ARTICLE
Auteur(s) : Thierry
Peyrard1,2, Philippe Rouger1,2
1Institut national de la transfusion
sanguine, Paris
2Centre national de référence
pour les groupes sanguins (CNRGS), Paris
L’un des nombreux défis de la médecine transfusionnelle consiste
en la prise en charge des patients présentant un groupe sanguin
rare (ou « phénotype érythrocytaire rare »). La notion de
groupe sanguin rare demeure cependant mal connue par une partie du
corps médical et paramédical. Certains évoquent spontanément le
groupe O Rh négatif, du fait de son caractère réputé de « donneur
universel », d’autres citent le groupe AB. Ces deux
phénotypes, certes peu fréquents et très recherchés, respectivement
pour le don de globules rouges et de plasma, ne sont toutefois pas
considérés comme rares à proprement parler. Le groupe O Rh
négatif est retrouvé dans environ 7 % de la population générale
d’origine caucasienne, versus 3 % pour le groupe AB. La valeur
seuil définissant la rareté d’un groupe sanguin est cependant
beaucoup plus basse. Quand la question de la proposition d’exemples
de groupes sanguins rares est posée par des personnes non
sensibilisées à cette problématique, les esprits sont alors frappés
d’apprendre qu’il existe des sujets qui ne sont ni A, ni B, ni AB,
ni O, et d’autres qui ne sont ni Rh positif, ni Rh négatif.
Ces deux groupes sanguins rares correspondent respectivement
au phénotype Oh, plus connu sous le nom de « groupe
Bombay », et au phénotype Rhnull. Mais ce ne sont là que
deux exemples parmi d’autres. En effet, il existe actuellement
165 groupes sanguins rares différents répertoriés au Centre
national de référence pour les groupes sanguins (CNRGS).
Il est vraisemblable que tout laboratoire d’immuno-hématologie
sera un jour confronté à une situation impliquant un patient ou un
donneur présentant un groupe rare. Le recours à des circuits
spécifiques est alors nécessaire pour la réalisation d’un bilan
immuno-hématologique complet, pour un enregistrement au sein du
fichier national des sujets présentant un phénotype érythrocytaire
rare et pour l’éventuelle délivrance d’unités de globules rouges
cryopréservés. Seul l’ensemble de ces mesures permet d’assurer une
sécurité transfusionnelle et/ou obstétricale optimale chez toute
personne concernée par un groupe sanguin rare.
Les antigènes de groupes sanguins
Les antigènes de groupes sanguins se répartissent en quatre grandes
familles : les systèmes ; les collections ; la série 700 ; la série
901.
Les systèmes
Trente systèmes de groupes sanguins érythrocytaires sont
actuellement décrits, incluant 270 antigènes [1, 2]. Un
système de groupe sanguin correspond à un ou plusieurs antigènes
allotypiques génétiquement induits par un locus chromosomique, ou
plus rarement par plusieurs loci homologues et étroitement liés
avec une très faible probabilité de recombinaison entre eux.
Les systèmes de groupes sanguins sont caractérisés par leur
indépendance génétique.
Les collections
Six collections sont actuellement décrites, chacune incluant un
antigène ou groupe d’antigènes possédant des liens sérologiques
et/ou biochimiques et/ou génétiques clairement établis, mais sans
que l’on puisse encore formellement les considérer comme des
systèmes de groupes. À ce jour, douze antigènes sont rattachés aux
collections de groupes sanguins.
La série 700
Cette série comprend 18 antigènes érythrocytaires de faible
fréquence (< 1 %) dans la plupart des populations étudiées,
encore non rattachés à ce jour à une collection ou un système de
groupe sanguin.
La série 901
Cette série comprend huit antigènes érythrocytaires de fréquence
> 90 % dans la plupart des populations étudiées, encore non
rattachés à ce jour à une collection ou un système de groupe
sanguin.
Cela représente au total une « matrice antigénique » complexe de
308 antigènes de groupes sanguins érythrocytaires [2]. Parmi
ces antigènes, 39 % sont de faible fréquence (prévalence inférieure
à 1 % dans la population générale) et 40 % sont de fréquence élevée
(prévalence supérieure à 99 % dans la population générale) [2].
Les antigènes de groupes sanguins et les phénotypes
érythrocytaires seront dans cet article dénommés en première
intention conformément aux exigences de la nomenclature
internationale de l’International Society of Blood Transfusion
(ISBT) [2].
Qu’appelle-t-on un groupe sanguin rare ?
Dans un souci de précision, un groupe sanguin rare est plus
communément dénommé « phénotype érythrocytaire rare » par les
immuno-hématologistes. Ceci permet d’éviter la confusion avec les
groupes rares concernant d’autres cellules sanguines, tout
particulièrement les groupes plaquettaires. Plusieurs contextes
différents permettent de définir un phénotype érythrocytaire rare :
l’absence d’expression d’un antigène érythrocytaire de fréquence
élevée ; l’absence d’expression de plusieurs antigènes au sein d’un
même système de groupe sanguin ; l’absence d’expression d’antigènes
de fréquence équilibrée au sein de plusieurs systèmes de groupes
sanguins. Se surajoute depuis quelques années l’importante notion
de génotype érythrocytaire rare.
Les phénotypes érythrocytaires rares caractérisés
par l’absence d’expression d’un antigène de fréquence
élevée dans la population générale
Il s’agit de la définition la plus courante d’un phénotype
érythrocytaire rare. L’expression « phénotype public négatif » est
couramment utilisée. Ce type de groupe sanguin rare peut se
définir simplement par l’absence chez un individu d’un antigène
érythrocytaire qui serait présent dans la quasi-totalité de la
population générale. En France, un tel phénotype érythrocytaire est
considéré comme rare de manière réglementaire si sa prévalence dans
la population générale est inférieure à 4 pour 1 000
[3, 4], soit < 1/250. L’anticorps correspondant à l’antigène de
fréquence élevée dont le sujet est dépourvu (anticorps dirigé
contre un antigène de fréquence élevée ou « anti-public ») est le
plus souvent d’origine immune, mais il peut également être naturel.
Citons le phénotype érythrocytaire rare Oh (H:-1 ou
« Bombay »), particulièrement retrouvé en Inde et dans l’Île de la
Réunion. De tels sujets présentent un déficit majeur de
l’antigène de fréquence élevée H1 [H] et possèdent un
alloanticorps naturel régulier anti-H1. Cet anticorps est capable
de provoquer une réaction hémolytique post-transfusionnelle aiguë
sévère en cas de transfusion d’unités de sang ne présentant pas le
même phénotype rare. Chez de tels sujets, la transfusion d’unités
de globules rouges de groupe O, très riches en antigène H1,
pourrait avoir des conséquences fatales.
Le tableau 1 fournit plusieurs
exemples de phénotypes rares correspondant à l’absence d’un
antigène érythrocytaire de fréquence élevée [3, 5-7].
Il importe de préciser que le concept de phénotype
érythrocytaire rare ne concerne que les situations où la
disponibilité de produits sanguins érythrocytaires s’avère
difficile. Ainsi, les phénotypes variants dans le système ABO
(AX par exemple) ou concernés par un antigène
érythrocytaire de faible fréquence (antigène « privé »), dont la
prévalence dans la population générale peut toutefois être
inférieure à 4/1 000, ne sont pas considérés comme rares à
proprement parler. Ces phénotypes ne posent en effet aucune
difficulté en termes de recherche de produits sanguins
érythrocytaires compatibles.
