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Le pronostic de la leucémie aiguë myéloblastique (LAM) du sujet
âgé reste globalement péjoratif quels que soient le type ou
l'intensité de la chimiothérapie avec une survie globale (OS) et
une survie sans événement (EFS) à 5 ans inférieure à 20 % [1].
Ces dernières années, de nombreuses avancées au niveau de la
compréhension des mécanismes moléculaires et génétiques de la
leucémogenèse, conduisant au développement de nombreuses molécules
dites « ciblées » à visée thérapeutique qu'elles soient
antiangiogéniques, immuno-modulatrices (vaccinations antitumorales,
anticorps anti-IL-2, IL-12) ou ciblées (gemtuzumab, anti-aurora
kinase, anti-FLT3, inhibition de la voie JAK/STAT etc.), ont vu le
jour. Malgré l'enthousiasme grandissant pour ces nouvelles
molécules, l'histoire naturelle de la LAM du sujet âgé et son
pronostic restent inchangés. A contrario, l'expérience de ces
30 dernières années a clairement établi le potentiel curateur
de l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH)
dans la LAM, par l'intermédiaire de l'action immunologique de
l'effet « GVL » ou effet du greffon contre la leucémie [2, 3].
L'allogreffe dans la LAM du sujet âgé
Malgré son efficacité indéniable, historiquement, l'utilisation de
l'allo-CSH a été le plus souvent limitée aux patients les plus
jeunes (âge < 50 ans) et sans comorbidités significatives.
Cependant, l'âge médian au diagnostic de la LAM est aux alentours
de 68 ans. Cela a motivé le développement des conditionnements
dits « non myéloablatifs » ou à intensité réduite (RIC) [4]. En se
fondant sur une analyse monocentrique « en intention de traiter »,
il a été démontré, aussi bien chez le sujet jeune que chez le sujet
âgé, qu'il existe un bénéfice potentiel de l'allo-CSH avec un
conditionnement de type RIC en comparaison avec la chimiothérapie
seule pour les LAM en première rémission complète (RC). Dans cette
analyse, la survie sans leucémie (LFS) à 7 ans est de 60 %
versus 23 % dans les groupes avec ou sans donneur HLA-identique
familial, respectivement [5, 6]. Chez les sujets âgés, ces données
suggèrent fortement qu'il existe un bénéfice significatif de
l'allo-CSH avec un conditionnement de type RIC, soulignant
l'importance de l'effet GVL dans cette maladie (figure 1).
Au-delà de l'aspect chronologique, l'âge est d'abord la somme de
différentes composantes, allant des comorbidités et des fragilités
du sujet âgé, à l'état nutritionnel, aux performances cognitives et
jusqu'aux problématiques sociales. Finalement, la résultante peut
être complètement différente pour un même âge physiologique et ne
pas correspondre à la définition classique du sujet âgé. Par
conséquent, l'optimisation de la balance bénéfice/toxicité,
notamment dans cette tranche d'âge, passera d'abord par la
recherche et la validation de scores pronostiques pertinents. C'est
dans cet esprit que l'ALWP (Acute Leukemia Working Party) du groupe
EBMT a établi récemment un index de comorbidités sur une cohorte
homogène de 345 LAM de plus de 50 ans ayant reçu une allo-CSH
de type RIC en première rémission complète (RC) [7]. En analyse
multivariée, les comorbidités influençant la mortalité liée à la
greffe (non relapse mortality [NRM]) sont une hépatopathie modérée
ou sévère, une insuffisance rénale et l'obésité. Le score
permet de séparer quatre groupes pronostiques significativement
différents avec une NRM à 2 ans de 9 ± 2%, 15 ± 4%, 18 ± 5% et
31 ± 7% pour les scores 0, 1, 2 et ≥ 3 à
4 respectivement.
Des conditionnements à intensité réduite
aux conditionnements à toxicité réduite
La problématique des conditionnements à intensité réduite (RIC)
réside dans le fait que le gain apporté par la baisse de la
NRM se fait le plus souvent au détriment de l'augmentation du
risque de rechute de la maladie. Dans les 4 à 6 mois
post-allo-CSH, l'absence de restauration d'une immunité efficace,
et donc le délai nécessaire à l'installation d'un effet GVL
efficace, expose le patient au risque de rechute de la maladie.
Durant cette période, le contrôle de la maladie doit inévitablement
reposer sur l'intensité du conditionnement. C'est dans cet état
d'esprit, que l'optimisation des conditionnements non myéloablatifs
cherchera donc à maintenir une NRM la plus basse possible tout en
augmentant l'effet antitumoral délivré à travers le conditionnement
à l'allo-CSH dans l'attente de l'installation de l'effet
immunologique antitumoral. C'est ainsi que l'augmentation
progressive des doses de busulfan de 4 à 8 mg/kg
dans un conditionnement de type busulfan, fludarabine et sérum
antilymphocytaire a permis une amélioration significative de la
survie sans rechute (36 à 72 %) sans augmentation de la toxicité
dans des LAM en RC [8]. Cette optimisation des doses de busulfan
est aujourd'hui poursuivie par différentes équipes avec des
résultats encourageants conduisant à la notion naissante de «
conditionnements submyéloablatifs à toxicité réduite » (RTC) [9].
