ARTICLE
Auteur(s) : Zora
Marjanovic1, Laura Florea2, Franck
Verrecchia3, Dominique Farge-Bancel2
1Département d’hématologie et oncologie médicale,
Hôtel-Dieu, Paris
2Service de médecine interne, Hôpital Saint-Louis,
Paris
3INSERM U697, Hôpital Saint-Louis, Paris
Les maladies auto-immunes (MAI) constituent un groupe
d’affections hétérogènes touchant 3 à 5 % de la population. Au
cours des MAI spécifiques d’organe, telle la thyroïdite auto-immune
ou le diabète insulino-dépendant, les conséquences de la
défaillance d’organe peuvent être améliorées par une opothérapie
substitutive ou une transplantation d’organe. Les MAI systémiques,
telles la sclérodermie (SSc), le lupus érythémateux disséminé
(LED), certaines vascularites, la polyarthrite rhumatoïde (PR),
l’arthrite chronique juvénile (ACJ) et la sclérose en plaques (SEP)
sont moins faciles à traiter. Si un traitement immunosuppresseur
conventionnel permet souvent de contrôler la MAI (LED, PR,
vascularites), cette approche rarement définitivement curative
reste associée à une forte morbidité liée aux complications des
traitements et dans les formes sévères inflammatoires ou
réfractaires à une forte mortalité liée à l’évolutivité propre de
la maladie. Au cours des 10 dernières années, d’importants progrès
ont été effectués dans le domaine des procédures d’intensifications
thérapeutiques suivies de greffes de cellules souches
hématopoïétiques (CSH) pour le traitement de certaines de ces MAI.
Les données concernant environ 900 patients atteints de MAI ont été
colligées par le groupe de travail européen de l’European Blood
Marrow Transplantation (EBMT)/l’European League Against Rhumatism
(EULAR) en collaboration étroite avec les États-Unis (IBMTR), où un
nombre semblable de patients atteints de MAI a été traité par
autogreffe, voire dans certains cas par allogreffe. Les résultats
prometteurs des études de phases I-II ont conduit à la mise en
place de plusieurs essais randomisés de phase III. L’analyse des
mécanismes de la reconstitution immunologique après greffe a permis
de mieux comprendre les réponses cliniques observées et d’améliorer
la réflexion quant au conditionnement optimal à proposer à ces
patients. Parallèlement, les progrès effectués dans la
compréhension et le contrôle des mécanismes de l’inflammation et de
l’auto-immunité, ont ouvert l’ère de l’utilisation des
biothérapies. Si l’utilisation des anti-TNF a transformé la prise
en charge de la PR, il n’en est pas de même pour la SSc, qui reste
une affection chronique sans traitement optimal, et pour certaines
formes de SEP, de LED ou d’autres MAI sévères ou réfractaires, où
les greffes de CSH ont ouvert de nouvelles perspectives.
Rationnel
En dépit d’une expression clinique variée, la plupart des MAI
partagent des traits physiopathogéniques communs. Elles résultent
d’une activation polyclonale du système immunitaire, impliquant des
composants lymphocytaires T et B avec altération des mécanismes
immuno-régulateurs qui concourent normalement au maintien de la
tolérance, et sont rarement associées à la mise en évidence d’un
épitope antigénique unique. Le système immunitaire natif et son
environnement tissulaire jouent un rôle essentiel pour déterminer
si l’exposition à un antigène donné va induire une réponse immune
ou un phénomène d’anergie ou de tolérance. La composante génétique
et le rôle des gènes codant pour les molécules du système majeur
d’histocompatibilité, mais aussi de nombreux autres gènes, sont
importants dans la régulation de la réponse immune, mais ne
permettent pas d’expliquer l’ensemble des phénomènes observés. Si
la nature exacte des cellules T nécessaires pour entraîner une
réaction auto-immune reste inconnue, les cellules T auto-réactives
semblent échapper à la délétion thymique et persistent avec une
faible affinité en périphérie. Ces lymphocytes peuvent alors être
activés et induire le processus auto-immun, réaction contrôlée en
retour par différents sous-types de cellules T régulatrices,
notamment les cellules suppressives T CD4+, CD25+, dont le rôle
semble important au cours des MAI avant et aussi après greffe.