Tableau 1 Les principaux phénotypes érythrocytaires
rares en France (d’après [3, 5-7])
|
Nomenclature internationale
|
Ancienne dénomination
|
Prévalence estimée en France
|
Anticorps potentiellement produit(s) correspondant à la spécificité
rare
|
Immunisation naturelle
|
|
RH:-1,2,-3,-4,5
|
D-C+E-c-e+ (r’r’)
|
4/10 000
|
Anti-RH1,-RH3,-RH4
|
Non
|
|
RH:-1,-2,3,4,-5
|
D-C-E+c+e- (r’’r’’)
|
1/10 000
|
Anti-RH1,-RH2,-RH5
|
Non
|
|
RH:1,2,3,-4,-5
|
D+C+E+c-e- (RZRZ)
|
< 1/10 000
|
Anti-RH4,-RH5
|
Non
|
|
RH:-1,2,3,-4,-5
|
D-C+E+c-e- (ryry)
|
Exceptionnel
|
Anti-RH1,-RH4,-RH5
|
Non
|
|
RH:1,-2,-3,-4,-5
|
D- -
|
Exceptionnel
|
Anti-RH17
|
Non
|
|
RH:-1,-2,-3,-4,-5
|
Rhnull
|
Exceptionnel
|
Anti-RH29
|
Non
|
|
RH:-18
|
HrS- ou Hr-
|
Sujets d’origine afro-antillaise : prévalence non estimée en
France
|
Anti-RH18
|
Non
|
|
RH:-34
|
HrB-
|
Sujets d’origine afro-antillaise : prévalence non estimée en
France
|
Anti-RH34
|
Non
|
|
RH:-46
|
Sec-
|
Sujets d’origine afro-antillaise : prévalence non estimée en
France
|
Anti-RH46
|
Non
|
|
KEL:-2
|
k- (Cellano-)
|
2/1 000
|
Anti-KEL2
|
Non
|
|
KEL:-4
|
Kp(b-)
|
4/10 000
|
Anti-KEL4
|
Non
|
|
KEL:-5
|
K0
|
< 5/100 000 (Île de la Réunion)
|
Anti-KEL5
|
Non
|
|
KEL:-7
|
Js(b-)
|
Sujets d’origine afro-antillaise : 1/100
|
Anti-KEL7
|
Non
|
|
FY:-1,-2
|
Fy(a-b-)
|
Sujets d’origine afro-antillaise : 70 %
|
Anti-FY3 ou anti-FY5
|
Non
|
|
JK:-1,-2
|
Jk(a-b-)
|
Exceptionnel (Mélanésie)
|
Anti-JK3
|
Non
|
|
MNS:-5
|
U-
|
Sujets d’origine afro-antillaise : 15/1 000
|
Anti-MNS5
|
Non
|
|
LU:-2
|
Lu(b-)
|
2/1 000
|
Anti-LU2
|
Non
|
|
YT:-1
|
Yt(a-)
|
2/1 000
|
Anti-YT1
|
Non
|
|
H:-1 et H:W1
|
Oh ou Bombay
|
Exceptionnel (Île de la Réunion)
|
Anti-H1 ou anti-H1I1
|
Oui
|
|
GE:-2,3
|
Ge2-
|
2/10 000 (sujets originaires du pourtour méditerranéen)
|
Anti-GE2
|
Parfois
|
|
GLOB:-1,-2
|
Tj(a-)
|
Exceptionnel
|
Anti-GLOB1,-GLOB2,-P1
|
Oui
|
|
I:-1
|
I-
|
< 1/10 000
|
Anti-I1
|
Oui
|
|
CO:-1
|
Co(a-)
|
2/1 000
|
Anti-CO1
|
Non
|
|
VEL:-1
|
Vel-
|
4/10 000
|
Anti-VEL1
|
Non
|
|
Jr(a-)
|
|
Exceptionnel (« gens du voyage », sujets d’origine japonaise)
|
Anti-Jra
|
Non
|
|
CO:-1,-2
|
Co(a-b-)
|
Exceptionnel
|
Anti-CO3
|
Non
|
Les phénotypes érythrocytaires rares caractérisés
par l’absence d’expression de plusieurs antigènes
au sein d’un même système de groupe sanguin
Cela concerne les systèmes de groupes sanguins codés par plusieurs
gènes et dont la transmission se fait quasi systématiquement par
haplotype (transmission « en bloc » lors de la méiose).
La valeur seuil de prévalence définissant la rareté de tels
phénotypes est de 4/1 000. Le groupe sanguin
RH:1,2,3,-4,-5 (D+C+E+c-e- ou DCCEE) représente un exemple
caractéristique. Il combine deux haplotypes rares DCE, et
correspond ainsi à un génotype DCE/DCE également dénommé
RZRZ. Un génotype DCE/dCE
(RZry) est également possible, mais il est
encore plus rare. La prévalence du phénotype RH:-4 (c-)
est de 20 % dans la population caucasienne, celle du phénotype
RH:-5 [e-] de l’ordre de 2 %. Mais la combinaison des
phénotypes RH:-4 et RH:-5 chez un même individu s’avère
exceptionnelle ; seules 83 personnes sont actuellement
répertoriées en France (tableau 2). Ces
sujets ne peuvent en aucun cas être transfusés avec des unités Rh
négatif classiques. En effet, la quasi-totalité (99,7 %) des
individus Rh négatif classiques présente à la fois les antigènes
RH4 et RH5 [3, 6].
Tableau 2 Nombre d’individus, de donneurs et
d’unités congelées répertoriés au sein du fichier national des
sujets présentant un phénotype érythrocytaire rare. Bilan chiffré
de la fin du premier trimestre 2009 pour les principales
spécificités rares
|
Phénotype érythrocytaire rare
|
Nombre total de sujets répertoriés au CNRGS
|
Nombre de donneurs répertoriés au CNRGS
|
Nombre d’unités congelées
|
Remarques
|
|
FY:-1,-2
|
4 806
|
679
|
1 587
|
19 donneurs et 50 unités O ; RH:1,-2,-3,4,5,-20 ;
KEL:-1,-6 ; JK:-2 ; MNS:-3
|
|
KEL:1,-2
|
2 309
|
206
|
904
|
3 donneurs et 15 unités O ; RH:1,2,-3,-4,5 ; FY:-1 ; JK:-1 ;
MNS:-3
|
|
MNS:-3,-4,-5
|
622
|
144
|
417
|
27 donneurs et 51 unités O ; RH:1,-2,-3,4,5 ; KEL:-1; JK:-2
|
|
RH:-1,2,-3,-4,5
|
440
|
87
|
316
|
12 donneurs O ; KEL:-1; JK:-1
|
|
YT:-1,2
|
346
|
60
|
238
|
2 donneurs et 4 unités O ; RH:-1,-2,-3; KEL:-1; JK:-1
|
|
LU:1,-2
|
288
|
85
|
347
|
2 donneurs et 12 unités O ; RH:-1,-2,-3 ; KEL:-1 ; JK:-1
|
|
VEL:-1
|
181
|
46
|
269
|
Aucune unité A ou O ; RH:-3,-4 ; JK:-1
|
|
RH:-46
|
168
|
15
|
30
|
9 donneurs et 19 unités O ; KEL:-1
|
|
H:-1
|
131
|
24
|
85
|
8 donneurs et 14 unités RH:-1,-2,-3
|
|
KEL:-4
|
123
|
38
|
202
|
6 donneurs et 48 unités O ; RH:-1,-2,-3
|
|
RH:-1,-2,3,4,-5
|
102
|
59
|
286
|
3 donneurs et 18 unités O ; KEL:-1; JK:-1
|
|
RH:1,2,3,-4,-5
|
83
|
30
|
126
|
|
|
GLOB:-1,-2
|
78
|
24
|
92
|
|
|
I:-1
|
49
|
3
|
10
|
|
|
RH:-34
|
32
|
8
|
25
|
|
|
KEL:-5
|
31
|
7
|
34
|
|
|
CO:-1,2
|
30
|
11
|
71
|
|
|
RH:1,-2,-3,-4,-5
|
30
|
8
|
44
|
|
|
Jr(a-)
|
30
|
14
|
24
|
|
|
GE:-2,-3
|
28
|
9
|
55
|
|
|
RH:-18
|
27
|
5
|
17
|
4 donneurs ceAR/ceAR et 1 donneur ceEK/ceEK
|
|
JK:-1,-2
|
22
|
11
|
46
|
|
|
KEL:-7
|
20
|
9
|
50
|
|
|
RH:-1,2,3,-4,-5
|
7
|
2
|
3
|
|
|
CO:-1,-2
|
5
|
2
|
9
|
|
|
RH:-1,-2,-3,-4,-5
|
5
|
2
|
6
|
|
Les phénotypes érythrocytaires rares caractérisés
par l’absence d’expression d’antigènes de fréquence
équilibrée au sein de plusieurs systèmes de groupes
sanguins
Cela concerne, en France, les phénotypes érythrocytaires dont la
prévalence est inférieure à 4/100 000 [8]. Si un patient
s’immunise progressivement contre la plupart des antigènes dont il
est dépourvu, il développera un mélange complexe d’anticorps
anti-érythrocytaires. Cette situation compliquera alors fortement
la prise en charge transfusionnelle. Citons le cas d’un
patient de groupe O, RH:-5; KEL:-1 [K-] ; LE:-2 [Le(b-)]
; FY:-2 [Fy(b-)] ; JK:-2 [Jk(b-)] ; MNS:-4 [s-] qui
serait sujet à une immunisation complexe impliquant un mélange
d’anticorps anti-érythrocytaires de spécificités anti-RH5,
anti-KEL1, anti-LE2, anti-FY2, anti-JK2 et anti-MNS4. Chacun
des phénotypes pris individuellement au sein de chaque système de
groupe est relativement courant, mais la combinaison requise pour
le respect dans son ensemble du phénotype ABO, RH, KEL, LE, FY, JK
et MNS n’est retrouvée que chez 1 individu sur 100 000 au
sein d’une population d’origine caucasienne. Les expressions «
combinaison antigénique rare » ou « combinaison phénotypique rare »
sont également utilisées pour décrire de tels phénotypes.