Place de la clofarabine
dans les conditionnements d'allogreffe
Plus récemment, l'utilisation de la clofarabine dans les
conditionnements à l'allo-CSH comme alternative à la fludarabine
peut s'inscrire dans cette même volonté d'optimisation des
conditionnements RIC. En effet, la clofarabine possède les
meilleures activités phamacocinétiques de la fludarabine et de la
cladribine, et son activité antileucémique a été prouvée dans les
LAM et les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) en rechute. De
plus, la clofarabine semble combiner un profil de toxicité
favorable avec un effet antileucémique et des propriétés
immunosuppressives applicables rentrant dans le cadre de ces
nouveaux conditionnements dits à toxicité réduite. Plusieurs études
cliniques sont déjà disponibles dans ce domaine témoignant de
perspectives importantes de cette molécule dans les
conditionnements à l'allo-CSH. Cette utilisation est illustrée par
deux exemples récents. L'association clofarabine-aracytine a été
testée sur une série de 25 patients âgés de 28 à
69 ans (médiane : 59 ans) présentant une forme de
leucémies aiguës à haut risque cytogénétique, réfractaires ou en
rechute (Buchholz et al. EBMT 2009, Abstract 948).
Le délai de prise de greffe, objectif principal de l'étude,
est satisfaisant avec une médiane de 15 jours. Sur une durée
médiane de suivi de 7 mois, 15 patients sur 25 sont
en RC persistante dont deux en 2e RC après injection de
lymphocytes du donneur (DLI). Huit décès sont enregistrés, dont
cinq par infection (quatre septicémies, une pneumonie), un de
lymphome post-transplantation (PTLD) lié à l'EBV, et un cas par
hémorragie cérébrale. Les autres toxicités sont hépatiques et
cutanées mais de faible intensité et régressant spontanément sans
séquelles. Aucune GVH aiguë supérieure au grade II n'a été
constatée et sur 17 patients évaluables, deux ont développé
une GVH chronique.
Le deuxième exemple de conditionnement utilisant la clofarabine
est un essai de phase 2 associant clofarabine
40 mg/m2/j de J8 à J4 et busulfan 3,2 mg/kg de J3 à
J2. La prophylaxie de la GHV associait tacrolimus et
méthotréxate. Quatorze patients âgés de 28 à 71 ans et
présentant, pour la majorité, de nombreuses comorbidités, ont été
inclus à ce jour. Sur les 14 patients, 11 présentaient
des LAM (dont cinq secondaires à des MDS), une LAL, une LLC et une
AREB. Dix patients avaient reçu une chimiothérapie préalable et un
patient avait déjà été allogreffé une première fois. Huit patients
(57 %) se présentaient avec un caryotype défavorable et 4 (29
%) intermédiaire. Dix patients avaient une maladie active ou
persistante au moment du conditionnement à l'allogreffe. Sur cette
cohorte à haut risque, les résultats sont prometteurs avec 8/14 RC
persistantes à 2 ans. Trois patients en rechute sont
actuellement sous DLI.
Ces résultats préliminaires suggèrent fortement que les
conditionnements incluant la clofarabine ont un pouvoir
immunosuppresseur adéquat permettant la prise de greffe tout en
assurant un effet antileucémique prometteur avec des taux de RC non
négligeables chez des patients ayant des maladies réfractaires,
actives ou à haut risque. Le profil de toxicité semble, en
outre, acceptable avec des cytolyses hépatiques modérées et
transitoires, même en combinaison avec le busulfan, et des
événements infectieux moins fréquents par rapport aux protocoles
d'induction associant la clofarabine, potentiellement du fait d'une
surveillance étroite des patients ou de doses moindres.
En se fondant sur ces différentes expériences, il est
vraisemblable qu'un traitement sur mesure avec un panel
d'intensités variables du conditionnement selon les doses de
busulfan (3,2, 6,4, 9,6 ou 12,8 mg/kg/j IV dose totale) en
association avec la fludarabine (30 mg/m2/j
5 jours) ou la clofarabine (30 mg/m2/j
4 jours), en plus de l'ATG (2,5 mg/kg/j à J2 et J1),
permettrait d'optimiser les résultats de l'allo-CSH chez des
patients âgés ou des patients ayant des comorbidités
contre-indiquant l'utilisation des conditionnements myéloablatifs
standard.