L’altération de ces mécanismes régulateurs au cours du temps
concourt à l’expression clinique et au développement des MAI.
L’interruption de ce cercle vicieux, pour permettre à nouveau
l’émergence des mécanismes de régulation normale sans pour autant
éradiquer la dernière cellule T auto-réactive, est l’un des
mécanismes proposés pour l’utilisation des greffes de CSH dans le
traitement des MAI.
Utilisation des CSH
Toutes les cellules du système immunitaire dérivent des CSH. De
nombreuses données expérimentales et plusieurs observations
cliniques publiées ces 20 dernières années montrent la rémission
complète possible de certaines MAI après greffe de moelle osseuse
(GMO). La réciproque, transfert passif d’une MAI au receveur à
partir d’un donneur d’allogreffe, a aussi été observée, confirmant
ainsi la dépendance entre MAI et système hématopoïétique.
L’utilisation d’une myélo-suppression intensive et d’une
immunosuppression suivie de greffe de CSH est donc possible pour
traiter certaines MAI sévères.
Données expérimentales
Les modèles animaux de MAI peuvent être schématiquement divisés en
deux catégories : les modèles héréditaires, spontanés, dans
lesquels la MAI est inévitable avec une forte composante génétique,
et les formes induites par immunisation envers un antigène étranger
[1, 2].
Dans les modèles héréditaires et spontanés de MAI, les
manifestations auto-immunes affectent la majorité des animaux d’une
lignée prédisposée. Dans ces modèles tels le lupus murin, la
prédisposition génétique est transportée par les CSH et se
manifeste par des anomalies de développement thymique et/ou de
fonction des lymphocytes B ou T ou des CPA, macrophages. Néanmoins,
l’anomalie princeps se situe probablement dans la CSH puisqu’une
irradiation létale suivie d’une greffe allogénique à partir d’une
souris normale est suffisante pour guérir la souris de ses
manifestations auto-immunes. À l’inverse, le transfert de la MAI
est possible chez une souris normale après allogreffe à partir
d’une souris lupique. L’extrapolation de ces modèles conduirait à
penser que seules les greffes allogéniques peuvent être suivies de
succès dans le traitement des MAI humaines à forte composante
génétique.
D’autres modèles expérimentaux – arthrite adjuvante (AA) et
encéphalomyélite aiguë expérimentale (AEA) – utilisent
l’immunisation active par exposition à un antigène étranger pour
induire la MAI. Dans l’AA, médiée par les lymphocytes T
cytotoxiques présumés dirigés contre un composant normal du
cartilage articulaire chez le rat, si la greffe allogénique, mais
aussi la greffe autologue ou syngénique, est effectuée avant
l’immunisation, la survenue de l’AA et son évolution sont
inchangées. Inversement, la réalisation de ces greffes après
immunisation accélère la guérison et prévient la rechute d’AA. Ni
la radiothérapie localisée ni l’immunosuppression seules n’ont
montré une efficacité comparable à la GMO. Dans de tels modèles, la
GMO rend possible une profonde immuno-ablation, qui élimine les
lymphocytes T auto-réactifs pathogènes. Au moment de la
reconstitution du répertoire lymphocytaire T par la greffe, tout se
passe comme si une tolérance de la maladie induite par l’antigène
apparaissait. En accord avec cette théorie, il est important
qu’après transplantation, l’antigène soit accessible aux cellules
présentatrices d’antigène (CPA) et soit présenté aux lymphocytes T
en cours de développement dans le but d’induire une tolérance. La
fréquence des rechutes après GMO semble diminuer si la GMO est
effectuée plus tôt au cours de l’évolution de la MAI, ou avec des
conditionnements d’intensité croissante.