Un nouveau concept d’importance : les génotypes
érythrocytaires rares
Au cours des dernières années est apparue une nouvelle base de
classification des groupes sanguins rares, ne se basant plus sur le
phénotype, mais sur le génotype. Cette nouvelle approche permet non
seulement de mieux catégoriser certains phénotypes rares, mais
aussi d’affiner la compatibilité au niveau moléculaire lors du
recours à des unités de sang rare en cas de besoin transfusionnel.
La valeur seuil de prévalence définissant la rareté d’un
génotype érythrocytaire est de 4/1 000. Trois principales
raisons expliquent la valeur ajoutée du génotype érythrocytaire
rare par rapport au phénotype érythrocytaire rare.
- – Un même phénotype rare peut être codé par plusieurs
génotypes dont les bases moléculaires sont proches. Par exemple, il
est établi que le phénotype rare RH:-18 [HrS- ou Hr-],
retrouvé exclusivement dans la population d’origine
afro-antillaise, peut correspondre à plusieurs altérations du gène
RHCE au niveau moléculaire. Les génotypes rares ceAR/ceAR,
ceEK/ceEK et ceBI/ceBI ont ainsi été décrits, de même que les
formes hétérozygotes composites (ceAR/ceEK par exemple), tous
rapportés comme codant pour le phénotype RH:-18 [9].
L’hétérogénéité moléculaire responsable du phénotype RH:-18
pourrait toutefois être responsable du développement d’un anticorps
anti-RH18 de nature différente pour chaque génotype concerné.
La transfusion des sujets RH:-18 devrait donc idéalement se
faire en respectant le génotype correspondant. De manière
analogue, il a récemment été découvert des bases moléculaires
différentes pour le phénotype rare RH:-34 [HrB-],
également retrouvé spécifiquement dans la population d’origine
afro-antillaise. Deux haplotypes majeurs différents ont été décrits
: (C)ces type 1 et (C)ces type 2 [10].
Le phénotype RH:-34 peut ainsi être codé par les génotypes
suivants : (C)ces type 1/(C)ces type 1,
(C)ces type 2/(C)ces type 2 et
(C)ces type 1/(C)ces type 2.
- – Un phénotype rare peut être codé par plusieurs
génotypes dont les bases moléculaires sont très différentes. Citons
pour exemple un individu présentant un haplotype rare
(C)ces type 1 et un haplotype rare DCE. Il devra
être transfusé soit avec des unités de sang rare présentant le même
génotype rare, soit avec des unités de sang rare
(C)ces/(C)ces [RH:-34], idéalement de
génotype identique (C)ces type 1/(C)ceS type
1, soit avec des unités RH:1,2,3,-4,-5
(RZRZ), ou encore tout autre phénotype RH
rare compatible (Rhnull ou D- -).
- – Il existe plusieurs catégories d’antigènes RH5 à
caractère partiel potentiellement concernés par une
allo-immunisation anti-RH5. Les allèles RHCE de type ce(667)
(également dénommé ceMO) et ces(340) représentent deux
exemples rencontrés dans la population d’origine afro-antillaise.
Les génotypes ce(667)/ce(667) et
ces(340)/ces(340) sont ainsi considérés comme
rares.
Données épidémiologiques
La prévalence des phénotypes rares
La valeur seuil de 4/1 000 dans la population générale
définit en France la rareté d’un phénotype érythrocytaire
caractérisé par l’absence d’expression d’un antigène de fréquence
élevée. Cette valeur n’est toutefois pas consensuelle au niveau
international. Plusieurs valeurs seuils différentes sont proposées,
en particulier aux États-Unis : 1/200 (Centre de transfusion
de New York), 1/400 (Croix-Rouge américaine),
1/1 000 selon les critères de l’American Association of
Blood Banking (AABB) pour un phénotype qualifié d’inhabituel et
1/5 000 pour un phénotype qualifié de rare.
Il importe par ailleurs de mentionner que la valeur
définissant le seuil de rareté peut apparaître subjective dans la
pratique quotidienne. Disposer rapidement de plusieurs unités de
sang RH:-5, dont la prévalence est de 2 % dans la population
générale, représente déjà une situation délicate pour bon nombre
d’établissements assurant la distribution de produits sanguins.
La perception de la rareté des ressources est ainsi
différemment ressentie à l’échelle locale, régionale, nationale et
internationale.
La notion de phénotype érythrocytaire rare doit être modulée en
fonction de l’origine démographique et ethnique des individus.
La prévalence d’un phénotype peut en effet considérablement
varier d’un pays, d’une région et d’une population à l’autre. Par
exemple, le sang Rh négatif, commun en France (prévalence de 15 %
dans la population générale) est considéré comme un phénotype rare
en Chine (< 1/1 000). Le phénotype
FY:-1,-2 [Fy(a-b-)], tout à fait exceptionnel chez les
Caucasiens, est toutefois très commun au sein des populations
d’origine afro-antillaise (prévalence > 70 %). Il est ainsi
essentiel de distinguer la prévalence d’un phénotype érythrocytaire
dans une population ciblée de la prévalence dans la population
générale. Ainsi, le phénotype FY:-1,-2 ne peut être considéré
comme rare dans la population d’origine afro-antillaise, mais si
l’on raisonne au niveau du territoire français dans sa globalité,
ce phénotype peut dans certaines circonstances être effectivement
assimilé à un groupe sanguin rare. Le tableau 1 liste plusieurs phénotypes rares, leur
prévalence estimée en France ainsi que la possibilité ou non
d’immunisation naturelle pour chacun d’entre eux.
