ARTICLE
Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont des maladies
hétérogènes dont le pronostic reste défavorable chez l'adulte,
malgré l'obtention d'une rémission complète dans 50 à 80 % des
cas après induction. Les traitements actuels de référence
reposent sur la chimiothérapie intensive et l'allogreffe de
cellules souches hématopoïétiques (CSH), dont les résultats
demeurent peu satisfaisants avec 10 % à 40 % de survie à 5 ans
selon l'âge des patients. Le traitement d'induction standard
comporte une à deux cures de chimiothérapie « 3 + 7 » associant une
anthracycline (par exemple, daunorubicine 45-60 mg/m2 IV
pendant 3 jours) à de l'aracytine (100-200 mg/m2 IV
en continu pendant 7 jours) [1]. Il est suivi d'un
traitement de consolidation dont les modalités diffèrent selon les
facteurs de risque liés à la LAM. Malgré une amélioration modérée
des résultats chez les sujets de moins de 60 ans, l'induction
des LAM s'accompagne d'une mortalité élevée chez les sujets plus
âgés. D'autres facteurs pronostiques, principalement le caryotype,
mais également l'état général ou le caractère secondaire de la
leucémie majorent le risque d'échec de l'induction
et la toxicité des traitements. De nombreuses
équipes tentent donc d'optimiser le traitement des LAM du sujet
âgé, en testant des molécules nouvelles, comme la clofarabine qui
est un analogue nucléosidique de seconde génération dont la
biodisponibilité est améliorée et la neurotoxicité moindre par
rapport à la fludarabine ou la cladribine.
Expérience initiale de la clofarabine : leucémies
aiguës de l'enfant
L'action antitumorale de la clofarabine a d'abord été mise en
évidence dans les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) de
l'enfant, pour laquelle l'AMM a été obtenue à la rechute ou en cas
de maladie réfractaire après au moins deux lignes de traitement.
Plusieurs études de phase II dans les LAL en rechute ou
réfractaires ont en effet montré des taux de rémission complète
(RC/RCp) allant de 20 % en monothérapie à 56 % en association.
Ces résultats ont encouragé le développement d'une étude
française associant clofarabine + polychimiothérapie en
2e ligne dans les LAL de l'enfant (étude VANDEVOL). Une
étude de phase III évaluant le rôle de la clofarabine en
première ligne en cas de persistance d'une maladie résiduelle
positive à J28 de l'induction est en cours également.
Dans les LAM pédiatriques, des taux similaires de RC ont été
obtenus en monothérapie. Plusieurs études sont actuellement en
cours, dont une étude de phase III nord-américaine comparant
aracytine + clofarabine à une chimiothérapie d'induction
standard.
Développement clinique chez l'adulte
Deux principales études de phase II ont montré une efficacité de la
clofarabine dans des LAM à haut risque : l'une en monothérapie chez
des sujets âgés non traités [2], l'autre en association avec
l'aracytine dans les LAM réfractaires ou en rechute [3].
Les taux de RC observés étaient de 48 et 54 %, avec des
valeurs similaires en cas de caryotype défavorable. Ces essais
encourageants ont donné lieu au développement de plusieurs grandes
études randomisées.
Monothérapie par clofarabine en première ligne
chez le sujet âgé
Une étude de phase II (CLASSIC II) a évalué la clofarabine en
première ligne chez les sujets de plus de 60 ans (n = 112)
ayant au moins un facteur de pronostic défavorable [4].
Le taux de RC globale était de 46 %, le délai de réponse de
5 semaines et la durée de réponse de 56 semaines.
La mortalité à J30 était de 10 % et la toxicité principalement
hématologique (neutropénie fébrile) avec également une toxicité
gastro-intestinale et cutanée, et des perturbations du bilan
hépatique. Après un traitement standard par chimiothérapie
intensive chez les sujets de plus de 55 ans, plusieurs études
antérieures montrent des taux de RC de 13 à 34 % dans le
sous-groupe de patients à cytogénétique défavorable. Mais ces
résultats sont obtenus aux dépens d'une mortalité précoce
importante (17-32 %) et avec un faible gain de survie (5 mois)
[5-7]. Dans l'étude de Kantarjian et al. [4], la clofarabine
permet d'obtenir un taux de RC comparable dans cette population à
risque (32 % de RC) mais avec une toxicité qui semble plus faible
puisque la mortalité à l'induction est de 10 %.