Ainsi, deux essais prospectifs multicentriques utilisant la
clofarabine dans les conditionnements à toxicité réduite chez
l'adulte sont en cours en France. L'essai séquentiel de phase 2
SET-RIC associe clofarabine et aracytine de J13 à J9 puis
cyclophosphamide, busulfan et ATG de J5 à J2 chez des patients
ayant une LAM en échec d'induction. L'essai CLO-RIC est un
protocole de phase II associant clofarabine
30 mg/m2/j de J8 à J5, busulfan 3,2 mg/kg/j IV
de J4 à J3 et ATG (2,5 mg/kg/j à J2 et J1).
À titre d'exemple, nous décrivons le cas d'une patiente
de 42 ans traitée au CHU de Nantes pour une LAM de
type M2, particulièrement démonstratif du potentiel de la
clofarabine dans les conditionnements d'allogreffe. Cette patiente
présentait au diagnostic une hyperleucocytose à
30 000/mm3, un caryotype normal, une mutation de
NPM1 sans anomalie de FLT3. Une induction classique de type 3 + 7
permet d'obtenir une RC1 et le traitement est complété par
deux cures de consolidation par aracytine haute dose. Une
autogreffe conditionnée par melphalan et busulfan en juillet 2008
permet de maintenir la RC. Malheureusement, la patiente rechute en
mars 2009 et une nouvelle cure d'induction associant everolimus,
aracytine et daunorubicine est réalisée. Une deuxième rémission
complète (RC2) cytologique est obtenue mais la maladie résiduelle
(MRD), cette fois disponible, reste élevée malgré une cure de
consolidation par aracytine haute dose. Une allogreffe conditionnée
selon le protocole CLO-RIC est alors réalisée avec une prophylaxie
de la GVH avec la ciclosporine seule. Les suites du
conditionnement sont simples avec pour seule toxicité une
augmentation transitoire des ASAT et ALAT. La sortie d'aplasie
(PNN > 500/mm3) est constatée à J14 et les
plaquettes sont > 20 000/mm3 à J12.
Le chimérisme est à 95 % de cellules d'origine
donneur dès le J15 post-allogreffe puis à 100 % à partir de
J43 et un hémogramme à J100 strictement normal. En l'absence de
tout signe de GVH aiguë, la ciclosporine a été arrêtée à J100 et
aucun signe de GVH chronique n'est constaté à ce jour.
La MRD de 0,1 % en prégreffe a baissé à 0,002 % à J34
illustrant l'effet antitumoral immédiat du conditionnement à base
de clofarabine. À J100, on assiste cependant à une nouvelle
augmentation de la MRD à 0,7 %, ce qui a motivé la réalisation
de 3 cures de 5-azacytidine.
La MRD à 5 mois est inférieure à 0,001 %, et
reste négative à ce jour.
Références
1 Lowenberg B, Ossenkoppele GJ, van Putten W,
et al. High-dose daunorubicin in older patients with acute
myeloid leukemia. N Engl J Med 2009 ; 361 : 1235-48.
2 Barnes DW, Loutit JF. Treatment of murine leukaemia
with x-rays and homologous bone marrow. II. Br J Haematol
1957 ; 3 : 241-52.
3 Weiden PL, Sullivan KM, Flournoy N,
Storb R, Thomas ED. Antileukemic effect of chronic
graft-versus-host disease: contribution to improved survival after
allogeneic marrow transplantation. N Engl J Med 1981 ;
304 : 1529-33.
4 Molina A, Popplewell L, Kashyap A, Nademane E. Hematopoietic
stem cell transplantation in the new millennium: report from City
of Hope National Medical Center Clin Transpl 2000 : 317-42.
5 Mohty M, de Lavallade H, El-Cheikh J,
et al. Reduced intensity conditioning allogeneic stem cell
transplantation for patients with acute myeloid leukemia: long term
results of a 'donor' versus 'no donor' comparison. Leukemia
2009 ; 23 : 194-6.
6 Mohty M, de Lavallade H, Ladaique P,
et al. The role of reduced intensity conditioning allogeneic
stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia:
a donor vs no donor comparison. Leukemia 2005 ; 19 :
916-20.
7 Mohty M, Labopin M, Basara N, et al. Association Between
the Hematopoietic Cell Transplantation-Specific Comorbidity
Index (CI) and Non-Relapse Mortality (NRM) After Reduced
Intensity Conditioning (RIC) Allogeneic Stem Cell Transplantation
(allo-SCT) for Acute Myeloid Leukemia (AML) in First Complete
Remission (CR1). ASH Annual Meeting Abstracts 2009 ; 114 : 650.
8 Cahu X, Mohty M, Faucher C, et al. Outcome
after reduced-intensity conditioning allogeneic SCT for AML in
first complete remission: comparison of two regimens. Bone Marrow
Transplant 2008 ; 42 : 689-91.
9 Mohty M, Rocha V, Chevallier P,
Harousseau JL, Nagler A. Reduced-intensity conditioning
for allogeneic stem cell transplantation: 10 years later. Curr
Opin Oncol 2009 ; 21 (Suppl. 1) : S1.
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