Pour des raisons historiques, la France présente la
particularité d’une population aux multiples origines ethniques,
que ce soit dans les départements d’outre-mer (DOM), territoires
d’outre-mer (TOM) et collectivités territoriales, ou en métropole.
Ceci concerne tout particulièrement les populations migrantes
originaires des Antilles, d’Afrique subsaharienne, du Maghreb et
d’Asie du Sud-est. La population française (métropole et DOM
confondus) comptait 63,2 millions d’habitants en
2006 (source Insee), parmi lesquels environ 1,5 million
d’immigrés originaires d’Afrique du Nord et
570 000 d’Afrique subsaharienne [11].
Si l’on considère les neuf principales spécificités rares
présentes dans la population d’origine caucasienne et leur
prévalence rapportée dans la littérature [5-7], les phénotypes
KEL:-2 [k-], YT:-1 [Yt(a-)], LU:-2 [Lu(b-)] et
CO:-1 [Co(a-)] représenteraient en France environ
125 000 sujets chacun, les phénotypes
RH:-1,2,-3,-4,5 [r’r’], KEL:-4 [Kp(b-)] et
VEL:-1 [Vel-] environ 25 000 sujets chacun, le
phénotype GE:-2,3 environ 12 000 sujets et le
phénotype RH:-1,-2,3,4,-5 [r’’r’’] environ 6000 sujets.
Ainsi, nous pouvons estimer que le nombre minimum de sujets
d’origine caucasienne présentant un phénotype érythrocytaire rare
en France est de 600 000 [3]. En ce qui concerne les personnes
immigrées d’origine africaine résidant en France, nous pouvons
évaluer le nombre de sujets FY:-1,-2 au sein de cette
population à environ 400 000. Si l’on considère parmi ces
derniers ceux présentant le phénotype classiquement requis pour la
transfusion des patients drépanocytaires, de type
RH:-2,-3 [C-E-] ; KEL:-1; JK:-2; MNS:-3 [S-] et dépourvus
des antigènes RH20 [VS] et KEL6 [Jsa]
particulièrement fréquents dans cette population, cela
représenterait environ 100 000 sujets. Le nombre de
sujets MNS:-5 (U-) et KEL:-7 [Js(b-)] serait estimé
respectivement à 9000 et 6000. Ainsi, plus de
700 000 sujets au total présenteraient un phénotype
érythrocytaire rare en France, soit plus de 1 % de la
population.
Il importe par ailleurs de mentionner l’existence
d’exceptionnels individus cumulant plusieurs phénotypes
érythrocytaires rares [12]. À ce jour, 17 sujets d’origine
caucasienne présentant deux spécificités rares sont répertoriés au
CNRGS (exemple d’un sujet Jr(a-) ; VEL:-1 avec anticorps
anti-Jra et anti-VEL1).
Quelles sont les circonstances de découverte d’un
phénotype érythrocytaire rare
au laboratoire d’immuno-hématologie ?
Elles sont variées. Dans tous les cas, la confirmation de la
présence d’un phénotype ou génotype érythrocytaire rare est
réalisée par le CNRGS, conformément à sa mission nationale
réglementaire [13]. Ceci fait régulièrement appel à l’utilisation
de réactifs rares d’origine humaine et non commercialisés
(anticorps, hématies-tests) ou à des techniques de biologie
moléculaire spécialisées.
- – Bilan prétransfusionnel de routine ou de suivi de
grossesse : la suspicion d’un groupe sanguin rare est évoquée face
à la présence d’un anticorps dirigé contre un antigène de fréquence
élevée lors de la recherche d’anticorps anti-érythrocytaires.
- – Incident ou accident transfusionnel d’origine
immunologique.
- – Souffrance fœtale ou néonatale.
- – Phénotypage érythrocytaire systématique chez un
patient ou un donneur de sang.
Ce phénotypage systématique peut conduire à la découverte : de
l’absence d’un antigène de fréquence élevée (exemple du phénotype
rare KEL:-2 identifié chez certains sujets KEL:1 ; d’une
combinaison rare dans le système RH (exemple du phénotype rare
RH:-1,2,-3,-4,5 [dCCee ou r’r’]) ; d’une expression anormale
de certains antigènes (affaiblissement antigénique ou réactivité
inconstante en fonction des réactifs utilisés : exemple du
phénotype rare RH:-46 [Sec- ou RN/RN]
avec affaiblissement classique des réactivités RH2 et
RH5).
- – Étude familiale, classiquement réalisée suite à la
découverte d’un phénotype rare chez le propositus. L’étude de la
fratrie est particulièrement indiquée, la plupart des groupes
sanguins rares correspondant en effet à un caractère récessif.
- – Phénotypage érythrocytaire dans le cadre d’exploration
de pathologies érythrocytaires : syndrome Rhnull et
phénotype RH:-1,-2,-3,-4,-5, syndrome McLeod et phénotype XK:-1
[Kx-], phénotype Leach et phénotype GE:-2,-3,-4.
Combien de patients sont transfusés
avec des unités de sang rare ?
Entre début 1994 et fin 2008, 2 228 unités de sang
rare ont été attribuées pour un nombre total de 339 patients
et 939 épisodes transfusionnels. Ceci représente une moyenne,
réalisée sur quinze ans, de 149 unités de sang rare par an
(2,4 pour 106 habitants et par an), pour
23 patients et 63 épisodes transfusionnels par an. Sur la
période 2001 à 2005, la moyenne d’unités de sang rare
délivrées était toutefois plus élevée, se chiffrant à 161 par
an [14].
Entre début janvier 1994 et fin août 2009, les
10 spécificités rares les plus demandées concernant les
2 331 unités de sang rare délivrées furent par ordre
décroissant : FY:-1,-2 (33,0%), KEL:-2 (17,5%),
YT:-1 (11,8%), RH:-1,2,-3,-4,5 (8,2%), MNS:-5 (8,1%),
VEL:-1 (5,4%), RH:-1,-2,3,4,-5 (3,5%), LU:-2 (3,0%),
RH:1,-2,-3,-4,-5 (0,9%), KEL:-4 [Kp(b-)] (0,7 %).
Il importe de souligner que ces 10 spécificités rares
couvrent 92,0 % des besoins durant la période étudiée.
Le fichier national des sujets présentant
un phénotype/génotype érythrocytaire rare
À la fin du deuxième trimestre 2009, 121 spécificités
phénotypiques rares et 44 spécificités génotypiques rares
étaient répertoriées au CNRGS, soit un total de
165 spécificités rares, pour un total de
10 200 individus (donneurs et patients) enregistrés dans
le fichier national des sujets présentant un phénotype/génotype
érythrocytaire rare. Ce fichier est en constante progression.
Il comptait 220 sujets en 1980, 1 085 sujets en
1990 et 4179 sujets en 2000. Au vu du nombre
préalablement estimé dans cet article de sujets présentant un
phénotype/génotype érythrocytaire rare dans la population française
(> 700 000), ce fichier n’en répertorie ainsi qu’une faible
partie. Ceci s’explique essentiellement par le mode de recrutement
des individus. Deux sources principales permettent d’enrichir ce
fichier. La première source correspond aux sujets présentant
le/les anticorps correspondant à leur spécificité rare, ce qui
nécessite la présence d’un facteur limitant représenté par une
allo-immunisation transfusionnelle, obstétricale ou naturelle.
