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Les agents hypométhylants dans les syndromes
myélodyplasiques
Depuis mars 2009, l'azacitidine est devenue le traitement de
référence des syndromes myélodyplasiques (SMD) ayant un IPSS élevé
ou intermédiaire 2. En effet, dans l'étude AZA001, le traitement
par azacitidine était associé à une amélioration significative de
la durée de survie globale comparée au traitement de référence, qui
était lui-même divisé en trois groupes : soins de support, faible
dose d'aracytine et chimiothérapie intensive [1]. L'allongement de
la survie, dans cette étude, était également observé chez des
patients ayant une maladie stable, chez lesquels il existe une
amélioration des cytopénies (notamment l'acquisition d'une
indépendance transfusionnelle en concentrés érythroïdes) et non pas
uniquement chez les patients en réponse complète ou partielle [2,
3]. L'obtention d'une réponse après azacitidine est lente, avec
plus de 90 % des réponses optimales observées après 6 cures.
La durée moyenne de la réponse est d'environ 16 mois.
La décitabine est également disponible depuis un an aux
États-Unis dans la même indication. Aucune étude comparative de
l'utilisation des deux agents hypométhylants n'est disponible à ce
jour.
Une cohorte de 271 patients ayant un SMD de haut risque
tous traités par azacitidine a été également rapportée dans le
cadre de l'ATU française (figure 1) [3].
Soixante patients avaient un SMD secondaire à un traitement
préalable, et 32 patients avaient été traités antérieurement
par de faibles doses d'aracytine.
Dans cette cohorte, après trois cures au minimum, 14 % ont
obtenu une réponse complète/partielle (RC/RP), 11 % étaient en
réponse médullaire (MR) et 39 % avaient une maladie stable (SD).
Quarante-deux pour cent des patients en MR + SD ont obtenu une
amélioration des cytopénies, 22 % ont progressé, 4 % ont dû
interrompre le traitement pour toxicité, et 7 % sont décédés
précocement avant l'évaluation.
Les échecs aux agents hypométhylants
L'amélioration de la survie n'étant pas uniquement liée à
l'obtention d'une rémission complète ou partielle, la définition
des échecs après hypométhylants est actuellement imprécise [4].
Dans le cas de l'azacitidine, on peut considérer actuellement
que l'absence de réponse érythroïde après six cures (observée chez
un patient en situation de réponse médullaire ou de maladie stable)
ou la survenue d'une progression définissent, toutes deux, un échec
du traitement par azacitidine, c'est-à-dire que la prolongation du
traitement dans ces conditions n'a que peu de chances d'améliorer
la survie de ces patients. Néanmoins, il n'y a que très peu de
données précises en ce qui concerne le devenir des patients en
échec d'azacitidine ou de décitabine.
Le MD Anderson Cancer Center a rapporté une étude rétrospective
de 87 patients ayant un MDS ou une LMMC en échec de décitabine
[5]. Trente-six patients avaient un SMD avec IPSS int-2 ou élevé
sur 49 évaluables, 20 avaient une LMMC. Après échec de la
décitabine, la médiane de survie globale n'était que de
4,3 mois et la survie à 1 an de 28 %. Vingt-deux patients
(25 %) avaient évolué en LAM.
Après échec de la décitabine, certains patients avaient été
traités secondairement par une association d'idarubicine
et cytarabine (n = 20) avec un taux de réponse à 20 %,
ou avec un traitement « investigationnel » (n = 39), dont la
clofarabine, avec un taux de réponse de 26 %.
La clofarabine
La clofarabine est un analogue nucléosidique de deuxième
génération, dérivé de la cladribine (figure 2).
Les mécanismes d'action décrits sont multiples (figure 3).
La clofarabine est transportée dans les cellules par diffusion
passive et par des mécanismes actifs. Elle est monophosphorylée par
la DCK (déoxycytidine kinase), puis phosphorylée en cascade par
d'autres kinases pour former la clofarabine triphosphate, qui
correspond à la forme active. Cette molécule va agir en
s'incorporant à l'ADN, par inhibition compétitive avec la DNA
polymérase. Elle inhibe également la ribonucléotide-réductase, et
induit l'apoptose par des mécanismes directs et indirects sur la
mitochondrie, en relargant le cytochrome C et les autres agents
proapoptotiques [6].
Les résultats préliminaires de deux études de phases I/II
utilisant la clofarabine dans les SMD ont été rapportés.
Le premier essai a concerné 61 patients ayant un SMD,
tous traités par clofarabine orale ou intraveineuse [7]. L'étude
comparait 15 mg ou 30 mg/m2/jour en IV pendant
5 jours et 40-30 mg/m2/jour per os pendant
5 jours. Quarante-deux patients (69 %) avaient un IPSS int-2
ou élevé, et 39 patients (64 %) étaient en échec d'un
traitement antérieur par un agent hypométhylant. Le taux de
réponse observé a été de 35 %, avec 30 % de réponses complètes et
12 % de réponses partielles. Six patients (10 %) sont décédés au
cours de l'étude.
Le second essai a évalué plusieurs doses de clofarabine orale
[8], chez 32 patients ayant un SMD, avec un âge médian de
70 ans, 84 % ayant un âge supérieur à 60 ans. 63 % des
patients avaient reçu un traitement antérieur par
hypométhylants.