L’efficacité de la GMO allogénique peut s’expliquer par une
réduction des lymphocytes auto-réactifs lors du conditionnement et
l’éradication des cellules immunes résiduelles selon un mécanisme
du greffon versus auto-immunité (GVA), secondaire à l’action des
cellules du système immunitaire dérivées du donneur normal à
l’instar de l’effet greffe versus leucémie (GVL). L’efficacité de
la GMO autologue pourrait résulter d’une ablation similaire des
cellules T auto-réactives pendant le conditionnement, suivie de
l’induction d’un mécanisme de tolérance du soi par un phénomène de
rééducation des lymphocytes dérivés des CSH. L’analyse de la
reconstitution immunitaire après autogreffe semble confirmer cette
hypothèse.
Observations en clinique humaine
Après allogreffe de moelle
Plusieurs observations ont montré la possibilité de rémission de la
MAI préexistante lors du traitement d’une hémopathie associée. À
l’inverse, le transfert passif d’une MAI, présente ou encore non
exprimée chez un donneur de moelle HLA identique, est possible chez
le receveur [3].
Le transfert passif d’une MAI à partir d’une greffe de MO
allogénique a été rapporté dans la littérature dans une vingtaine
de cas : 6 cas de myasthénie, 7 cas de thyroïdite auto-immune, 5
cas de DID transféré par donneur de MO HLA identique souffrant de
DID type I à un receveur en aplasie ou en acutisation de leucémie
myéloïde chronique, 1 cas de maladie cœliaque, et 2 cas de maladie
de Crohn ou colite inflammatoire.
Vingt-deux survivants à long terme de GMO allogénique avec une
MAI présente au moment de la transplantation ont montré une
rémission de MAI après la greffe. Parmi eux, 8 cas de PR avec
aplasie due au traitement par sels d’or ou D-pénicillamine ont été
traités par transplantation en MO HLA compatible. Trois patients
sont décédés après transplantation, mais en rémission complète de
la PR ; les autres sont en vie avec une rémission de 2 à
12 ans. Un patient, transplanté avec la MO de son frère HLA
identique a rechuté 2 ans après, malgré une rémission initiale
de la PR.
Dans quelques situations spécifiques, une allogreffe de MO HLA
compatible peut être envisagée pour traiter certaines MAI, mais
selon le consensus européen seulement si les risques inhérents à la
procédure de GMO sont justifiés par la coexistence d’une hémopathie
maligne ou d’une aplasie.
Greffes autologues de MO ou de CSH du sang périphérique
Le risque de mortalité associée à une GMO autologue est évalué de 1
à 3 % en 2007. Aussi, l’intensification thérapeutique suivie
d’autogreffe de CSH constitue une bonne alternative thérapeutique
pour les patients souffrant d’une MAI sévère rapidement évolutive
ou réfractaire au traitement « conventionnel », dont le
risque de mortalité lié à l’évolution de la MAI est largement
supérieur à celui engendré par la GMO autologue.
Traitement des MAI chez l’homme par greffes de moelle ou de
cellules souches hématopoïétiques
Au vu de ces connaissances, une conférence de consensus – sous
l’égide de l’EBMT et de l’EULAR en lien avec l’IBMTR – a
défini en 1996 les indications (tableau
1) et les modalités des autogreffes de moelle dans les MAI.
Le détail de ces informations est accessible sur les sites Internet
correspondants (httpp://www.EBMT.org et httpp://www.ibmtr.org).
Modalités
La mobilisation des CSH périphériques (CSHP) s’effectue soit avec
du G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor) seul à la dose de
5 à 10 μg/kg/j en injection sous-cutanée quotidienne ou après 4
g/m2 de cyclophosphamide (Cy) en 2 jours. Les
échantillons de cytaphérèse peuvent être manipulés ex vivo pour
sélectionner les cellules CD34+ ou pour éliminer les cellules
immunocompétentes : monocytes, lymphocytes B et T et cellules NK.
La purge de lymphocytes T est recommandée dans le but d’en
transplanter moins de 105 cellules/kg de poids
corporel. Les CSHP ainsi obtenues sont congelées et conservées.
