ARTICLE
Les progrès réalisés dans la prise en charge des cancers ont
permis d'augmenter la survie des patients, dont une certaine
proportion avait reçu des traitements mutagènes : chimiothérapies
cytotoxiques et/ou radiothérapie. C'est ainsi que les
myélodysplasies induites (t-SMD) et les leucémies aiguës
myéloblastiques induites (t-LAM) sont devenues un domaine
d'investigation de plus en plus important comme modèle
d'oncogenèse : on estime, actuellement, que 4 % des patients
survivant à un premier cancer auront un second cancer dans les
20 ans qui suivent le diagnostic [1]. Les t-SMD/LAM
seraient les plus fréquents parmi ces seconds cancers. Cette
intervention présente les données actuelles d'épidémiologie
descriptive et analytique des hémopathies induites, ainsi que les
grandes lignes de leur prise en charge thérapeutique.
Épidémiologie
Épidémiologie descriptive
On estime que 5 à 10 % des SMD et des LAM sont induits [2, 3],
secondaires au traitement d'une hémopathie maligne dans la moitié
des cas [4]. Dans une étude de registre australienne, le risque
relatif par rapport à la population générale de t-LAM/SMD est de
2,6 pour les femmes ayant eu un cancer du sein, et de 4,7 pour
celles ayant un antécédent d'hémopathie maligne. Cependant, en
valeur absolue, les t-LAM/SMD sont plus fréquemment observées après
traitement pour une tumeur solide (86 % des cas). L'exposition aux
alkylants et aux inhibiteurs de la topo-isomérase de type II est
retrouvée dans 50 à 75 % et 20 à 40 % des cas respectivement avec
pour 45 % des cas, une radiothérapie associée.
Les t-SMD se manifestent en général par des pancytopénies, avec
un pic de fréquence de 5 à 10 ans après exposition au
traitement mutagène. Sur le plan cytogénétique, les délétions du
chromosome 5 (del 5) ou de son bras long (5q-) et du
chromosome 7 (del 7) ou de son bras long (7q-) sont fréquentes, et
seraient associées respectivement à des mutations de p53 et AML 1.
Leur pronostic est sombre, avec une chimio-résistance fréquente et
une évolution rapide vers la LAM (délai médian de 6 mois).
Les t-LAM touchent des sujets plus jeunes, dans des délais plus
courts, de l'ordre de 2 à 3 ans. Le pronostic repose
sur la cytogénétique. La fréquence de translocations
équilibrées est plus élevée :
- – les translocations impliquant le locus 11q23 (où se
situe le gène mixed lineage leukemia [MLL]) représenteraient 32 %
des translocations [5]. L'étude approfondie des points de cassure a
permis de montrer qu'il s'agissait d'un site consensus de liaison
des inhibiteurs de la topo-isomérase II dans la plupart des t-LAM,
ce qui diffère des LAM de novo avec translocation 11q23 [6]. In
vitro, l'étoposide provoque des cassures en 11q23 s'il est ajouté à
des cultures de progéniteurs CD34+ [7] ;
- – les translocations t(15;17) représenteraient 8 % des
translocations. Un site de cassure privilégié sur une séquence
consensus de la topo-isomérase II chez les patients exposés à la
mitoxantrone [8], et sur un autre site consensus de la
topo-isomérase II chez ceux ayant reçu de l'épirubicine [9] a été
récemment mis en évidence ;
- – les translocations impliquant le core binding factor
alpha (CBF-α = AML1) en 21q22 et le CBF β en 16q22
représenteraient 25 % des t-AML avec translocations équilibrées
[10, 11].
Épidémiologie analytique
Les études analytiques des t-SMD/LAM, la plupart du temps
rétrospectives, doivent porter sur des populations de grande taille
pour apprécier un phénomène relativement rare. Leur qualité est
donc dépendante de la qualité des registres, et de la durée du
suivi des patients inclus dans les essais cliniques (cf. ci-dessous
l'exemple de la maladie de Vaquez). L'expression du résultat, en
excès de risque absolu plutôt qu'en risque relatif, permet sans
doute une meilleure représentation du risque encouru. Ainsi,
Travis montre que parmi une population de patients traités
pour un lymphome, 169 ont développé une t-LAM alors qu'il n'en
était attendu que 7,8 sous l'hypothèse nulle. Le risque
relatif est de 21 % mais l'excès de risque absolu est de
6 pour 10 000 patients par an [12].
