ARTICLE
Auteur(s) : Franck-Emmanuel
Nicolini1, Sophie Ducastelle1, Sélim
Corm2
1Service d’hématologie clinique, Hôpital
Edouard-Herriot, Lyon
2Service d’hématologie clinique, Hôpital Huriez,
Lille
Le suivi moléculaire par PCR quantitative (RQ-PCR) du taux de
transcrit BCR-ABL chez les patients atteints de leucémie myéloïde
chronique (LMC) traités par imatinib mésylate ([IM]
Glivec®) est un élément essentiel de leur surveillance
une fois la réponse cytogénétique complète obtenue. En effet, cet
examen permet de détecter précocement un échappement de la maladie
au traitement et de proposer rapidement une nouvelle stratégie
thérapeutique afin de restaurer une deuxième réponse. La plupart
des patients de novo porteurs de LMC en phase chronique traités par
IM vont obtenir une réponse satisfaisante avec des taux de
progression vers une phase avancée de la maladie faibles (7 %
à 60 mois) et une survie sans événement élevée (83 % à
60 mois) [1]. Une réponse cytogénétique complète (RCyC) est
obtenue chez près de 80 % des patients traités par IM en
première ligne [1]. Il est à noter que parmi les patients qui
obtiennent une RCyC, certains peuvent avoir une réponse moléculaire
« lente », avec une survie qui semble cependant similaire
à celle des répondeurs « rapides » ; ce constat
nécessite donc d’avoir un recul important pour juger de la réponse
moléculaire.
Néanmoins, l’apparition de patients authentiquement résistants à
l’IM justifie le développement d’alternatives thérapeutiques. La
plupart de ces résistances sont expliquées par l’apparition de
mutations de la protéine cible de l’IM, BCR-ABL. À ce jour, plus de
50 mutations différentes ont été décrites [2], dont l’impact sur le
cours évolutif de la maladie est variable, pouvant nécessiter des
adaptations thérapeutiques spécifiques. L’objectif de cet article
est de préciser la définition actuelle de la résistance à l’IM,
ainsi que les conditions et les modalités de recherche d’une
mutation BCR-ABL en France, d’analyser l’impact de ces mutations
sur la maladie, et de proposer une attitude thérapeutique
rationnelle lorsqu’une résistance est constatée.
Suivi de la réponse à l’imatinib
Il existe une résistance intrinsèque des cellules souches
leucémiques BCR-ABL+ à l’IM, expliquant la persistance
indéfinie d’une maladie résiduelle détectable en RQ-PCR chez la
plupart des patients recevant ce traitement [3, 4]. Celle-ci fait
le lit d’une éventuelle réévolution de la maladie.
Au cours du suivi, la résistance peut être définie au niveau
hématologique, cytogénétique et moléculaire et peut être soit
primaire, soit secondaire. Le terme de résistance sous-entend que
le patient a reçu une dose quotidienne d’IM « efficace »
(au moins 300 mg/jour en continu avec observance de bonne qualité
et une absence de toxicité de grade 3-4 nécessitant l’interruption
du traitement) [5]. La plupart des situations de résistance
clinique à l’IM sont résumées dans le tableau
1. Les échecs primaires à l’IM sont des situations de
résistance associées à une augmentation du risque de progression
vers les phases avancées et/ou à une diminution de la survie des
patients. L’absence de rémission hématologique à 3 mois, de
rémission cytogénétique au moins mineure à 6 mois, de
rémission cytogénétique majeure à 12 mois et de rémission
cytogénétique complète à 18 mois répond à ce critère et a été
établie à partir des résultats de l’étude IRIS actualisés à
60 mois [1].