La deuxième source correspond aux sujets pour lesquels un
phénotypage érythrocytaire systématique a permis la découverte du
phénotype rare. Rappelons que seuls les phénotypes ABO, RH (RH1,
RH2, RH3, RH4, RH5) et KEL1 sont systématiques en France lors
de la réalisation d’un bilan immuno-hématologique pour les patients
et les donneurs. Cela compromet le dépistage de spécificités rares
en dehors du système RH. Par ailleurs, seule une faible minorité
des laboratoires d’immuno-hématologie réalise de manière
systématique un phénotypage KEL2 chez les sujets KEL:1.
La prévalence citée dans la littérature pour le phénotype rare
RH:-1,2,-3,-4,5 (dCCee ou r’r’) est de l’ordre de
4/10 000 [5-7]. Ceci représente en France un nombre théorique
de sujets d’environ 25 000. Le nombre de sujets
RH:-1,2,-3,-4,5 actuellement répertoriés au CNRGS est de
440 (tableau 2). Nous pouvons ainsi
estimer que 1,7 % du nombre théorique total des sujets
RH:-1,2,-3,-4,5 est répertorié au CNRGS. Cette proportion est
moins importante pour des spécificités rares autres que celles du
système RH, pour les raisons de biais de recrutement préalablement
abordées. Par exemple, seulement 0,7 % du nombre théorique total
des sujets VEL:-1 est répertoriés au CNRGS.
Les individus FY:-1,-2 représentent une part importante (47
%) des sujets inclus dans le fichier national (tableau 2). L’allo-immunisation anti-FY1,
anti-FY3 et anti-FY5 (variante de l’anticorps
anti-FY3 ne réagissant pas avec les hématies
Rhnull) est certes rare dans la population d’origine
afro-antillaise, mais il importe de rappeler qu’elle existe. À ce
jour, 77 sujets FY:-1,-2 sont répertoriés au CNRGS avec
un anticorps anti-FY1, 54 avec un anticorps anti-FY3 et
12 avec un anticorps anti-FY5 ; la plupart sont des patients
drépanocytaires. L’intégration et le recrutement des phénotypes
rares MNS:-5, KEL:-7, RH:-18, RH:-34 et RH:-46, retrouvés
exclusivement dans la population d’origine afro-antillaise, est
également en partie responsable du nombre important de sujets
FY:-1,-2 dans le fichier national.
La Banque nationale de sang de phénotype rare
La Banque nationale de sang de phénotype rare (BNSPR) est gérée par
l’Établissement français du sang (EFS) Île-de-France, site
Henri-Mondor (Créteil). Fin mars 2009, elle comptait
5364 unités de sang congelées à -80° C pour un total de
1543 donneurs (sujets dont au moins un don était en cours de
stockage). Les unités sont congelées selon la méthode de
Valeri (glycérol 40 % poids/volume) et conservées à
- 80 °C [15-17]. Elles sont utilisables après
décongélation pendant vingt-quatre heures, voire sept jours pour
les unités les plus récentes congelées/décongelées en circuit clos
[15-17]. Le tableau 2 montre, pour
les principaux phénotypes rares, le nombre actuel de sujets, de
donneurs et d’unités congelées répertoriés au sein du fichier
national des sujets présentant un phénotype érythrocytaire rare.
Les critères de congélation sont revus chaque année entre le
CNRGS, la BNSPR et les référents sang rare régionaux de l’EFS, afin
d’optimiser l’adéquation entre l’activité de congélation et les
besoins transfusionnels. Ainsi, seuls certains sujets de groupe
rare seront éligibles pour une orientation de leurs dons vers la
BNSPR. Cela est particulièrement vrai pour les spécificités dont la
prévalence dans la population générale est proche de 4/1 000,
telles que FY:-1,-2, KEL:-2, LU:-2 et YT:-1. Par exemple,
depuis 2007, les sujets KEL:-2 sont éligibles au don de sang
rare uniquement s’ils remplissent l’ensemble des trois critères
suivants : groupe O ou A ; phénotype RH:1,2,-3,-4,5 ou
RH:-1,-2,-3,4,5 ou RH:1,-2,3,4,-5 ; trois expressions
homozygotes pour les phénotypes FY1/FY2, JK1/JK2, MNS3/MNS4.
De telles mesures ont permis de faire chuter de manière
importante le niveau de congélation des unités KEL:-2 au cours
des dernières années (-52 % entre 2006 et 2007). Pour les
sujets FY:-1,-2 présentant le phénotype O; RH:1,-2,-3,4,5;
KEL:-1, JK:-2; MNS:-3 classiquement rencontré dans la
population d’origine afro-antillaise, seuls sont aujourd’hui
concernés par la congélation d’unités de sang rare les donneurs
réguliers et de phénotype complémentaire réalisé au CNRGS de type
RH:-20 et KEL:-6. Cela s’explique par le fait que les
antigènes RH20 et KEL6, exceptionnels dans la population
caucasienne, montrent une prévalence de l’ordre de 20 à 40 %
dans la population d’origine afro-antillaise, et que les anticorps
correspondants, anti-RH20 et anti-KEL6, présentent un intérêt
aussi bien transfusionnel qu’obstétrical [6].
Approche transfusionnelle et obstétricale
des phénotypes érythrocytaires rares
Lorsqu’un sujet présentant un phénotype érythrocytaire rare possède
le ou les anticorps correspondant à sa spécificité rare et que le
ou les anticorps sont considérés comme potentiellement dangereux,
deux situations sont particulièrement à risque : la grossesse et la
transfusion de globules rouges.
La grossesse
Le contexte obstétrical impose une surveillance spécifique dans le
cadre de l’éventuelle apparition d’une maladie hémolytique fœtale
et/ou du nouveau-né. Contrairement à une situation
d’incompatibilité immuno-hématologique classique, le procréateur
est, dans ce cas de figure, quasi systématiquement incompatible
(porteur de l’anticorps dirigé contre un antigène de fréquence
élevée). On peut manquer toutefois de recul pour anticiper la
toxicité fœtale de l’anticorps, le nombre de cas rapportés dans la
littérature pouvant être très faible pour certaines spécificités
rares. Citons pour exemple l’anticorps anti-Jra,
considéré comme sans intérêt obstétrical significatif jusqu’en
2008, avant que ne soient publiés plusieurs cas de maladies
hémolytiques du nouveau-né graves, voire fatales [18, 19].
La transfusion de globules rouges
Compte tenu de la rareté des unités de sang disponibles, toute
indication transfusionnelle chez un sujet présentant un phénotype
érythrocytaire rare doit être discutée au cas par cas avec le
CNRGS. L’équipe médicale en charge du patient doit par ailleurs
être consciente que la thérapeutique transfusionnelle de ces sujets
ne peut s’entrevoir de manière identique à celle d’un patient
présentant un phénotype érythrocytaire commun. Cela est
particulièrement vrai pour les situations d’urgence
transfusionnelle, du fait de l’absence de disponibilité immédiate
d’unités de sang phéno-compatibles. Un délai incompressible est
nécessaire pour l’approvisionnement des unités de globules rouges,
dû, d’une part, à la procédure de décongélation et, aux lavages
permettant l’élimination du glycérol (durée d’environ deux heures
pour deux concentrés de globules rouges) et, d’autre part, à leur
acheminement à destination, par voie terrestre (véhicule, train) ou
aérienne.
La prise en charge transfusionnelle des sujets présentant un
phénotype érythrocytaire rare présente deux aspects particuliers :
le risque de « blocage transfusionnel » et la possible présence
dans le sérum du sujet d’un ou plusieurs alloanticorps d’intérêt
transfusionnel masqués par le ou les anticorps correspondant à la
spécificité rare.
