ARTICLE
Auteur(s) : François Sigaux
Depuis l’an 2000, les travaux consacrés à la cartographie
tumorale par les méthodes moléculaires à grande échelle (puces à
ADN, séquençage à très haut débit) ont connu un essor considérable.
Si leur intérêt pour la classification des tumeurs,
l’identification de paramètres pronostiques ou de cibles
thérapeutiques, ou encore la compréhension des mécanismes
d’oncogenèse est bien établie, leur place dans l’arsenal
diagnostique au sein de l’hôpital reste à préciser. Il est probable
que les techniques à haut débit de profilage chromosomique feront
l’objet d’un transfert hospitalier à très court terme. Il s’agit en
effet de techniques robustes qui se traduisent le plus souvent par
une réponse binaire (absence ou présence d’une délétion, d’une
amplification, d’une perte d’héterozygotie) facilitant l’analyse et
le rendu des résultats. La question de savoir si le transfert
hospitalier des analyses d’expression à haut débit (ARN, voire
protéines) doit se faire à court terme reste plus débattue. Parmi
les applications hospitalières potentielles de ces méthodes figure
l’utilisation de signatures transcriptionnelles pour préciser le
pronostic (à l’échelon individuel) et, si possible, pour aider à la
stratification des protocoles. La variabilité des signatures d’une
étude à une autre, et surtout l’absence fréquente de validation de
la valeur pronostique dans des contextes variés de prise en charge
(systèmes de soin et protocoles), reste un problème important
auquel s’ajoutent les conséquences budgétaires probables de
l’utilisation de ces méthodes même si le coût des analyses tend à
diminuer rapidement et qu’une évaluation médico-économique globale
reste à faire. Un article paru dans Blood (en ligne le 20 août
2008, DOI 10.1182/blood-2008-02-134411) apporte des éléments
nouveaux pour les leucémies aiguës myéloïdes de l’adulte (LAM) en
démontrant la robustesse d’une signature transcriptionnelle
pronostique des LAM à caryotype normal (LAM-CN). Ce sous-groupe des
LAM (environ 50 %) est défini par l’absence d’altérations
cytogénétiques stéréotypées définissant des groupes de bon et
mauvais pronostics. Le pronostic des LAM à caryotype normal reste
variable, poussant à rechercher des paramètres prédictifs et de
nombreux travaux, dont des travaux français, ont décrit et évalué
la valeur pronostique d’altérations moléculaires (de structure ou
d’expression) touchant un certain nombre de gènes (FLT3, NPM1, MLL,
CEBPA, BAALC, ERG, EVI1). En particulier, la duplication interne en
tandem du gène FLT3 (FLT3-ITD) est un facteur établi de mauvais
pronostic. La présence de mutations du gène NPM1 est un facteur de
bon pronostic chez les patients dont les cellules ne présentent pas
de « FLT3-ITD ». Dans près d’un quart des cas, aucune de
ces anomalies n’a été retrouvée. Dans leur travail, Metzeler et ses
collègues allemands (protocole AMLCG) et américains (protocole
CALGB) décrivent une signature transcriptionnelle définie par 86
ensembles de sondes (« probesets », technologie
Affymetrix correspondant à 66 gènes) qui étend largement les
résultats publiés par ailleurs (par exemple, Bullinger et al., N
Engl J Med 2004 ; 350 : 1605 ; Radmacher et al.,
Blood 2006 ; 108 : 1677). Metzeler et al. identifient
leur signature à partir de l’analyse de 163 patients atteints de
LAM-CN, dont 156 ont été traités par le même protocole (AMLCG
1999). Cette signature est prédictive de la survie globale, de la
survie sans événement et de la survie sans rechute. Elle garde le
même pouvoir prédictif lorsqu’elle est appliquée sur une cohorte
indépendante dont la plupart des patients ont été traités de façon
analogue. D’une façon intéressante, les résultats sont également
confirmés lorsque l’analyse du pouvoir prédictif de la signature
est réalisée sur une autre série de 64 patients traités aux
Etats-Unis (CALGB, study 9621). Outre l’intérêt majeur que
représente la validation des résultats sur deux séries
indépendantes, on retiendra que la signature apporte des
informations additionnelles aux mutations de NPM1 et à la présence
d’une « FLT3-ITD » (tout en sachant que le score
pronostique, comme pour les études antérieures publiées, est
largement lié à la présence ou à l’absence d’une
« FLT3-ITD »). En outre, l’analyse bio-informatique
élégante permet le calcul d’un index numérique fondé sur la
signature qui permet d’évaluer le risque individuel d’un patient
donné. A l’évidence, ces résultats importants susciteront l’intérêt
des thérapeutes qui, à court terme, devraient être demandeurs de
l’application de méthodes de ce type en hématologie. Dans
l’hypothèse où les signatures transcriptionnelles devraient être
utilisées en clinique, il restera à savoir si l’analyse devra
porter sur un nombre restreint de gènes (cette signature plus
quelques gènes d’intérêt) ou s’il faudra conserver, au moins
pendant quelques temps, une analyse plus globale. La dernière
stratégie pourrait avoir l’avantage de permettre l’analyse
rétrospective et comparative de nouvelles signatures dont il est
probable qu’elles devraient voir le jour rapidement, et ce pour
l’ensemble des hémopathies malignes.
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