La surveillance biologique de tout patient atteint de LMC en
phase chronique et traité par IM comprend selon les recommandations
récentes [5] :
- – une surveillance régulière de l’hémogramme afin de
vérifier l’obtention d’une réponse hématologique complète et son
maintien ;
- – une surveillance tous les 6 mois du caryotype
médullaire jusqu’à l’obtention d’une réponse cytogénétique
complète, puis tous les ans ou en fonction de l’évolution du taux
de transcrit BCR-ABL ;
- – une surveillance tous les 3 à 6 mois du taux de
transcrit BCR-ABL en RQ-PCR.
Il est également possible de définir une réponse insuffisante,
dite suboptimale, qui peut amener à reconsidérer la poursuite de
l’IM en monothérapie, même si l’impact pronostique en termes de
progression vers les phases avancées ou sur la survie n’est pas
affirmé. Entrent dans ce cadre l’absence de rémission cytogénétique
majeure à 6 mois, l’absence de rémission cytogénétique
complète à 12 mois, l’absence de rémission moléculaire majeure
(transcrit BCR-ABL >0,1%) à 18 mois et la survenue
d’anomalies cytogénétiques additionnelles dans le clone
Ph+.
Les résistances secondaires correspondent à toute situation de
perte d’une réponse. Ces rechutes peuvent être hématologiques
(perte de la réponse hématologique complète, progression vers une
phase accélérée ou blastique), cytogénétiques (perte d’une RCyC ou
d’une RCyM) ou moléculaires (augmentation du taux de transcrit >
0,5 log confirmée sur un second prélèvement pour être validée) et
qui revêtent des degrés différents de gravité.
Ces critères d’échec primaire, de réponse suboptimale et de
résistance secondaire, doivent amener à la recherche d’une mutation
de BCR-ABL.
Tableau 1 Récapitulatif des définitions des échecs et
des réponses suboptimales au cours du traitement de la LMC par IM
(d’après [5])
|
Type d’échec
|
M3
|
M6
|
M12
|
M18
|
|
Absence de RCH
|
●
|
●
|
●
|
●
|
|
Absence de RCy (⇨ > 95 % Ph+)
|
|
●
|
●
|
●
|
|
Absence de RCyM (⇨ > 35 % Ph+)
|
|
●
|
●
|
●
|
|
Absence de RCyC (⇨ > 0 % Ph+)
|
|
|
●
|
●
|
|
Absence de RMM (⇨ transcrit > 0,1 %)
|
|
|
|
●
|
Causes identifiées de la résistance à l’imatinib
Dans environ 70 % des cas de résistance à l’IM un ou plusieurs
mécanisme(s) est(sont) identifié(s) et dans 30 % des cas aucun
mécanisme connu n’est retrouvé. Schématiquement, on distingue 2
types de résistances selon qu’elles sont gouvernées par BCR-ABL ou
non (figure 1).
Résistances BCR-ABL dépendantes
Elles peuvent être dues soit à une augmentation de la concentration
intracellulaire de la protéine BCR-ABL, soit par amplification du
gène BCR-ABL mis en évidence par FISH [6], mais qui reste bien
rarement identifiée en clinique (< 10 % des patients
résistants). Le mécanisme principal source de résistance des
pathologies BCR-ABL+ (30 à 40 % des patients
résistants, surtout dans les situations de résistance secondaire et
en phase avancée [rare en résistance primaire, et a fortiori en
réponse suboptimale] [7, 8]), est représenté par l’apparition de
mutations de la partie kinasique ABL qui rendent la cellule moins
sensible ou insensible à l’IM. Ces mutations correspondent à une
modification acquise de la séquence du gène d’ABL responsable d’un
échange d’acides aminés dans la séquence peptidique du domaine
kinase d’ABL (figure
2), qui modifie l’interaction entre la protéine cible et
l’IM. Plus de 50 mutations BCR-ABL ont été détectées chez des
patients résistants à ce jour [2], dont les plus fréquentes et les
plus graves sont les mutations T315I et celles affectant la boucle
de phosphorylation de BCR-ABL (P-loop : acides aminés 248 à
255), car elles ont un impact direct sur la survie en augmentant le
risque de progression vers une phase avancée [7-11]. Parfois, une
diminution de la concentration intracellulaire d’IM (interaction
médicamenteuse diminuant la concentration plasmatique d’IM,
séquestration plasmatique de l’IM par l’α-glycoprotéine acide [12],
mise en jeu de pompes membranaires MDR-1 [13, 14], OCT-1 [15] et
ABCG2 [16]) pour une concentration protéique intracellulaire
BCR-ABL qui demeure identique, et peut être incriminée dans la
genèse de la résistance.