Les doses de clofarabine étaient de 40 mg/m2/j
(n = 6), 30 mg/m2/j (n = 19), et
20 mg/m2/j (n = 7) pendant 5 jours, toutes les
4 à 6 semaines, avec un maximum de 12 cures.
Le taux de réponse (CR et réponse érythroïde) a été
globalement de 34 et 10 % pour les patients qui avaient déjà été
traités par hypométhylants. Trois patients (9 %) sont décédés en
cours d'étude.
Dans ces deux études, la myélosuppression était importante
justifiant le maintien en hospitalisation dans l'étude utilisant la
clofarabine par voie veineuse à la dose de 15 et
30 mg/m2.
Ces résultats ont conduit à la mise en place d'un essai du GFM
qui teste une escalade de doses de clofarabine, en partant de très
faibles doses et une administration prolongée sur 10 jours
(Nidevol).
L'objectif est d'étudier les effets secondaires limitants de la
clofarabine, dans les conditions d'un traitement qui doit demeurer
essentiellement ambulatoire.
Nidevol (Clo08 MDS trial)
Cet essai de phases I/II étudie la clofarabine sur un schéma 3 + 3
chez les patients ayant un SMD de haut risque en échec
d'azacitidine. Les critères d'inclusion sont les suivants :
progression ou maladie stable/réponse médullaire sans réponse
érythroïde après plus de 6 cures d'azacitidine, avec une
dépendance transfusionnelle de plus de 4 culots globulaires
dans les 8 semaines précédant l'inclusion, blastose médullaire
entre 5 et 30 %, avec un IPSS int-2 ou élevé.
Les paliers de doses prévus sont de 5, 7, 10 et
12,5 mg/m2/j.
L'étude est divisée en deux cohortes en fonction du rythme
des prises :
- – cohorte A : jour 1 à 5 ;
- – cohorte B : jour 1, 3, 5, 8 et 10.
Une escalade de dose est prévue en l'absence de toxicité
de grade III ou IV (en excluant les toxicités hématologiques
et infectieuses), et de cytopénie retardée (< 50 % du taux de
base à J56) (figures 4 et
5).
La phase I est en cours sur trois sites, avec pour objectif
primaire de déterminer la dose maximale tolérée de clofarabine dans
les SMD, dans une perspective ambulatoire. Trois patients sont
inclus dans la cohorte A au premier palier de dose :
5 mg/m2. La deuxième partie est une phase II
(n = 14), après confirmation de la dose maximale tolérée chez
9 patients de la phase I, dont l'objectif primaire est de
confirmer l'innocuité de la clofarabine. Actuellement, il n'a pas
été observé de toxicité dose limitante et les patients ont pu être
pris en charge essentiellement en ambulatoire.
Conclusion
L'utilisation d'agents hypométhylants dans les SMD est associée à
une augmentation de survie significative chez les patients ayant un
SMD, y compris chez les patients qui n'obtiennent qu'une
amélioration des cytopénies. En situation d'échec après un
traitement par azacitidine ou décitabine, la clofarabine apparaît
être un médicament potentiellement intéressant dans les SMD, mais
la posologie et le mode d'administration optimaux d'un traitement
par clofarabine restent à déterminer.
Références
1 Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E,
et al. Efficacy of azacitidine compared with that of
conventional care regimens in the treatment of higher-risk
myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III
study.; International Vidaza High-Risk MDS Survival Study Group.
Lancet Oncol 2009 ; 10 : 223-32.
2 Sekeres MA, Maciejewski JP, Giagounidis AA,
et al. Relationship of treatment-related cytopenias and
response to lenalidomide in patients with lower-risk
myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol 2008 ; 26 :
5943-9.
3 Itzykson R, Thépot S, Quesnel B, et al.
Prognostic Factors of Response and Overall Survival (OS) in
Higher-Risk MDS (including RAEB-t) Treated with Azacytidine (AZA):
Results of the French ATU Program. Blood 2009 ; 114 :
3820 ; (ASH Annual Meeting Abstracts).
4 Sekeres MA, Steensma DP. Defining prior therapy in
myelodysplactic syndromes and criteria for relapsed and refractory
disease: inplications for clinical trial design and enrollment.
Blood 2009 ; 114 : 2575-80.
5 Jabbour E, Garcia-Manero G, Shan J, et al.
Outcome of Patients (pts) with Myelodysplastic Syndrome (MDS) and
Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML) Post Decitabine Failure.
Blood 2008 ; 112 : 1659 ; (ASH Annual Meeting
Abstracts).
6 Bonate PL, Arthaud L, Cantrell Jr WR,
et al. Discovery and development of clofarabine: a nucleoside
analogue for treating cancer. Rev Drug Discov 2006 ; 5 :
855-63.
7 Faderl S, Garcia-Manero G, Ravandi F,
et al. Oral (po) and Intravenous (iv) Clofarabine for Patients
(pts) with Myelodysplastic Syndrome (MDS). Blood 2008 ;
112 : 222 ; (ASH Annual Meeting Abstracts).
8 Faderl S, Garcia-Manero G, Estrov Z,
et al. Oral Clofarabine in the Treatment of Patients with
Higher-Risk Myelodysplastic Syndrome. Blood 2009 ; 114 :
118 ; (ASH Annual Meeting Abstracts).
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