Facteurs de risque liés au patient
Les t-SMD/LAM demeurant relativement rares parmi les patients
exposés aux agents cytotoxiques, des équipes ont cherché à
identifier des facteurs de prédisposition génétiques. Certains
polymorphismes ont été ainsi identifiés comme étant
significativement associés au risque de t-SMD/LAM.
Ils concernent des gènes impliqués dans :
- – la détoxification (NAD(P)H quinone oxidoreductase
[13], Glutathion S-transferase P1 [14]), notamment du stress
oxydatif ;
- – dans des gènes impliqués dans la réparation de l'ADN
(xeroderma pigmentosum group D [15], mutS homolog 2 [16], RAD51 et
XRCC3 [17]) ;
- – l'oncogenèse des LAM de novo (BAALC, CBFB, CEBPA,
CSF3R, FLT3, HOXA9, KIT, NRAS, PML, RUNX1) [Walgren, présentation
orale à l'ASH en 2007].
Facteurs de risque liés aux cytotoxiques
L'utilisation d'inhibiteurs de la topo-isomérase II tels que les
épipodophyllotoxines (étoposide, ténoposide) est un facteur de
risque certain de t-SMD/LAM. Des études analytiques ont permis
de montrer :
- – que la dose totale reçue n'est pas un facteur
pronostique du risque de t-SMD/LAM, par exemple dans l'étude du
Cancer Therapy Evaluation Program [18] ;
- – que le schéma d'administration est déterminant. Dans
une étude pédiatrique de leucémies aiguës lymphoblastiques de haut
risque, le risque de t-SMD/LAM était significativement plus élevé
chez les enfants ayant reçu le VP 16 de façon bihebdomadaire
que chez ceux l'ayant reçu de façon hebdomadaire (12,4 % vs 1,6 %)
[19]. Le risque est probablement encore plus élevé avec les
schémas continus utilisés dans les protocoles palliatifs.
Les alkylants n'ont pas tous le même potentiel leucémogène.
Les études de cohortes de femmes traitées pour cancer du sein
ont montré un risque dix fois plus élevé avec le melphalan qu'avec
le cyclophosphamide. Pour ces deux traitements, il a été
également démontré un effet-dose, ainsi qu'un risque plus
élevé pour les durées d'exposition longues, surtout en cas
d'association avec d'autres cytotoxiques [18].
Facteurs de risque liés au premier cancer (quelques
exemples)
Maladie de Hodgkin
Il apparaît que le risque est particulièrement élevé en cas
d'utilisation du méchloréthamine (contenu dans le protocole MOPP
[risque cumulatif à 15 ans de 3,4 à 9,5 %]) vs ABVD (risque de
0,7 à 1,3 %). De même, avec l'intensification du protocole de
traitement comme le BEACOPP vs BEACOPP renforcé où le risque est
4 fois plus élevé [20]. Le risque varie également selon
les techniques de radiothérapie employées (réduction des volumes
irradiés). La maladie de Hodgkin est devenue le paradigme
de la prévention des t-SMD/LAM, comme en atteste la figure 1, qui montre
une diminution du risque, quel que soit l'âge entre les périodes
1970-1984 et 1985-2001, et ce probablement grâce à la prise en
compte des facteurs de risque cités plus haut et l'amélioration des
techniques de radiothérapie [21].
Cancer du sein
Les études analytiques ont mis en évidence que l'âge jeune au
diagnostic était un facteur de risque, puisque les femmes ayant un
cancer du sein disséminé étant plus lourdement traitées, ont un
risque accru par rapport à celles qui ont une forme localisée [23].