Résistances BCR-ABL indépendantes
Elles sont induites le plus souvent par une évolution clonale de la
maladie (anomalies chromosomiques additionnelles au chromosome de
Philadelphie) qui met en jeu d’autres oncogènes que BCR-ABL
responsables de la progression de la maladie, ou par l’activation
d’autres voies kinasiques (SRC, Ras).
Tous ces mécanismes peuvent être intriqués entre eux et ils sont
certainement mis en jeu à des niveaux divers dans les différents
compartiments cellulaires hématopoïétiques (cellules différenciées
versus progéniteurs différenciés versus progéniteurs indifférenciés
[4]).
Suivi de la réponse à l’IM et identification des
résistants
Il existe plusieurs degrés dans la sensibilité des patients aux
traitements en général et à l’imatinib en particulier. Les patients
traités par imatinib répondent progressivement et atteignent le
niveau de réponse complète hématologique (normalisation de
l’hémogramme et de l’examen clinique, RCH), ensuite de réponse
cytogénétique complète (normalisation du caryotype médullaire,
RCyC), puis de réponse moléculaire majeure (RMM), mais rarement
(6 % des patients traités [17]) de réponse moléculaire
complète (négativation de la RQ-PCR, RMC). Le suivi de la réponse
caryotypique initialement, puis moléculaire tous les 3-4 mois
est très important car il permet la détection précoce des
résistants et l’adaptation thérapeutique rapide avant que la masse
tumorale ne soit importante, ce qui laisse espérer un gain de
survie.
Quand et comment rechercher une mutation BCR-ABL ?
Quand ?
La recherche d’une mutation BCR-ABL est indiquée dans tous les cas
de résistance à l’IM quels qu’ils soient, selon les critères de
European LeukemiaNet [5], car c’est le mécanisme le plus
fréquemment mis en jeu. La recherche d’une mutation BCR-ABL au
diagnostic de la maladie est inutile car elle est rarement
identifiée et lorsqu’elle l’est grâce à des méthodes très sensibles
et très lourdes (ASO-PCR, sensibilité 0,04 %), elle n’est pas
forcément responsable de la genèse des résistances à l’imatinib
[18, 19]. Par ailleurs, la recherche de mutation doit savoir être
répétée chez des patients échappant à une nouvelle ligne
thérapeutique ciblée (c’est-à-dire à un inhibiteur de tyrosine
kinase de deuxième génération).
Comment ?
La recherche d’une mutation BCR-ABL se fait sur un prélèvement
sanguin périphérique (5 tubes EDTA) et différentes méthodes sont
utilisées dans le monde avec des degrés différents de sensibilité
allant de 0,2 % pour la PCR suivi de « PNA
clamping » à 25 % pour la PCR + séquençage direct. Il n’y
a pas de consensus international quant aux méthodes de recherche de
mutation BCR-ABL. Le groupe français de la LMC a choisi la méthode
de PCR suivie de séquençage direct pour la recherche de mutation
BCR-ABL qui se fait dans 8 laboratoires de référence (Lille, Lyon,
Bordeaux, Strasbourg, Paris Hôpital Saint-Louis, Créteil, Nîmes, et
Poitiers), qui présente l’avantage de pouvoir être réalisée assez
facilement en routine, de bénéficier d’une bonne spécificité et
d’une sensibilité acceptable (financement Spécialités
Thérapeutiques et Innovantes Coûteuses [STIC] tyrosine kinase
2005-2007).
