Faut-il opérer tous les patients porteurs d’un syndrome de Zollinger-Ellison ?

ARTICLE

La nécessité d'une intervention chirurgicale s'y inscrit tout à fait dans la ligne de la chirurgie carcinologique à la fois pour permettre aux malades : a) sinon une guérison définitive, ce qui n'est obtenu réellement que dans environ un tiers des cas à dix ans, à tout le moins une longue rémission, et b) également, ce qui est évidemment très important, une prévention du développement de métastases hépatiques métachrones [6]. Cette éventualité survient chez les patients atteints de syndrome de Zollinger-Ellison sporadique dans à peu près 10 % des cas ; chez les autres malades (soit 25 % à 30 %), les métastases hépatiques, quand elles existent, sont présentes au moment du diagnostic (métastases synchrones). Cela a été bien établi par de nombreux travaux, et en particulier les travaux du NIH, rapportés par Fraker et Norton en 1994 [7]. Sur ce point, une attitude consensuelle a été dégagée lors d'une conférence de consensus au niveau international, tenue à Berlin en 1998 [8], des études univariées et multivariées des facteurs prédictifs de l'apparition de ces métastases métachrones ayant clairement indiqué que le risque existe essentiellement en présence de larges tumeurs pancréatiques, dont le diamètre est égal ou supérieur à 3 cm [9, 10].

Une attitude beaucoup plus controversée concernait en revanche la chirurgie dans le syndrome de Zollinger-Ellison intégré dans le cadre d'une néoplasie endocrine multiple de type I (NEM I). Toutefois, à l'exception de celle de Norman Thompson [11], les grandes équipes s'accordaient pour reconnaître l'impossibilité de guérir réellement ces malades par la chirurgie, étant donné : a) la multiplicité des lésions tant dans le duodénum que dans le pancréas et les ganglions lymphatiques voisins, b) la petite taille habituelle de ces gastrinomes, et c) le substratum génétique sous-jacent (déficit en un gène suppresseur de tumeur) : le risque étant très grand de récidiver soit sous la forme d'un syndrome de Zollinger-Ellison [5], soit, comme l'équipe d'Uppsala l'a montré, sous la forme d'autres syndromes [12].

Il est donc particulièrement opportun de souligner la remarquable publication par Jeffrey Norton et al. de l'expérience du NIH dans un numéro récent du New England Journal of Medicine [13] ; ce travail, en effet, analyse de façon critique une stratégie prospective d'investigation et de traitement du SZE aussi bien sporadique (123 patients) qu'intégré dans le cadre d'une NEM I (28 patients) entre 1981 et 1998. Cette analyse rigoureuse remarquable apporte une foule d'informations ou de confirmations en de nombreux points dont nous ne citerons que quelques-uns :

a) L'intérêt de l'Octréoscan avec une sensibilité de 79 % chez 54 patients porteurs de gastrinome sporadique, supérieur en cela à toutes les techniques d'imagerie médicale, et égale en sensibilité à la localisation fonctionnelle par mesure des gradients de gastrine à l'intérieur du système veineux pancréatique (cathétérisme transhépatique du système portal drainant le pancréas, le duodénum et la région péripancréatico-duodénale), ce qui permet de bien définir la place de cette dernière technique qui reste, dans notre expérience, limitée aux situations où une autre tumeur endocrine mettant en jeu le pronostic vital est associée au gastrinome (comme dans l'insulinome par exemple).

b) L'importance de la laparotomie exploratrice pour la mise en évidence du processus tumoral du SZE sporadique ou inclus dans le NEM I puisque globalement, sur les 151 patients ayant subi 181 laparotomies, un processus tumoral a été mis en évidence chez 90 % des malades, cela au prix d'une seconde intervention chez 29 patients dont 4 atteints de SZE-NEM I. Ce remarquable résultat est dû à une approche systématique en peropératoire par toutes les techniques de localisation utilisées par le NIH, c'est-à-dire la transillumination duodénale, l'échographie et la duodénotomie pour la moitié des patients, soit depuis 1987.

c) Le très faible taux de guérison de la maladie jugée sur un retour à la normale du taux de gastrine et la négativité du test à la sécrétine dans le
SZE-NEM I, mais aussi le faible pourcentage de guérisons jugées sur les mêmes critères dans les gastrinomes sporadiques puisque 34 % seulement des patients sont considérés comme guéris à 10 ans, contre 0 % de ceux atteints de NEM I à cette date.

d) La multiplicité des localisations tumorales aussi bien dans le duodénum, les SZE-NEM I, les SZE sporadiques, que dans le pancréas, avec notamment risque de développement de métastases hépatiques secondaires en présence de gros gastrinomes, tandis que des localisations ganglionnaires pourraient être primitives dans une proportion importante de cas (11 % pour le NIH).