Maladie de Vaquez
L'étude française qui a randomisé saignées, pipobroman, et
hydroxyurée en traitement de première ligne montre le potentiel de
transformation intrinsèque de cette maladie, mais également le rôle
du traitement dans la genèse de la transformation. Avec un suivi
médian de 16 ans, il existe un net excès de risque de SMD/LAM
parmi les 149 patients traités par pipobroman par rapport
à l'hydroxyurée (52 vs 24 % à 20 ans). Il est
intéressant de rappeler que cette étude avait été publiée
en 1997 avec un suivi médian de 7 ans, sans montrer alors
de différence significative entre les deux groupes, ce qui souligne
l'importance du suivi prolongé dans l'étude des SMD/LAM secondaires
[24].
Ces différents exemples d'épidémiologie analytique des
t-SMD/LAM, d'une part, et le pronostic défavorable de
ces maladies, d'autre part, suggèrent que l'essentiel des
progrès pourrait être effectué dans la mise en place de mesures
préventives. Si l'adaptation des traitements du premier cancer au
génotype des enzymes de détoxification ou de réparation de l'ADN
semble encore loin d'être d'actualité, l'exemple de la maladie de
Hodgkin a montré que l'adaptation de la dose-intensité aux facteurs
pronostiques du premier cancer pouvait efficacement diminuer la
prévalence des t-SMD/LAM sans altérer l'efficacité des traitements.
Dans d'autres pathologies, c'est peut-être en jouant sur le schéma
d'administration ou l'augmentation des périodes sans traitement que
des progrès similaires pourraient être observés.
Traitement
La prise en charge thérapeutique des patients ayant une t-SMD/LAM
nécessite une évaluation préalable de l'état clinique du patient :
contrôle ou non du premier cancer, doses cumulées de
chimiothérapies ou radiothérapie reçues, comorbidités. La base
du traitement est identique aux LAM et SMD de novo. Sauf
exception, l'allogreffe est le traitement de choix, une fois la
rémission obtenue. Nous ne disposons pas de données spécifiques sur
le résultat des traitements des t-SMD et très peu sur celui des
t-LAM. De plus, l'extrapolation à partir des données issues des
SMD/LAM de novo est difficile du fait de l'exclusion des t-SMD/LAM
de la plupart des essais cliniques.
Comme nous l'avons vu plus haut, les t-SMD/LAM sont des maladies
souvent chimio-résistantes, comme en atteste une série publiée
en 2004 [25], qui a confirmé que la survie des
93 patients ayant une t-LAM était inférieure à celle des 1 091
patients ayant une LAM de novo, constatation en grande partie liée
au profil cytogénétique défavorable des t-LAM (figure 2). Cependant,
une fois en rémission complète, les t-LAM ont les mêmes courbes de
survie que les LAM de novo [26].
Si le pronostic des leucémies aiguës promyélocytaires de novo ou
induites est similaire [27], cela ne serait pas le cas pour les LAM
ayant une translocation impliquant le facteur de transcription CBF,
[en particulier les t(8;21)] pour lesquelles les taux de rechutes
seraient significativement plus élevés dans les leucémies induites
[25].
Ces études ont conduit à des recommandations thérapeutiques dans
lesquelles l'allogreffe est indiquée en première rémission complète
pour tous les patients suffisamment jeunes et n'ayant pas de
comorbidités, sauf ceux ayant une leucémie aiguë promyélocytaire,
voire une leucémie du groupe CBF [28]. On peut toutefois émettre
des réserves quant à l'idée de ne pas allogreffer en première
rémission complète les t-LAM du groupe CBF puisque cette anomalie
ne semble pas conférer un pronostic favorable aux leucémies
induites.
L'allogreffe de CSH étant le seul traitement curatif pour la
plupart des patients ayant une t-LAM, Litzow et al. ont essayé
de préciser quels étaient les facteurs prédictifs de son issue, à
partir de l'étude rétrospective de 868 patients (545 t-LAM et
323 t-SMD) allogreffés avec un conditionnement myéloablatif
dans 77 % des cas [29]. Les résultats globaux sont proches de
ceux obtenus dans les LAM de novo à facteurs de risque équivalents
(taux de rechute supérieur à 30 %, et mortalité de 48 % à 5 ans,
avec seulement 20 % des patients sans maladie à 5 ans). Cette
étude identifie une population ayant une survie significativement
meilleure à 5 ans (50 %) : patients de moins de 35 ans,
absence de cytogénétique défavorable, en rémission complète, et
greffés avec un donneur familial.