Que faire devant la découverte d’une mutation
BCR-ABL ?
Un logigramme synthétique est présenté sur la figure 3.
Rien ?
Certains échanges d’acides aminés survenus dans la séquence
peptidique du domaine kinase d’ABL, de découverte fortuite ou non,
ne sont pas responsables d’une résistance de la cellule
BCR-ABL+ à l’IM. Il existe en effet des polymorphismes
génétiques d’ABL, hérités et transmissibles n’entraînant aucune
résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase, dont le plus connu
est K247R [20, 21]. Leur identification en cas de résistance à l’IM
doit faire évoquer d’autres mécanismes de résistance.
Augmenter la dose d’IM ?
La résistance à l’IM par mutation BCR-ABL est hétérogène du fait
des différentes modifications de conformation de la poche kinase
d’ABL qu’elles induisent (figure 2), générant des
conflits ABL/IM plus ou moins importants. In vivo, dans un certain
nombre de cas, l’augmentation de la dose d’IM à 600-800 mg/jour
peut stabiliser ou circonvenir la résistance et restaurer une
sensibilité durable de la maladie à cette molécule (tableau 2) [9]. Dans d’autres cas (ex :
mutation T315I), l’augmentation de la dose ou la simple poursuite
de l’IM peut être responsable d’une accentuation de la sélection
des cellules porteuses de la mutation par l’IM et d’une aggravation
du cours évolutif de la maladie [22]. L’augmentation de la dose
dans ce contexte est donc à éviter et d’autres alternatives
thérapeutiques doivent être envisagées.
Tableau 2 Effets de l’augmentation de dose d’imatinib
chez 89 patients atteints de LMC, porteurs d’une mutation BCR-ABL
et analysés rétrospectivement en 2005 (d’après [9])
|
Effet de l’augmentation de dose d’imatinib
|
T315I
|
P-loop
|
Autres mutations
|
|
Amélioration
|
0 %
|
25 %
|
45 %
|
|
Stabilisation
|
50 %
|
45 %
|
40 %
|
|
Aggravation
|
50 %
|
30 %
|
15 %
|
Inhibiteurs de tyrosine kinase de 2e et de
3e génération ?
Les deux principales molécules à activité antityrosine kinase de
nouvelle génération testées dans la LMC avec résistance ou
intolérance à l’imatinib sont le nilotinib (Tasigna®) et
le dasatinib (Sprycel®). Elles sont maintenant
accessibles pour tous les patients en difficulté. Le nilotinib, de
la famille des aminopyrimidines comme l’IM, fixe également la forme
inactive de BCR-ABL, mais avec une efficacité 25 fois supérieure in
vitro. Le dasatinib, de la famille des thiazolécarboxamides, est un
inhibiteur « mixte » possédant également une action sur
des enzymes de la famille des SRC kinases. Il lie ABL dans sa forme
inactive et active et a une action inhibitrice de BCR-ABL 300 fois
supérieure à celle de l’IM in vitro. Ces deux molécules ont montré
in vitro une action sur la plupart des lignées avec mutation
BCR-ABL résistantes à l’imatinib, hormis la T315I [23, 24]. Les
études de phase I, II et III ont permis de constater une efficacité
potentielle de ces deux molécules à tous les stades évolutifs de la
LMC (tableau 3), même lorsque les
patients sont porteurs de mutations de BCR-ABL (sauf pour la T315I)
[25-28]. À noter des réponses qui sembleraient plus faibles pour le
nilotinib dans le sous-groupe de patients porteurs de crises
blastiques lymphoïdes/LAL Ph+ [25, 28]. Cependant, le
recul de tous ces essais cliniques est encore court et ne préjuge
pas de l’efficacité à long terme de ces agents, notamment en cas de
mutation BCR-ABL. Le profil de tolérance clinique et biologique de
ces deux molécules est le plus souvent satisfaisant.
