Maughan TS, James RD, Ledermann JA, McArdle C, Seymour MT, Cohen D, et al. Comparison of survival, palliation, and quality of life with three chemotherapy regimens in metastatic colorectal cancer : a multicentre randomised trial. Lancet 2002 ; 359 : 1555-63.
La mortalité du cancer colorectal est estimée à 20 000 personnes par an en Angleterre et environ 800 000 personnes par an dans le monde. Exceptés les cas ou des métastases hépatiques sont opérables, le traitement du cancer colorectal métastatique repose sur des protocoles de chimiothérapie dont les buts sont d'augmenter la durée de vie des malades tout en conservant une bonne qualité de vie. Dans une méta-analyse récente, l'efficacité du 5-fluoro-uracile (FU) a bien été bien documentée avec une augmentation de la survie globale de 3,5 à 6 mois et le maintien d'une bonne qualité de vie [1] Chez ces malades, l'acide folinique (FoL) est une drogue efficace qui augmente aussi la survie dans des conditions acceptables. L'association Fufol a été évaluée selon 3 modalités : aux États-Unis, le North Central Cancer Treatment Group a proposé une association Fufol en bolus intraveineux quotidiens sur 5 jours répétée une fois par mois [2] ; le protocole de De Gramont consiste en un bolus de FU et la perfusion de FoL deux jours consécutifs toutes les deux semaines [3] ; l'administration continue de FU décrite par Lokish et al. [4]. Parmi les autres agents cytotoxiques disponibles, le raltitrexed (Tomudex®), un antifolate qui inhibe spécifiquement la thymidylate synthase, est proposé en perfusions de 15 minutes toutes les trois semaines. L'efficacité de ces différents protocoles a été évaluée dans plusieurs travaux. Comparé à l'utilisation de Fufol en bolus, il est admis que le protocole de De Gramont augmente les taux de réponse objective (32 versus 14 %, p = 0,0002) au prix d'effets secondaires réduits, mais n'améliore pas la survie globale des malades (médiane 62 versus 56,8 semaines, NS). De la même manière, le schéma décrit par Lokish et al. améliore les taux de réponse objective (22 versus 14 %, p = 0,0002) et a un effet significatif sur la survie des malades (p = 0,04) (5). Dans les essais de phase 1, la toxicité du raltitrexed se résume à une asthénie, une myélosuppression et des symptômes digestifs. Cette drogue a été comparée au Fufol en bolus dans trois essais internationaux de phase 3 chez 1 340 malades. Dans les 3 études [6-8] la survie globale était identique entre les groupes.
Dans le groupe raltitrexed, les leucopénies et les mucites étaient moins fréquentes alors que des cytolyses asymptomatiques étaient plus souvent observées. Dans 2 études, la survie sans progression était plus courte dans le groupe traité par raltitrexed. La qualité de vie des malades traités par raltitrexed était améliorée à 2 semaines de traitement alors qu'elle était équivalente au-delà.
Les buts de cet essai thérapeutique étaient de comparer l'efficacité de 3 premières lignes de chimiothérapie chez des malades atteints de cancer du côlon métastatique. Les critères de jugement étaient l'amélioration globale de la survie, la survie sans progression et la qualité de vie. Neuf cent cinq malades étaient randomisés selon 3 schémas thérapeutiques : De Gramont, n = 303 ; Lokish, n = 301 ; raltitrexed, n = 301. L'analyse était effectuée en intention de traiter. La médiane de survie des malades était de 67 semaines. La médiane de survie dans les groupes De Gramont, Lokish et raltitrexed était respectivement de 294, 302 et 266 jours. La mortalité liée au traitement était significativement plus élevée dans le groupe raltitrexed comparée aux deux autres protocoles avec une toxicité hématologique et digestive. La qualité de vie des malades traités par raltitrexed était significativement moins bonne comparée aux deux autres groupes. Enfin, la survie sans progression était plus courte dans le groupe raltitrexed. En conclusion, les protocoles de De Gramont et Lokish sont similaires en ce qui concerne la survie, la qualité de vie et les taux de réponse objective. La toxicité du protocole selon Lokish est plus importante que celle du schéma de De Gramont. La survie globale des malades traités par raltitrexed est similaire à celle des malades qui reçoivent le protocole de De Gramont au prix d'une mauvaise qualité de vie en rapport avec une toxicité plus importante.
Références
1 - Simmonds PC. Palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer : systematic review and meta-analysis. Br Med J 2000 ; 321 : 531-5.
2 - Poon MA, O'Connel MJ, Wieand HS, Krook JE, Gerstner JB, Tschetter LK, et al. Biochemical modulation of fluorouracil with leucovorin : confirmatory evidence of improved therapeutic efficacy in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1991 ; 9 : 1967-72.
3 - De Gramont A, Krulik M, Cady J, Legadec B, Maisani JE, Loiseau JF, et al. High-dose leucovorin and 5-fluorouracil bolus and infusion in advanced colorectal cancer. Eur J Clin Oncol 1988 ; 24 : 1499-503.
4 - Lokish JJ, Ahlgren JD, Gullo JJ, Phillips JA, Fryer JG. A prospective randomised comparison of continuous infusion fluorouracil with a conventional bolus shedule in metastatic colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1989 ; 7 : 425-32.
5 - Meta-analysis group in cancer. Efficacy of intravenous continuous infusion of 5-fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 301-8.
6 - Cunningham D, Zalcberg J, Rath U, Oliver I, van Cutsem E, Svesson C, et al. Final results of a randomised trial comparing 'Tomudex' (raltitrexed) with 5-fluorouracil plus leucovorin in advanced colorectal cancer. Ann Oncol 1996 ; 7 : 961-5.
7 - Pazdur R, Vincent M. Raltitrexed (Tomudex) versus 5-fluorouracil and leucovorin (5-FU + LV) in patients with advanced colorectal cancer (ACC) : results of a randomised, multicenter, North American trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1997 ; 16 : 801 (abst.).
8 - Cocconi G, Cunningham D, van Cursem E, Francois E, Gustavson B, van Hazel G, et al. Open randomised multicenter trial of raltitrexed versus fluorouracil plus high dose leucovorin in patients with advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 2943-52.
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