Conclusion
Malgré une meilleure compréhension des facteurs de risque, de la
physiopathologie et des facteurs pronostiques des t-SMD/LAM,
celles-ci gardent un pronostic sombre qui appelle au développement
de nouvelles approches thérapeutiques pour accroître les taux de
réponse et diminuer les durées d'exposition aux cytotoxiques. Plus
encore, c'est probablement dans la prévention de ces pathologies
induites que des progrès peuvent être effectués, en adaptant les
schémas thérapeutiques et les modalités d'administration des
cytotoxiques. Cette question devra être prise en compte dans la
mise au point des essais thérapeutiques, en espérant que l'exemple
de la maladie de Hodgkin puisse se transposer à d'autres
pathologies pour tenter de réduire le risque de t-SMD/LAM.
Références
1 Bhatia S, Sklar C. Second cancers in survivors of
childhood cancer. Nat Rev Cancer 2002 ; 2 : 124-32.
2 Pagano L, Pulsoni A, Tosti ME, et al.,
Italian GIMEMA Group. (Gruppo Italiano Malattie Ematologiche
dell'Adulto). Acute leukemia following a previous malignancy: do
acute lymphoid leukemia and acute myeloid leukemia have common risk
factors? Hematol J 2000 ; 1 : 329-32.
3 Mauritzson N, Albin M, Rylander L, et al.
Pooled analysis of clinical and cytogenetic features in
treatment-related and de novo adult acute myeloid leukemia and
myelodysplastic syndromes based on a consecutive series of
761 patients analyzed 1976-1993 and on 5098 unselected cases
reported in the literature 1974-2001. Leukemia 2002 ;
16 : 2366-78.
4 Smith SM, Le Beau MM, Huo D, et al.
Clinical-cytogenetic associations in 306 patients with
therapy-related myelodysplasia and myeloid leukemia: the University
of Chicago series. Blood 2003 ; 102 : 43-52.
5 Bloomfield CD, Archer KJ, Mrózek K, et al.
11q23 balanced chromosome aberrations in treatment-related
myelodysplastic syndromes and acute leukemia: report from an
international workshop. Genes Chromosomes Cancer 2002 ;
33 : 362-78.
6 Broeker PL, Super HG, Thirman MJ, et al.
Distribution of 11q23 breakpoints within the MLL breakpoint cluster
region in de novo acute leukemia and in treatment-related acute
myeloid leukemia: correlation with scaffold attachment regions and
topoisomerase II consensus binding sites. Blood 1996 ;
87 : 1912-22.
7 Libura J, Slater DJ, Felix CA,
Richardson C. Therapy-related acute myeloid leukemia-like MLL
rearrangements are induced by etoposide in primary human CD34+
cells and remain stable after clonal expansion. Blood 2005 ;
105 : 2124-31.
8 Mistry AR, Felix CA, Whitmarsh RJ, et al.
DNA topoisomerase II in therapy-related acute promyelocytic
leukemia. N Engl J Med 2005 ; 352 : 1529-38.
9 Mays AN, Osheroff N, Xiao Y, et al.
Evidence for direct involvement of epirubicin in the formation of
chromosomal translocations in t(15;17) therapy-related acute
promyelocytic leukemia. Blood 2010 ; 115 : 326-30.
10 Slovak ML, Bedell V, Popplewell L,
Arber DA, Schoch C, Slater R. 21q22 balanced
chromosome aberrations in therapy-related hematopoietic disorders:
report from an international workshop. Genes Chromosomes Cancer
2002 ; 33 : 379-94.
11 Andersen MK, Larson RA, Mauritzson N,
et al. Balanced chromosome abnormalities inv(16) and t(15;17)
in therapy-related myelodysplastic syndromes and acute leukemia:
report from an international workshop. Genes Chromosomes Cancer
2002 ; 33 : 395-400.
