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Publiée dans la revue : Hépato-Gastro. Novembre - Décembre 2000. Volume 7Number 6,

Auteur(s) : Antoine Galmiche

L'épithélium intestinal des mammifères maintient à son contact une flore bactérienne très dense sans pour autant développer une réponse inflammatoire importante. Cet aspect de la physiologie digestive est mal compris. L'étude des mécanismes de l'inflammation déclenchée par les bactéries pathogènes a permis d'identifier les voies de transduction cellulaire qui permettent à l'épithélium de percevoir la présence des bactéries et d'activer les cellules effectrices de l'inflammation [1]. En réponse à la présence de bactéries pathogènes, un des mécanismes cellulaires les mieux décrits et probablement les plus importants est l'activation du facteur de transcription NF-kB [2, 3]. Ce facteur de transcription de la cellule épithéliale est par exemple activé en réponse au lipopolysaccharide constituant la paroi des bactéries Gram-négatives, et il contrôle la transcription des gènes de très nombreuses molécules d'adhésion et de cytokines comme l'IL8, qui attirent et activent les cellules de l'inflammation comme les polynucléaires neutrophiles. L'activation de NF-kB est réalisée grâce à une étape de translocation qui fait passer la protéine du cytoplasme dans le noyau des cellules eucaryotes. Cette séquence d'événements initiée par les bactéries pathogènes, décrite dans la figure 1, ne rend probablement pas compte de l'interaction des bactéries de la flore digestive avec l'épithélium intestinal, dans la mesure où cette flore n'induit pas de réponse inflammatoire marquée. L'intérêt de l'étude de cette interaction découle du fait que son dérèglement pourrait peut-être être à l'origine de pathologies inflammatoires de l'intestin [2].\rUne étude récente apporte des éléments de compréhension des relations entre les cellules de l'épithélium et les espèces bactériennes non pathogènes de la flore intestinale [4]. Neish et al. ont montré que des souches de Salmonella non pathogènes appliquées au pôle apical de cellules T84 en culture n'induisaient pas de libération basolatérale d'IL8. De façon intéressante, ces souches non pathogènes possédaient en plus un effet inhibiteur sur la synthèse basolatérale d'IL8 des cellules lorsqu'elles étaient exposées à différents stimuli inflammatoires (spécialement le TNFa ou les souches pathogènes de Salmonella). La viabilité des bactéries était une condition requise pour l'effet anti-inflammatoire observé. Les bactéries étudiées possédaient donc un effet anti-inflammatoire sur l'épithélium intestinal. Ce travail a été poursuivi avec la recherche du mécanisme impliqué dans cet effet anti-inflammatoire. Cet effet semblait indépendant de toute modification de la barrière épithéliale, telle qu'elle pouvait être appréciée par la détermination des résistances électriques transépithéliales. Les souches non pathogènes de Salmonella étaient en revanche capables d'empêcher l'étape de translocation nucléaire de NF-kB, et en conséquence l'activation de la transcription de ses multiples gènes cibles. Commentaires Le travail de Nesh et al. montre pour la première fois qu'une espèce bactérienne non pathogène, tenue pour représenter la flore microbienne digestive, possède un effet anti-inflammatoire. Cet effet anti-inflammatoire semble être activement induit par les bactéries, et il est probablement le fait d'un blocage de la translocation nucléaire du facteur NF-kB dans la cellule épithéliale. Ce travail éclaire d'un jour nouveau un problème longtemps évoqué, mais à ce jour non résolu : quel(s) phénomène(s), dépendant(s) de l'hôte ou des microbes, explique(nt) l'absence de réaction inflammatoire de la muqueuse intestinale en réponse à la flore bactérienne ? Nesh et al. apportent des arguments en faveur du rôle de la flore microbienne elle-même dans le maintien des réponses inflammatoires intestinales à un niveau modéré. Leur travail ne devrait pourtant pas être interprété comme un argument en faveur du rôle exclusif du versant microbien et du contrôle de l'activation de NF-kB. Leurs résultats, obtenus en mettant en présence des cellules épithéliales en culture et des bactéries, ne prétendent pas permettre d'étudier en finesse les modalités du contrôle de la réponse inflammatoire intestinale. De plus, la flore intestinale est essentiellement constituée de bactéries anaérobies qui possèdent des propriétés bien différentes de celles des souches de salmonelles non pathogènes étudiées ici. Il sera intéressant d'utiliser des systèmes expérimentaux du type de celui décrit par les auteurs pour vérifier que les autres bactéries de la flore possèdent des effets anti-inflammatoires comparables à ceux des souches non pathogènes de Salmonella. Le cas échéant, ces bactéries utilisent peut-être d'autres mécanismes de limitation de la réponse inflammatoire par des bactéries de la flore digestive. Ces réserves étant faites, d'importantes perspectives découlent du travail de Nesh et al. Ces résultats viennent d'abord renforcer les données qui avaient été publiées sur le rôle du facteur NF-kB et des cellules de l'épithélium dans le contrôle des réactions inflammatoires intestinales [2, 3]. Ce domaine de recherche actuellement en pleine émergence est peut-être porteur pour la thérapeutique des maladies inflammatoires digestives. Dans l'éventualité où des modifications des interactions des microbes de la flore avec les cellules épithéliales constitueraient un élément de la pathogénie des maladies inflammatoires de l'intestin, il pourrait s'avérer intéressant d'identifier de nouvelles modalités thérapeutiques pour interférer avec l'étape épithéliale de la transduction du signal inflammatoire par NF-kB [5]. Les auteurs évoquent d'ailleurs la possibilité que les traitements probiotiques puissent posséder un mode d'action qui les apparentent à cette catégorie thérapeutique. Il s'agit là d'une perspective excitante, à l'heure où deux études récentes suggèrent l'efficacité de la bactériothérapie par voie orale dans le traitement de certaines pathologies inflammatoires digestives [6, 7]. Références 1. Kagnoff MF, Eckmann L. Epithelial cells as sensors for microbial infection. J Clin Invest 1997 ; 100 : 6-10. 2. French N, Pettersson S. Microbe-host interactions in the alimentary tract : the gateway to understanding inflammatory bowel disease. Gut 2000 ; 47 : 162-3. 3. Kayal S, Berche P. L'activation du NFkB au cours des infections bactériennes : une réaction primordiale de défense de l'hôte. Hépato-Gastro 2000 ; 7 : 199-209. 4. Neish AS, Gewirtz AT, Zeng H. Prokaryotic regulation of epithelial responses by inhibition of IkB-a ubiquitination. Science 2000 ; 289 : 1560-3. 5. Segain JP, Raingeard de La Blétiere D, Bourreille A, Leray V, Gervois N, Rosales C, et al. Butyrate inhibits inflammatory responses through NF-kB inhibition : implications for Crohn's disease. Gut 2000; 47 : 397-403. 6. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A, Brigidi P, Matteuzzi D, Bazzocchi G, et al. Oral bacteriotherapy as maintenance treatment in patients with chronic pouchitis : a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000 ; 119 : 305-9 7. Rembacken BJ, Snelling AM, Hawkey PM, Chalmers DM, Axon AT. Non-pathogenic Escherichia coli versus mesalazine for the treatment of ulcerative colitis : a randomised trial. Lancet 1999 ; 354 : 635-9.