (Campto®)
L'irinotecan, ou CPT11, est un inhibiteur de la topo-isomérase
I, enzyme clé de la réplication de l'ADN. Le métabolisme
hépatique de ce cytotoxique est complexe (tableau
2) : il est tout d'abord biotransformé en SN38 qui est
le principal métabolite actif, par les carboxylestérases
contenus dans les microsomes hépatiques [40]. Il est également
transformé en métabolites inactifs, principalement l'APC
et le NPC, via le cytochrome P450 3A4 [41]. Le SN38 est glucuroconjugué
par l'UDP-glucuronosyl-transférase 1.1 hépatique et excrété
en majorité par la bile. Les pharmacocinétiques du CPT11,
du SN38 et du SN38G sont très variables d'un sujet à l'autre
[40]. Les données préliminaires issues des principales études
de phase I ont montré que la bilirubinémie et la GGT sérique
sont négativement corrélées à la clairance
totale de l'irinotecan [42]. Par ailleurs, des résultats récemment
publiés font état de deux cas de toxicité hématologique
et digestive sévère chez les patients atteints de maladie
de Gilbert [43]. Chez ces deux patients, il existait au décours
de chaque cycle de CPT11 une élévation transitoire de la
bilirubinémie totale prédominant sur la bilirubine libre
(respectivement de 89 % et de 178 %) suivie d'une neutropénie et
d'une diarrhée tardive de grade 4. L'étude pharmacocinétique
a révélé dans les deux cas un index biliaire (tableau
1) très élevé (environ deux fois l'index
habituel), témoignant d'une plus faible proportion de SN38, glucuronidé
(SN38G) et d'une plus forte concentration biliaire de SN38 probablement
à l'origine de la toxicité digestive observée. Au
vu de ces résultats, Wasserman et al. ont recherché
de manière rétrospective, chez des patients non cholestatiques
traités par CPT11 à dose variable, une corrélation
entre le taux initial de bilirubinémie ou son élévation
transitoire après traitement par CPT11 d'une part, et l'existence
d'une neutropénie ou d'une diarrhée d'autre part [44]. Le
taux de bilirubinémie libre ainsi que le rapport bilirubine libre
sur bilirubine conjuguée était corrélé de
manière significative à la sévérité
de la neutropénie. La probabilité de diarrhée de
grade 3-4 était significativement liée à la bilirubinémie
totale initiale et à l'existence d'une élévation
transitoire de la bilirubine totale. Les auteurs concluent à l'existence
d'un phénomène compétitif entre le CPT11 et la bilirubine
sur la voie enzymatique de l'UGT 1.1 (uridine diphosphate glucuronosyl-transférase
1.1) et recommandent une adaptation des doses de CPT11 en fonction du
taux de bilirubine libre. Un essai de phase I actuellement en cours à
l'Institut Gustave-Roussy a pour but de déterminer la pharmacocinétique
et la dose maximale tolérée de CPT11 chez les patients présentant
une hyperbilirubinémie [45]. La dose initiale de CPT11 était
de 350 mg/m2 en cas de bilirubine inférieure à
une fois et demi la normale, 175 mg/m2 en cas de bilirubine
comprise entre une fois et demi et trois fois la normale et 100 mg/m2
en cas de bilirubine supérieure à trois fois la normale.
En cas de bilirubine comprise entre une fois et demi et trois fois la
normale, une escalade de dose a été réalisée
à 240 mg/m2. Étant donné l'existence de
toxicités limitantes observées chez 3 patients sur 5 à
ce dernier palier, la dose de 200 mg/m2 est actuellement testée.
Les données préliminaires de pharmacocinétique ont
montré une augmentation de l'AUC du CPT11 et du SN38 ainsi qu'une
diminution de la clairance du CPT11 corrélés au degré
d'élévation de la bilirubinémie. Ces résultats
montrent la nécessité d'adapter la dose de CPT11 en cas
d'hyperbilirubinémie supérieure à une fois et demi
la normale. Les résultats définitifs de cet essai permettront
probablement de définir la dose à administrer en fonction
du degré d'élévation de la bilirubinémie (figure
2).
Topotécan (Hycamtin®)
Le topotécan est un autre analogue synthétique de la camptothécine
principalement utilisé dans le cancer de l'ovaire. Il est majoritairement
excrété par voie urinaire sous forme inchangée [46].
Une partie du produit est excrétée dans la bile. La pharmacocinétique
et la dose maximale tolérée ne semblent pas modifiées
chez les patients présentant des métastases hépatiques,
une obstruction biliaire ou une cirrhose [47]. Aucune adaptation posologique
ne doit donc être envisagée en cas de perturbations biologiques
hépatiques.
CONCLUSION
...et perspectives
L'influence des maladies du foie sur la pharmacologie et les toxicités
des principaux médicaments anticancéreux, ainsi que les
éventuelles adaptations posologiques qui en découlent sont
dans l'ensemble peu documentées et imprécises. Le terme
de « dysfonction hépatique » utilisé le plus fréquemment
dans la littérature rassemble en fait un groupe très hétérogène
de maladies hépatiques mal caractérisées, car seules
les anomalies biologiques hépatiques peu spécifiques qu'elles
entraînent sont précisées dans la plupart des publications.
Ceci explique en grande partie la discordance des différents résultats,
et la difficulté d'obtenir des recommandations précises
et consensuelles sur les adaptations posologiques des cytotoxiques à
réaliser en cas de maladie du foie. Cependant, il est fort probable
que les choses évoluent dans les années à venir.
En effet, le métabolisme des cytotoxiques est de mieux en mieux
connu, et ce de manière précoce dans le développement
des nouvelles molécules. Cette connaissance est fondamentale car
elle permettra d'appréhender les situations où le médicament
risque d'être plus toxique, et de concevoir des essais de phase
I visant à préciser la dose à recommander dans ces
situations à risque. Ainsi, il est possible qu'à l'avenir,
le calcul de la surface corporelle ne suffise plus à adapter la
posologie des agents cytotoxiques. Il faudra évaluer et tenir compte
des capacités métaboliques des malades dans l'optique d'une
chimiothérapie « à la carte », destinée
à être la plus efficace et la moins toxique possible.
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