- Le « blocage transfusionnel » correspond à une situation
où le CNRGS et la BNSPR ne sont potentiellement plus à même de
répondre au besoin transfusionnel exprimé, compte tenu du très
faible nombre, voire de l’inexistence, d’unités disponibles. Ceci
peut se rencontrer dans plusieurs situations :
- – phénotypes exceptionnels : exemple du phénotype
RH:-1,-2,-3,-4,-5 (Rhnull), avec cinq individus
répertoriés en France et un seul donneur actif (de groupe A) ;
- – phénotypes rares associés à un phénotype RH
restreignant de manière importante la disponibilité des unités :
exemple des sujets de phénotype MNS:-5 présentant également un
phénotype RH:-1 (7 donneurs répertoriés en France) ou RH:-5 (2
donneurs répertoriés) ;
- – phénotypes rares présentant une allo-immunisation au
sein de plusieurs systèmes de groupes courants. Si nous prenons
l’exemple d’un sujet KEL:-2 avec anticorps anti-RH3, anti-RH4,
anti-FY2 et anti-JK2, seuls 2 donneurs phéno-compatibles et 4
unités de globules rouges cryopréservées sont actuellement
répertoriés en France. Afin de prévenir ce type de situation, le
CNRGS tente, dans la mesure du possible, de respecter
systématiquement le phénotype JK1, JK2, FY1, FY2, MNS3 et MNS4 pour
tout receveur d’unités de sang rare. Début 2009, 98,8 % des
donneurs d’unités de sang rare étaient phénotypés pour l’ensemble
de ces six antigènes érythrocytaires majeurs.
Le recours à l’aide internationale pour certains phénotypes
exceptionnels est également possible, dans la mesure où le délai
d’acheminement des produits intégrant les contraintes techniques et
administratives (douanes) s’avère compatible avec le degré
d’urgence transfusionnelle.
- – Présence dans le sérum du sujet d’un ou plusieurs
alloanticorps d’intérêt transfusionnel masqués par le ou les
anticorps correspondant à la spécificité rare : l’identification de
la spécificité de l’anticorps dirigé contre un antigène de
fréquence élevée constitue une première étape nécessaire mais non
suffisante. En effet, il importe ensuite de s’assurer que cet
anticorps reconnaissant l’ensemble des hématies du panel
d’identification (pan-agglutination) ne masque pas d’alloanticorps
courants d’intérêt transfusionnel, en particulier dans les systèmes
FY, JK et MNS. Il est alors idéalement nécessaire de disposer
d’un panel de cellules dépourvues de l’antigène de fréquence élevée
incriminé et présentant un nombre suffisant de cellules
informatives pour les antigènes d’intérêt transfusionnel et
obstétrical. La disponibilité, au CNRGS, de plus de 500 000
paillettes d’hématies rares congelées en azote liquide,
correspondant à 9 300 sujets différents, permet de résoudre ce type
de problématique dans la grande majorité des situations.
Approche socio-économique des phénotypes érythrocytaires
rares
Plusieurs aspects d’ordre socio-économique relatifs à la prise en
charge des sujets présentant un phénotype érythrocytaire rare
méritent d’être soulignés : l’enjeu de santé publique, la gestion
de la rareté des ressources et les aspects éthiques sous-jacents.
Un enjeu de santé publique
Présenter un phénotype érythrocytaire rare constitue une situation
très particulière. Cette particularité phénotypique et génétique
n’est, à juste titre, pas considérée comme une maladie, mais le
pronostic vital peut à tout moment et immédiatement être mis en jeu
en cas de besoin transfusionnel. Le nombre de spécificités
différentes de phénotypes érythrocytaires rares est tel que, même
si chacune d’entre elles touche un nombre relativement restreint
d’individus, l’ensemble de la population concernée s’avère
quantitativement important (analogie avec les maladies orphelines).
L’estimation de plus de 700 000 individus présentant un
phénotype/génotype érythrocytaire rare en France, soit plus de 1 %
de la population, fait de la prise en charge et du suivi de ces
sujets un véritable enjeu de santé publique.
La gestion de la rareté des ressources
Il incombe de gérer le bien collectif singulier et précieux que
représente le sang de phénotype rare, de manière optimale et
rationnelle, en autorisant ou non la décongélation des unités de
sang rare. Les critères décisionnels de délivrance ou de
non-délivrance de ces produits par le CNRGS sont parfois délicats à
établir. Ils intègrent en particulier la nature du phénotype
rare, la maladie, l’âge et le sexe du patient, son espérance de
vie, le stock d’unités disponible, le caractère ponctuel de la
transfusion, la toxicité de l’anticorps selon les données de la
littérature et l’expérience du CNRGS [3]. Il existe par
ailleurs une certaine pression et parfois une réelle
incompréhension des prescripteurs de produits sanguins vis-à-vis du
contexte de pénurie liée à la rareté. Il importe de rappeler
que les unités de sang rare congelées sont le plus souvent
disponibles en quantité très réduite pour l’ensemble du territoire
national (tableau 2). Début 2009, seules
26 spécificités phénotypiques rares sur les 121 décrites
au CNRGS correspondaient à un stock d’unités congelées supérieur ou
égal à 30. Un tel contexte de pénurie lié à la rareté des
ressources peut générer des problèmes d’ordre éthique, nécessitant
une collaboration étroite et suivie entre le clinicien en charge du
patient, le CNRGS, l’EFS, le patient lui-même et parfois sa
famille.
La situation est particulièrement délicate à gérer lorsque des
unités de sang de phénotype exceptionnel ont pu uniquement être
prélevées chez des sujets présentant un contexte de
contre-indication médicale et/ou biologique au don du sang, telle
que la présence de marqueurs biologiques pour les agents pathogènes
transmissibles par voie sanguine [17]. Dans le cadre d’un contexte
de blocage transfusionnel avéré et d’urgence documentée, il existe
un système de dérogation officielle pour le prélèvement en cas de
contre-indication médicale et/ou biologique au don [20, 21], à
l’exception de la présence de marqueurs biologiques du VIH [8]. Une
telle situation nécessite en tout état de cause le consentement
éclairé du patient et à défaut de sa famille [8].
Ces dispositions dérogatoires prévoient également la
possibilité d’un don intrafamilial dirigé.
La problématique de la conservation des unités
de sang cryopréservées au long cours
La conservation au long cours des unités de sang congelées,
théoriquement possible pendant plusieurs dizaines d’années (pas de
limite réglementaire en France), pose certains problèmes qui
n’existent pas dans le cadre de la conservation classique d’unités
de sang en phase liquide, d’une durée de vie maximale de
42 jours [3, 15]. Il existe, par exemple, un certain
nombre de sujets ayant effectué dans le passé des dons destinés à
la BNSPR, mais n’ayant pas donné leur sang depuis l’instauration de
nouveaux tests réglementairement obligatoires (exemple du dépistage
génomique viral pour les virus VIH et VHC introduit en France le
1er juillet 2001). Par ailleurs, quel devrait être le
devenir d’unités congelées présentant un phénotype exceptionnel
prélevées chez des sujets dont on apprend des mois ou des années
plus tard qu’ils présentent une contre-indication médicale et/ou
biologique au don du sang ? Le principe de précaution voudrait que
ce type de produit soit systématiquement détruit, mais une telle
décision ne serait pourtant pas sans causer des problèmes d’ordre
éthique [15].
