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Publiée dans la revue : Hépato-Gastro. Janvier -Février 2001. Volume 8Number 1,

Auteur(s) : Antoine Galmiche

Ces vingt dernières années, les recherches sur le cancer ont surtout été axées sur la physiologie de la cellule tumorale, et spécialement les anomalies génétiques qui provoquent la transformation. Les composantes non cancéreuses des tumeurs, en particulier la matrice extracellulaire et la vascularisation, n'ont fait que récemment l'objet d'une véritable attention. Cette attention est probablement méritée, car la néoangiogenèse est un processus qui accompagne la progression tumorale, et qui revêt pour les tumeurs un caractère crucial [revue dans la réf. 1]. En effet, elle permet l'apport de métabolites aux cellules cancéreuses, et elle peut aussi contribuer à la dissémination des cellules destinées à former des métastases. À ce jour, on sait peu de choses sur les mécanismes qui contrôlent l'angiogenèse tumorale. Une meilleure compréhension de ces mécanismes pourrait apporter des éléments de réponse aux questions suivantes : l'endothélium bordant les néovaisseaux des tumeurs est-il qualitativement différent de l'endothélium des tissus sains et de celui qui accompagne les réparations tissulaires et la cicatrisation ? Pourrait-il exister un moyen de bloquer sélectivement cette néovascularisation tumorale ? C'est dans l'optique d'apporter un début de réponse à ces deux questions que St Croix et al. ont comparé les répertoires des gènes exprimés dans les cellules endothéliales des vaisseaux cancéreux et normaux. En recourant à un panel d'anticorps couplés avec des billes magnétiques, ces investigateurs ont isolé des cellules endothéliales à partir des tissus normaux et cancéreux d'un patient avec un cancer du côlon. Ils ont ensuite utilisé une technologie d'analyse de l'expression des gènes qu'ils avaient auparavant eux-mêmes mis au point : l'analyse en série de l'expression des gènes, ou Sage (serial analysis of gene expression). Cette technique utilise une enzyme, la transcriptase inverse, pour produire des ADN complémentaires à partir des ARN messagers des cellules étudiées. Les ADN obtenus sont ensuite coupés en une position définie, créant une séquence « étiquette », ou tag spécifique pour chaque gène. L'analyse du nombre de chacune de ces séquences permet d'obtenir une estimation du niveau d'expression de chaque gène. Environ 100 000 séquences ont été analysées, obtenues à partir des cellules endothéliales des tissus normaux ou cancéreux. Ces séquences correspondaient à plus de 32 500 ARN messagers, dont 170 transcrits exprimés de façon prédominante dans l'endothélium. St Croix et al. ont identifié 46 gènes qui étaient largement surexprimés (d'un facteur 10 ou plus) dans l'endothélium des tumeurs. La plupart de ces gènes n'avaient pas de fonction connue, mais plusieurs codaient pour des protéines impliquées dans la formation ou le remodelage de la matrice extracellulaire. Leur expression strictement endothéliale a été vérifiée en hybridation in situ sur des prélèvements de tissus sains, sur des prélèvements tumoraux de différentes origines, sur des tissus cicatriciels. De façon notable, les gènes qui avaient été identifiés sur la base de leur surexpression dans l'endothélium tumoral étaient également retrouvés surexprimés dans les vaisseaux non tumoraux irriguant les tissus cicatriciels. Jusqu'à présent, le mélange des différents types cellulaires constituant les tumeurs a été peu étudié, l'étude du cancer se résumant souvent à l'étude des cellules transformées. Récemment pourtant, plusieurs investigateurs ont illustré, grâce à des résultats obtenus dans différents modèles expérimentaux, l'intérêt que pourraient revêtir des modalités de traitement actives sur la néoangiogenèse tumorale. Pour mettre au point de telles modalités de destruction sélective de la vascularisation de la tumeur, St Croix et al. ont entrepris une étude destinée à déterminer si l'endothélium bordant les néovaisseaux des tumeurs présentait des caractéristiques le distinguant de l'endothélium des tissus sains. Une approche reposant sur l'analyse informatique des séquences nucléiques a été retenue. Cette approche a permis de « court-circuiter » l'approche biochimique classique, rendue impossible par les faibles quantités de cellules à partir desquelles était réalisée l'analyse. Elle présentait également l'avantage de rendre compte de façon non biaisée des différences de répertoire d'expression génique, puisque ce travail ne portait pas sur des lignées cellulaires dérivées en culture. Plusieurs gènes spécifiquement surexprimés ont été identifiés. Ces gènes et leurs produits pourraient constituer de bons marqueurs tumoraux. Pour l'heure, rien ne permet d'affirmer qu'ils sont nécessaires à la néoangiogenèse tumorale. Un travail systématique portant sur ces gènes doit maintenant préciser leur rôle. De ce travail pourraient découler des stratégies thérapeutiques interférant avec l'expression ou avec le fonctionnement de leurs produits. Ces stratégies paraissent séduisantes dans la perspective de réduire l'apport de métabolites aux cellules cancéreuses, ou pour empêcher la formation des métastases. Références 1. Carmeliet P, Jain RK. Angiogenesis in cancer and other diseases. Nature 2000 ; 407 : 249-57. St Croix B, Rago C, Velculescu V, Traverso G, Rothman KE, Montgomery E, et al. Genes expressed in human tumor endothelium. Science 2000 ; 289 : 1197-202