Suite à ces résultats encourageants, une étude randomisée
comparant l'administration d'aracytine faible dose à un traitement
par clofarabine a été mise en place et permettra de préciser le
rôle de cette molécule en première ligne chez le sujet âgé non
éligible pour la chimiothérapie intensive (étude AML-16).
Chez les sujets de plus de 60 ans éligibles pour la
chimiothérapie intensive, une autre étude randomisée, devant
débuter en 2010, comparera la clofarabine en induction et en
consolidation (30 mg/m2 pendant 5 jours suivis de
deux cures à 20 mg/m2) à un traitement
conventionnel 3 + 7 suivi de deux cures de consolidation par
aracytine à dose intermédiaire (ECOG 2906).
Clofarabine en association dans les LAM
réfractaires ou en rechute
Les LAM réfractaires ou en rechute restent de mauvais pronostic et
le besoin d'alternatives thérapeutiques est toujours présent.
Des données précliniques ont suggéré une synergie entre
aracytine et clofarabine, plusieurs essais de phases I/II ont donc
testé cette association dans des LAM réfractaires ou en rechute.
La combinaison clofarabine (22-40 mg/m2) +
aracytine (1-2 g/m2) pendant 5 jours [3,
8-11] s'accompagne d'un taux de RC globale de 31 à 69 % (25-56
% RC) et d'une mortalité souvent faible (moins de 10 %), bien que
deux études rapportent des chiffres de mortalité à l'induction
supérieurs à 20 % [3, 11].
Une étude de phase III (CLASSIC I) a inclus 326 patients
aux États-Unis puis en Europe, dont 23 en France.
Les résultats, en cours d'analyse, comparent de manière
randomisée en double aveugle l'aracytine à dose intermédiaire
associée à la clofarabine contre aracytine + placebo chez les
sujets de plus de 55 ans réfractaires ou en rechute, et
apporteront une réponse robuste sur le bénéfice de cette
association dans les LAM en rechute ou réfractaires. Une
présentation au congrès de l'ASH 2010 est envisagée si les délais
de soumission le permettent.
D'autres essais de phase I/II évaluent la clofarabine en
association avec d'autres molécules (gemtuzumab-ozogamicine [GO],
temsirolimus ou étoposide + mitoxantrone).
Clofarabine en association dans les LAM non
traitées
Plusieurs études de phases I/II ont testé l'association clofarabine
+ aracytine (dose faible ou intermédiaire) chez les sujets de plus
de 55-60 ans non traités antérieurement, montrant des taux de
RC très favorables (52-63 %) en monothérapie, un profil de toxicité
et une mortalité acceptables en comparaison aux cohortes
historiques [12-15]. Ces études sont cependant peu comparables
entre elles puisque les schémas thérapeutiques sont très variables,
et l'une d'elle étudie également l'association au GO [14].
Les données de cette étude pilote devraient être prochainement
complétées par celles de l'étude randomisée AML-16 comparant
daunorubicine + aracytine versus daunorubicine + clofarabine,
chaque groupe étant associé ou non au GO.
Enfin, de nombreuses études de phase II sont en cours dans
différents pays afin d'évaluer l'association de la clofarabine
à différentes chimiothérapies (idarubicine, daunorubicine,
aracytine...) dont l'étude française évaluant clofarabine +
aracytine versus aracytine à dose intermédiaire en
consolidation.
Conclusion
La clofarabine a donc montré des résultats intéressants chez le
sous-groupe de patients particulièrement à haut risque défini,
entre autres, par un profil cytogénétique défavorable.
Les données sur la place de la clofarabine dans les LAM
s'étoffent ainsi en 1re ligne comme en rechute, et les
résultats des différentes phases III permettront d'apporter des
réponses sur la prise en charge de cette maladie dont le pronostic
reste défavorable chez l'adulte, et en particulier chez les
patients âgés.
Références
1 Döhner H, Estey EH, Amadori S, et al.
Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults:
recommendations from an international expert panel, on behalf of
the European LeukemiaNet. Blood 2010 ; 115 : 453-74.