La drépanocytose : l’une des plus fortes demande d’unités
de sang rare en france
Il importe de mentionner l’existence d’une dissociation importante
pour certains phénotypes rares entre la disponibilité d’unités
congelées et une demande régulièrement croissante, en particulier
pour les phénotypes retrouvés dans la population d’origine
afro-antillaise. Ceci est d’autant plus marqué pour les pathologies
nécessitant le recours à des transfusions itératives telles que la
drépanocytose. Près de 6 000 patients drépanocytaires
seraient actuellement traités en France, dont plus de la moitié en
Île-de-France. Ce nombre devrait tripler d’ici une dizaine
d’années. Les problèmes de disponibilité d’unités de sang rare
dans ce contexte concernent tout particulièrement le phénotype
MNS:-5, présent chez environ 1 % des sujets d’origine
afro-antillaise [6, 7]. Il importe de noter que le nombre de
sujets MNS:-5 répertoriés au CNRGS a augmenté de 20 % au cours
des deux dernières années. Le profil phénotypique entre les
populations d’origine caucasienne et afro-antillaise vis-à-vis des
antigènes érythrocytaires communs est également très différent :
l’antigène FY1 est, par exemple, absent chez plus de 90 % des
sujets d’origine afro-antillaise, mais présent chez plus de 60 %
des sujets d’origine caucasienne. Le phénotype classique d’un
sujet d’origine afro-antillaise est de type RH:1,-2,-3,4,5; KEL:-1;
FY:-1,-2; JK:-2; MNS:-3. Si l’on exclut le caractère
FY:-2 (les sujets FY:-1,-2 d’origine afro-antillaise sont
FY:2 au niveau tissulaire), le pourcentage de donneurs
phéno-compatibles d’origine caucasienne pour un tel phénotype est
restreint à 0,7 %. Un tel écart de profil phénotypique peut
engendrer des problèmes de disponibilité d’unités de sang
classiques en phase liquide pour la transfusion d’un sujet
d’origine afro-antillaise concerné par une allo-immunisation
complexe et/ou à une allo-immunisation anti-FY3/anti-FY5.
Entre 2001 et 2005, 33 % des unités de sang rare ont été
délivrées à des sujets drépanocytaires [14]. Ce chiffre
s’élève à 40 % pour la période 1994-2007 [3]. Le recours à la
Banque nationale de sang de phénotype rare pour la transfusion de
sujets drépanocytaires se fait le plus souvent pour cause
d’allo-immunisation anti-FY3, anti-FY5 ou anti-MNS5.
Modalités de prise en charge des sujets
présentant un phénotype érythrocytaire rare à l’échelle
française et internationale
La politique de prise en charge transfusionnelle des patients
présentant un phénotype érythrocytaire rare s’appuie
essentiellement fondée dans les pays industrialisés, sur le
principe de la transfusion homologue [22-27]. La transfusion
autologue classique (unités en phase de liquide) ne peut en effet
répondre qu’à un nombre très limité d’indications et uniquement en
situation élective. Le relais immédiat par la transfusion
homologue en cas de pertes sanguines plus importantes que prévu ne
serait alors pas envisageable. Par ailleurs, la conservation et la
réservation au long cours d’unités autologues congelées selon un
mode nominatif exclusif poseraient, outre un coût prohibitif, un
problème éthique majeur. De tels produits auraient en effet
peu de chance d’être restitués un jour à leur « propriétaire »,
alors que des patients de même phénotype potentiellement en
situation de blocage transfusionnel ne pourraient pas en
bénéficier.
À l’échelle européenne, en dehors des pays ne présentant aucun
système de prise en charge spécifique, deux dispositifs sont
rencontrés et parfois superposés : les fichiers d’individus et les
banques de sang rare congelé.
Les fichiers d’individus
Fichier national d’individus présentant un phénotype
érythrocytaire rare
Un certain nombre de pays possèdent un fichier informatisé
centralisé répertoriant les donneurs de sang présentant un
phénotype érythrocytaire rare. La France est probablement l’un
des seuls pays au monde possédant un fichier regroupant à la fois
les patients et les donneurs présentant un phénotype érythrocytaire
rare [14, 15, 22]. La motivation historique de ce choix
résidait dans le fait que tout donneur deviendrait un jour
inévitablement un patient, et que certains patients pouvaient
devenir des donneurs potentiels. Ce fichier national est géré
par l’Institut national de la transfusion sanguine (INTS/CNRGS),
avec le soutien de dix-huit « référents sang rare » régionaux de
l’Établissement Français du Sang (EFS). Le CNRGS fait adresser
pour chaque individu nouvellement répertorié (patient ou donneur),
par l’intermédiaire du prescripteur, un document personnel
attestant la présence d’un phénotype et/ou d’un génotype
érythrocytaire rare. Une lettre explicative intégrant plusieurs
recommandations est également jointe à l’envoi. Il est en
particulier suggéré au sujet de présenter les documents du CNRGS à
son médecin traitant et systématiquement avant toute
hospitalisation.
Fichier international de donneurs présentant
un phénotype érythrocytaire rare
L’exemple type de fichier international de donneurs de sang rare
est représenté par le fichier International Rare Donor Panel (IDP),
géré par l’International Blood Group Reference Laboratory (IBGRL)
de Bristol (Royaume-Uni), sous l’égide de l’International Society
of Blood Transfusion (ISBT) [25, 26]. Ce fichier est
accessible aux professionnels sur l’Internet, moyennant un code
d’accès personnel. Il intègre des donneurs de nombreux pays,
dont le Royaume-Uni, les États-Unis, le Japon, la Nouvelle-Zélande
et l’Australie. Il a pour but la localisation rapide de
donneurs phéno-compatibles en cas de besoin, mais au prix d’un
délai de disponibilité des produits relativement important (deux à
trois jours en moyenne). Il existe parfois dans ce contexte
international des difficultés d’ordre médicolégal, les critères
réglementaires de qualification biologique du don pouvant être
variables d’un pays à l’autre.
Les banques de sang rare cryopréservé
Banques de sang rare nationales
Citons la BNSPR, qui représente l’une des banques de sang rare les
plus importantes au monde en termes de stock d’unités congelées et
de diversité phénotypique. Sur autorisation du CNRGS, la BNSPR peut
parfois subvenir à des demandes au niveau international. Entre
début 2001 et fin 2005, 7 % des unités ont été délivrées à
l’étranger (Canada, Belgique, Allemagne, Pays-Bas) [14].
Banques de sang rare internationales
Citons la banque de sang rare européenne basée à Amsterdam
(financée par le Conseil de l’Europe), comptant quelques centaines
d’unités congelées en azote liquide.
Une étude publiée en 2003 a montré que la sécurité
transfusionnelle des patients présentant un phénotype
érythrocytaire rare était régulièrement mise à défaut dans
plusieurs pays européens ne possédant aucun système de prise en
charge spécifique [28].
Le rôle des sociétés savantes internationales
Il importe de souligner l’existence d’un groupe de travail
international au sein de l’International Society of Blood
Transfusion (ISBT), dénommé ISBT working party on rare donors.
Ce groupe, créé en 1984, auquel participe le CNRGS, a pour but
de promouvoir la collaboration internationale à l’égard de
l’approvisionnement en unités de sang rare. Il se focalise en
particulier sur le développement du fichier international de
donneurs de sang rare « IDP » et sur les aspects logistiques et
économiques relatifs à l’exportation des unités de sang rare [26,
29].
Perspectives
Le génotypage érythrocytaire à haut débit
L’une des principales difficultés inhérente à la prise en charge
des sujets présentant un groupe sanguin rare consiste à disposer de
réactifs de laboratoire permettant aussi bien de contrôler le
phénotype du patient que de rechercher des donneurs compatibles.
Les réactifs humains polyclonaux permettant de rechercher la
présence d’un groupe sanguin rare sont le plus souvent disponibles
en quantité extrêmement limitée, et leur usage est habituellement
réservé aux seuls laboratoires de référence. Quelques réactifs
commerciaux sont toutefois disponibles (exemples des réactifs
anti-MNS5, anti-KEL2, anti-LU2 et anti-VEL1), mais leur coût
est prohibitif et les ruptures de stock sont possibles.