Ainsi est remarquablement conforté le travail du Gresze (Groupe de recherche et d'étude du syndrome de Zollinger-Ellison) et du Genem (Groupe pour l'étude de la néoplasie endocrine multiple) publié en 1999 par G. Cadiot et al. [10] dans Gastroenterology ; il rapporte l'expérience française portant sur 87 patients indemnes de métastases hépatiques au moment du diagnostic de SZE-NEM I et confirme bien que la taille des gastrinomes pancréatiques est cruciale, comme pour les SZE sporadiques, pour le risque de développement de métastases hépatiques ; le risque relatif de développer des métastases métachrones était de 29 (intervalle de confiance compris entre 3,2 et 261). À l'inverse, la probabilité de ne pas présenter de métastases hépatiques secondaires chez les 63 des 87 patients qui n'avaient pas de grosse tumeur pancréatique (taille inférieure à 3 cm) est, après un délai médian de 88 mois (extrêmes : 18-191), de 96 % à 10 et 15 ans.

En revanche, la chirurgie de ces grosses tumeurs n'a pas réussi à prévenir le développement de ces métastases hépatiques métachrones, ce qui suggère de nombreux commentaires :

a) Une possible méconnaissance de lésions de petite taille par le chirurgien lors de l'intervention initiale, notamment au niveau du duodénum, puisque, dans l'expérience française, la duodénotomie n'était pas pratiquée systématiquement avant 1990, duodénotomie recommandée maintenant de façon systématique par l'équipe du NIH [6, 7] et N. Thompson [11]. Toutefois ce ne sont pas les petits gastrinomes qui sont à risque de développer des métastases métachrones et les gros gastrinomes duodénaux sont rares dans les SZE avec NEM I [10].

b) Si l'on considère que la chirurgie reste théoriquement le seul moyen de réduire le risque de métastases hépatiques, aussi bien dans les formes sporadiques que dans le cadre d'une NEM I, il faut donc rechercher d'autres éléments prédictifs du développement de ces métastases ; parmi ceux-ci est suggérée la vitesse de croissance des gastrinomes primitifs où qu'ils soient (G. Cadiot, communication personnelle), mesurée à partir d'évaluations morphologiques successives, en l'absence de facteurs biologiques (marqueurs sériques) spécifiques et fiables.

CONCLUSION

REFERENCES

1. Ellison EH, Wilson SD. The Zollinger-Ellison syndrome : re-appraisal and evaluation of 260 registered cases. Ann Surg 1964 ; 160 : 512-30.

2. Malagelada JR, Edis AJ, Adson MA, Van Heerden JA, Go VLW. Medical and surgical options in the management of patients with gastrinoma. Gastroenterology 1983 ; 84 : 1524-32.

3. Jensen RT, Gardner JD. Gastrinoma. In : Go VLW, DiMagno EP, Gardner JD, Lebenthal E, Reber HA, Scheele GA, eds. The pancreas : biology, pathobiology and disease. 2nd ed. New York, Raven Press 1993 : 931-78.

4. Mignon M, Ruszniewski Ph, Haffar S, Rigaud D, René E, Bonfils S. Current approach to the management of tumoral process in patients with gastrinoma. World J Surg 1986 ; 10 : 703-10.

5. Mignon M, Ruszniewski Ph, Podevin P, Sabbagh L, Cadiot G, Rigaud D, et al. Current approach to the management of gastrinoma and insulinoma in adults with multiple endocrine neoplasia type I. World J Surg 1993 ; 17 : 489-97.

6. Fraker DL, Norton JA, Alexander HR, Venzon DJ, Jensen RT. Surgery in Zollinger-Ellison syndrome alters the natural history of gastrinoma. Ann Surg 1994 ; 220 : 320-30.

7. Fraker DL, Norton JA. The role of surgery in the management of islet cell tumors. Gastroenterol Clin North Am 1989 ; 4 : 805-30.

8. Wiedenmann B, Jensen RT, Mignon M, Modlin CI, Skogseid B, Doherty G, et al. Preoperative diagnosis and surgical management of neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors : general recommendations by a consensus workshop. World J Surg 1998 ; 22 : 309-18.

9. Weber HC, Venzon DJ, Lin JT, Fishbein VA, Orbuch M, Strader DB, et al. Determinants of metastatic rate and survival in patients with Zollinger-Ellison syndrome : a prospective long-term study. Gastroenterology 1995 ; 108 : 1637-49.

10. Cadiot G, Vuagnat A, Doukan I, Murat A, Bonnaud G, Delemer B, et al., for Genem and Gresze. Pronostic factors in patients with Zollinger-Ellison syndrome and multiple endocrine neoplasia type I. Gastroenterology 1999 ; 116 : 286-93.

11. Thompson NW. The surgical management of hyperparathyroidism and endocrine disease of the pancreas in the multiple endocrine neoplasia type I patients. J Intern Med 1995 ; 238 : 269-80.

12. Eriksson B, Öberg K, Skogseid B. Neuroendocrine pancreatic tumors : clinical findings in a prospective study of 84 patients. Acta Oncol 1989 ; 28 : 373-7.

13. Norton JA, Fraker DL, Alexander HR, Venzon DJ, Doppman JL, et al. Surgery to cure the Zollinger-Ellison syndrome. N Engl J Med 1999 ; 341 : 635-44.