2 Burnett AK, Baccarani M, Johnson P, et al. A Phase
II Study (Biov-121) of Clofarabine Monotherapy First Line in
Patients Aged 65 Years or Older with Acute Myeloid Leukemia for
Whom Standard Intensive Chemotherapy Is Not Considered Suitable.
ASH Annual Meeting Abstracts 2006; 108 : 425.
3 Faderl S, Gandhi V, O'Brien S, et al.
Results of a phase 1-2 study of clofarabine in combination with
cytarabine (ara-C) in relapsed and refractory acute leukemias.
Blood 2005 ; 105 : 940-7.
4 Kantarjian HM, Erba HP, Claxton D, et al.
Phase II study of clofarabine monotherapy in previously untreated
older adults with acute myeloid leukemia and unfavorable prognostic
factors. J Clin Oncol 2010 ; 28 : 549-55.
5 Leith CP, Kopecky KJ, Godwin J, et al.
Acute myeloid leukemia in the elderly: assessment of multidrug
resistance (MDR1) and cytogenetics distinguishes biologic subgroups
with remarkably distinct responses to standard chemotherapy.
A Southwest Oncology Group study. Blood 1997 ; 89 :
3323-9.
6 Rowe JM, Neuberg D, Friedenberg W, et al.
A phase 3 study of three induction regimens and of priming
with GM-CSF in older adults with acute myeloid leukemia: a trial by
the Eastern Cooperative Oncology Group. Blood 2004 ;
103 : 479-85.
7 Anderson JE, Kopecky KJ, Willman CL,
et al. Outcome after induction chemotherapy for older patients
with acute myeloid leukemia is not improved with mitoxantrone and
etoposide compared to cytarabine and daunorubicin: a Southwest
Oncology Group study. Blood 2002 ; 100 : 3869-76.
8 Faderl S, Borthakur G, Ravandi F, et al. Results of a
Randomized Phase 2 Study of Clofarabine Plus Cytarabine (CA) Vs
Clofarabine Plus Idarubicin (CI) Vs Clofarabine, Idarubicin, Plus
Cytarabine (CIA) as Salvage Therapy in Acute Myeloid Leukemia
(AML). ASH Annual Meeting Abstracts 2008; 112 : 964.
9 Powell B, D'Agostino R, Levitan D, et al. High Dose
Cytarabine and Clofarabine (HiDAC -> CLOF) in Relapsed or
Refractory Acute Myeloid Leukemia, a Phase 2 Trial. ASH Annual
Meeting Abstracts 2008; 112 : 1936.
10 Agura ED, Berryman R, Cooper B, et al.
Phase II study of clofarabine and cytosine arabinoside in adult
patients with relapsed AML and in elderly patients with untreated
AML who are at high risk of anthracycline toxicity. ASCO. J Clin
Oncol 2007 ; 25 : 7064.
11 Becker PS, Estey E, Petersdorf S, Storer BE, Appelbaum FR.
G-CSF Priming, Clofarabine and High Dose Cytarabine (GCLAC) for
Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia (AML). ASH Annual
Meeting Abstracts 2009; 114 : 2068.
12 Faderl S, Ravandi F, Huang X, et al. A
randomized study of clofarabine versus clofarabine plus low-dose
cytarabine as front-line therapy for patients aged 60 years
and older with acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic
syndrome. Blood 2008 ; 112 : 1638-45.
13 Faderl S, Verstovsek S, Cortes J, et al.
Clofarabine and cytarabine combination as induction therapy for
acute myeloid leukemia (AML) in patients 50 years of age or
older. Blood 2006 ; 108 : 45-51.
14 Burnett AK, Kell WJ, Hills RK, et al. The Feasibility of
Combining Daunorubicin, Clofarabine and Gemtuzumab Ozogamicin Is
Feasible and Effective. A Pilot Study. ASH Annual Meeting
Abstracts 2006; 108 : 1950.
15 Parikh SA, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et al.
Clofarabine Plus Low-Dose Cytarabine Induction Followed by
Consolidation with Clofarabine Plus Low-Dose Cytarabine Alternating
with Decitabine as Frontline Therapy for Patients (pts) with Acute
Myeloid Leukemia (AML) ≥ 60 Years (yrs). ASH Annual Meeting
Abstracts 2009; 114 : 2058
|
Printable version
Version PDF