Tableau 3 Pourcentages de réponses aux inhibiteurs de
tyrosine kinase de 2e génération, selon les phases de la
maladie (d’après [25, 26])
|
Nilotinib
|
Dasatinib
|
|
|
|
|
|
Phase chronique
|
92 / NA
|
35 / 35
|
92 / NA
|
35 / 45
|
|
Phase accélérée
|
51 / 74
|
14 / 27
|
45 /82
|
18 / 27
|
|
CB-M
|
8 /42
|
4 / 21
|
35 / 61
|
26 / 35
|
|
CB-L ou LAL Ph+
|
0 / 33
|
11 / 11
|
70 / 80
|
30 / 80
|
Autres molécules ?
Pour les patients en phase chronique résistants à l’IM, la
possibilité de recourir à l’interféron alpha est une option
intéressante puisque la plupart des patients sont aujourd’hui naïfs
de cette molécule. Les différentes études conduites avec
l’interféron alpha standard, seul ou en association avec la
cytarabine, ont montré des taux de réponses hématologiques de
l’ordre de 60 % et cytogénétiques majeures de l’ordre de
30 % [29]. Un seul patient, en phase chronique et porteur
d’une mutation T315I a été rapporté, démontrant une efficacité dans
ce contexte [30].
L’homoharringtonine (HHT) semi-synthétique administrée par voie
intraveineuse a une efficacité dans la leucémie myéloïde chronique.
Elle permet d’obtenir environ 70 % de RCH et 10 % de RCyM
[31]. Cette molécule de chimiothérapie inhibe la synthèse protéique
dans les cellules tumorales. Son administration sous-cutanée ne
semble pas modifier son efficacité et facilite son administration
[32]. Cet agent semble particulièrement adapté chez les patients en
phase chronique porteurs d’une mutation T315I avec un effet
spécifique qui semble intéressant sur le transcrit muté [30,
33].
Plusieurs autres molécules sont en cours de développement telles
que le MK-0457 actif sur les mutants T315I, le bosutinib,
inhibiteur de la SRC kinase Lyn et BCR-ABL, etc. Mais le nombre de
patients traités reste encore réduit et les informations sont trop
préliminaires pour avoir une idée précise de leur activité et de
leur tolérance.
Enfin, l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH),
conventionnelle ou à intensité réduite, reste toujours une
alternative thérapeutique possible lorsqu’un donneur compatible est
présent, notamment dans le cas d’une résistance à l’imatinib. En
effet, c’est la seule modalité de traitement à ce jour qui permet
d’éradiquer avec certitude la maladie, et ce à toutes les phases.
En l’absence d’autre alternative thérapeutique possible (mutation
T315I) ou de résistance aux inhibiteurs de seconde génération,
l’allogreffe de CSH, préférentiellement conventionnelle, doit être
proposée et peut donner des résultats très satisfaisants [34].
Conclusion
À l’heure actuelle, l’objectif principal du traitement par IM est
l’obtention d’une rémission cytogénétique complète, qui permet de
limiter drastiquement le risque de progression vers les phases
avancées. La recherche de mutations de BCR-ABL doit être raisonnée,
à partir de critères de résistance stricts et non pas au diagnostic
de la maladie. Certaines mutations semblent associées à un risque
évolutif majoré (T315I, P-loop), mais l’impact réel en termes
pronostique et de résistance de la plupart d’entre elles reste
encore à évaluer. L’attitude thérapeutique doit être adaptée à
chaque type de résistance et au type de mutant, et l’arrivée
d’antityrosines kinases de nouvelle génération plus puissantes que
l’IM permet de proposer une solution efficace dans un certain
nombre de cas. Néanmoins, la vigilance doit rester de mise, au
moyen d’un suivi hématologique, cytogénétique et moléculaire
régulier.
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