Les tests de biologie moléculaire permettant de déduire le
phénotype à partir du génotype érythrocytaire sont en plein essor
depuis le début des années 2000 [30]. La plupart des
techniques correspondent à la recherche, après amplification
génique spécifique, d’un polymorphisme de type « simple
substitution nucléotidique » ou SNP (single nucleotide
polymorphism), phénomène à l’origine de la très grande majorité des
allèles antithétiques de groupes sanguins [30]. Il a été
rapidement décrit l’intérêt majeur de ce type d’approche pour
dépister des donneurs de sang rare, dans le cas où les réactifs
sont en quantité très limitée, voire indisponibles [31-34].
Les techniques classiques de biologie moléculaire sont
aujourd’hui utilisées par de nombreux laboratoires
d’immuno-hématologie de référence dans le cadre du génotypage
érythrocytaire des principaux systèmes de groupes sanguins
immunogènes : PCR (polymerase chain reaction) en temps réel (sondes
d’hydrolyse ou d’hybridation), PCR-RFLP (restriction length
polymorphism), PCR-ASP (allèle spécifique), etc. [35]. Mais ces
tests demeurent lourds et ne permettent de réaliser qu’un nombre
limité de recherche de SNPs par patient. Le développement de
techniques standardisées de génotypage à haut débit a vu le jour en
2005, permettant la recherche simultanée d’un grand nombre de SNPs
dans plusieurs systèmes de groupes sanguins [36, 37].
La technologie BeadChipTM, par exemple, permet en
routine la détection simultanée de 24 polymorphismes
correspondant à 34 antigènes de groupe sanguin sur une seule
puce ADN [38]. Elle autorise la recherche simultanée de
12 phénotypes rares en dehors du système RH : KEL:-2, KEL:-4,
KEL:-7, FY:-3, LU:-2, DI:-2, CO:-1, DO:-4, DO:-5, SC:-1,
MNS:-5 et LW:-5. Il est possible de génotyper jusqu’à
95 sujets simultanément. Une future puce spécifiquement mise
au point pour la recherche de variants du gène RHCE permettra quant
à elle la recherche simultanée de 33 polymorphismes
correspondant à 26 phénotypes, dont 7 allèles rares
spécifiquement rencontrés chez les sujets d’origine afro-antillaise
: ceAR, ceEK, ceBI, ceMO, (C)ces et ces(340)
[39]. La technologie BeadChipTM est actuellement en
cours d’évaluation au CNRGS [38]. Le déploiement progressif de
plateformes de génotypage à haut débit permettra sans doute à court
ou moyen terme de révolutionner le recrutement de nouveaux donneurs
et la prise en charge des patients présentant un groupe sanguin
rare. La transfusion de globules rouges ne se fondera alors
plus uniquement sur la notion exclusive de phénocompatibilité, mais
également sur la génocompatibilité entre donneur et receveur. Ce
nouveau concept devrait aboutir à une nouvelle classification
clinique des phénotypes érythrocytaires rares.
La modification de la membrane érythrocytaire
des concentrés de globules rouges
La première approche consiste à convertir par voie enzymatique les
unités de globules rouges de groupe A, B ou AB en groupe O [40].
Des résultats prometteurs ont été obtenus, en particulier avec
l’alpha-galactosidase extraite du grain de café, permettant une
conversion de type B vers O. Ce type de traitement, également
connu sous le nom d’ECO (« enzyme conversion to O »), permettrait
alors de transformer, avant même le processus de congélation, les
unités de sang rare A, B et AB en groupe O. Ceci permettrait leur
utilisation pour des patients de groupe ABO indifférent.
Les essais cliniques de phase I et II se sont révélés
concluants à ce jour pour la technologie ECO de type B vers O.
Les essais cliniques de phase I sont en cours pour la
conversion de type A vers O.
La seconde approche consiste au masquage de l’ensemble des
antigènes érythrocytaires par un polymère anionique : le
polyéthylènegycol (PEG) [41]. Cette approche permettrait en théorie
de transfuser n’importe quelle unité de globule rouge à n’importe
quel patient, y compris ceux présentant un phénotype rare. Hormis
le problème du masquage parfois incomplet des antigènes A et
B, les résultats d’études in vitro furent prometteurs au début des
années 2000, avec le recours à des molécules PEG modifiées de
deuxième génération. Mais des études ultérieures ont mis en
évidence le problème de l’immunogénicité du PEG et la présence
d’anticorps anti-PEG à l’état naturel chez 3,3 % des sujets à
terrain allergique et 0,2 % des donneurs de sang [41]. En dehors de
l’hypothétique développement de molécules PEG de troisième
génération moins immunogènes, la piste du camouflage des antigènes
érythrocytaires en vue de rendre les globules rouges de groupe «
universel » semble difficile à concrétiser à l’avenir.
Conclusion
La prise en charge globale et individuelle des individus présentant
un phénotype érythrocytaire rare, concernant plus de
700 000 personnes en France, soit plus de 1 % de la
population, représente un défi permanent en médecine
transfusionnelle et un véritable enjeu de santé publique. Elle
nécessite une collaboration étroite entre le CNRGS, la BNSPR,
l’EFS, les responsables de laboratoires d’immuno-hématologie,
l’équipe médicale en charge du patient et, plus généralement, de
l’ensemble des acteurs de la chaîne transfusionnelle. Le suivi
des patients implique par ailleurs une gestion au quotidien de la
rareté des ressources et des délicats aspects éthiques et
socio-économiques sous-jacents. Les patients drépanocytaires
représentent depuis une quinzaine d’années une proportion très
importante (environ 40 %) et sans cesse croissante des demandes
d’unités de sang rare formulées auprès du CNRGS. Au vu des
projections relatives à la hausse importante de prévalence de la
drépanocytose en France dans les dix années à venir, il sera
indispensable de prendre en considération la problématique des
groupes sanguins rares dans le cadre du programme de prise en
charge thérapeutique globale de ces patients. Enfin, l’apport de la
technologie de génotypage à haut débit (puces à ADN), actuellement
en cours d’évaluation au CNRGS, représentera à court ou moyen
terme, une aide considérable pour le dépistage de nouveaux donneurs
et la sélection d’unités phéno-compatibles, voire géno-compatibles,
en vue d’optimiser la sécurité transfusionnelle et obstétricale des
patients présentant un groupe sanguin rare. Ce nouveau concept de «
géno-compatibilité » conduira alors certainement à une nouvelle
classification clinique des phénotypes érythrocytaires rares.
Points forts
- – Plus de 700 000 personnes en France présentent un
groupe sanguin rare, soit plus de 1 % de la population.
- – Un groupe sanguin rare correspond habituellement à un
phénotype érythrocytaire dont la prévalence est inférieure à
4/1 000 dans la population générale.
- – Un phénotype rare donné peut parfois être codé par
plusieurs génotypes dont les bases moléculaires sont proches ou
très différentes, ce qui définit le concept de génotype
érythrocytaire rare.
- – Le Centre national de référence pour les groupes
sanguins (CNRGS) et la Banque nationale de sang de phénotype rare
(BNSPR) représentent les deux structures au cœur du circuit relatif
au sang rare en France.
- – Tous les individus présentant un groupe sanguin rare
sont enregistrés par le CNRGS au sein du fichier national des
sujets présentant un phénotype/génotype érythrocytaire rare, mais
cela ne signifie pas pour autant une éligibilité systématique pour
un don de sang destiné à être cryopréservé à la BNSPR.
- – Au cours des quinze dernières années, 40 % des unités
de sang rare ont été attribuées à des patients
drépanocytaires.
- – Les nouvelles technologies de type génotypage
érythrocytaire à haut débit représenteront à court ou moyen termes
une révolution au niveau du recrutement de nouveaux donneurs et de
la prise en charge des patients présentant un groupe sanguin
rare.
Conflit d’intérêts : aucun.
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