12 Dores GM, Metayer C, Curtis RE, et al. Second malignant
neoplasms among long-term survivors of Hodgkin's disease: a
population-based evaluation over 25 years.J Clin Oncol 2002 15
; 20 : 3484-94.
13 Larson RA, Wang Y, Banerjee M, et al.
Prevalence of the inactivating 609C-->T polymorphism in the
NAD(P)H:quinone oxidoreductase (NQO1) gene in patients with primary
and therapy-related myeloid leukemia. Blood 1999 ; 94 :
803-7.
14 Allan JM, Wild CP, Rollinson S, et al.
Polymorphism in glutathione S-transferase P1 is associated with
susceptibility to chemotherapy-induced leukemia. Proc Natl Acad Sci
USA 2001 ; 98 : 11592-7.
15 Allan JM, Smith AG, Wheatley K, et al.
Genetic variation in XPD predicts treatment outcome and risk of
acute myeloid leukemia following chemotherapy. Blood 2004 ;
104 : 3872-7.
16 Worrillow LJ, Travis LB, Smith AG, et al.
An intron splice acceptor polymorphism in hMSH2 and risk of
leukemia after treatment with chemotherapeutic alkylating agents.
Clin Cancer Res 2003 ; 9 : 3012-20.
17 Seedhouse C, Faulkner R, Ashraf N,
Das-Gupta E, Russell N. Polymorphisms in genes involved
in homologous recombination repair interact to increase the risk of
developing acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res 2004 ;
10 : 2675-80.
18 Smith MA, Rubinstein L, Anderson JR,
et al. Secondary leukemia or myelodysplastic syndrome after
treatment with epipodophyllotoxins. J Clin Oncol 1999 ;
17 : 569-77.
19 Pui CH, Ribeiro RC, Hancock ML, et al.
Acute myeloid leukemia in children treated with epipodophyllotoxins
for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1991 ;
325 : 1682-7.
20 Uchida A, Matsuo K, Tanimoto M. APL during
gefitinib treatment for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med
2005 ; 352 : 843.
21 Josting A, Wiedenmann S, Franklin J,
et al., German Hodgkin's Lymphoma Study Group. Secondary
myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in patients treated
for Hodgkin's disease: a report from the German Hodgkin's Lymphoma
Study Group. J Clin Oncol 2003 ; 21 : 3440-6.
22 Schonfeld SJ, Gilbert ES, Dores GM,
et al. Acute myeloid leukemia following Hodgkin lymphoma: a
population-based study of 35,511 patients. J Natl Cancer Inst
2006 ; 98 : 215-8.
23 Howard RA, Gilbert ES, Chen BE, et al.
Leukemia following breast cancer: an international population-based
study of 376,825 women. Breast Cancer Res Treat 2007 ;
105 : 359-68.
24 Najean Y, Rain JD. Treatment of polycythemia vera:
the use of hydroxyurea and pipobroman in 292 patients under
the age of 65 years. Blood 1997 ; 90 : 3370-7.
25 Schoch C, Kern W, Schnittger S,
Hiddemann W, Haferlach T. Karyotype is an independent
prognostic parameter in therapy-related acute myeloid leukemia
(t-AML): an analysis of 93 patients with t-AML in comparison
to 1091 patients with de novo AML. Leukemia 2004 ; 18 :
120-5.
26 Pagano L, Pulsoni A, Vignetti M, et al.
GIMEMA. Secondary acute myeloid leukaemia: results of conventional
treatments. Experience of GIMEMA trials. Ann Oncol 2005 ;
16 : 228-33.
27 Pulsoni A, Pagano L, Lo Coco F, et al.
Clinicobiological features and outcome of acute promyelocytic
leukemia occurring as a second tumor: the GIMEMA experience. Blood
2002 ; 100 : 1972-6.
28 Larson RA. Etiology and management of therapy-related
myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program
2007 : 453-9.
29 Litzow MR, Tarima S, Perez WS, et al. Allogeneic
transplantation for therapy-related myelodysplastic syndrome and
acute myeloidleukemia. Blood 2010 ; 115 : 1850-7.
|
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