Différents conditionnements sont utilisés : 1) Cy +
globulines antithymocytes ; 2) Cy + irradiation corporelle
totale ; 3) busulphan + Cy ; 4) BEAM (BCNU, VP16, Ara-C,
melphalan) ± globulines antithymocytes. Les CSHP sont réinjectées
au patient pour restaurer les systèmes hématopoïétique et
immun.
Tableau 1 Indications possibles des autogreffes de
cellules souches hématopoïétiques dans les maladies auto-immunes,
selon le consensus EBMT-EULAR de 1996
|
Atteintes rhumatologiques
|
|
1. Sclérodermie
|
|
2. LED, syndrome des anticorps antiphospholipides
|
|
3. Polyarthrite rhumatoïde (PR) rapidement progressive et
destructrice résistant au traitement adapté, y compris les
anti-TNF
|
|
4. Cryoglobulinémie sévère et incontrôlable
|
|
5. Rhumatologie pédiatrique
|
|
- Arthrite chronique juvénile
|
|
- Sclérodermie avec fibrose pulmonaire
|
|
- Dermatomyosite sévère
|
|
- Vascularite nécrosante sévère
|
|
6. HTAP auto-immune (après immunosuppression)
|
|
7. Vascularite nécrosante (après introduction d’immunosuppression
standard)
|
|
ARRAY(0x2c93ac)
|
|
Atteintes neurologiques
|
|
1. Sclérose en plaques
|
|
2. Myasthénie grave
|
|
3. Neuropathie périphérique chronique démyélinisante
|
|
ARRAY(0x2c9f98)
|
|
Atteintes hématologiques
|
|
1. Thrombopénie auto-immune sévère réfractaire
|
|
2. Anémie hémolytique auto-immune
|
|
3. Neutropénie immunitaire
|
|
4. Association des items précédents
|
|
ARRAY(0x2cc45c)
|
|
Autres MAI
|
|
1. Maladies intestinales inflammatoires (ex. maladie de Crohn)
|
|
2. Diabète auto-immun
|
Indications
Actuellement, environ 1 500 à 2 000 patients au monde ont reçu
depuis 10 ans une greffe de CSH autologues pour le traitement
d’une MAI isolée, dont 854 patients enregistrés en août 2007 dans
la base de données de l’EBMT-EULAR (tableau
2) et les autres dans le registre américain de l’IBMTR. Les
essais thérapeutiques de phases I-II menés de 1998 à 2001 ont
permis de souligner l’importance de la sélection des patients et
d’identifier les facteurs de risque. Dans le cadre de ces MAI
préalablement réfractaires au traitement classique, des réponses
cliniques significatives furent observées après autogreffe chez 2/3
des patients, tout diagnostic confondu. La mortalité initialement
rapportée à la procédure était de 7 ± 3 %, avec des variations
selon le type de MAI, l’intensité du conditionnement et l’année de
la greffe. Ces décès étaient essentiellement secondaires à
l’infection chez des patients au lourd traitement immunosuppresseur
antérieur, à l’hémorragie au cours des bicytopénies et dans
quelques cas à la cardio-toxicité de la procédure sur des
cardiopathies préexistantes liées à la MAI et ses traitements
antérieurs ou l’apparition de pneumopathies interstitielles ou
d’une maladie veino-occlusive, notamment après conditionnement
ayant compris une irradiation corporelle. L’analyse plus récente
des patients rapportés dans le registre de l’EBMT-EULAR depuis 2001
confirme que la mortalité associée à la procédure dépend avant tout
de la sélection des patients et reste faible au regard du pronostic
spontané des MAI sélectionnées [4]. Les résultats des études de
phases I-II sont à l’origine des essais prospectifs de phase III
randomisés, actuellement en cours sous l’égide de l’EBMT-EULAR et
de l’IBMTR pour le traitement de la SEP, la SSc, le LED et la
maladie de Crohn, et de la poursuite pour les autres MAI
(cytopénies auto-immunes, neuropathie périphérique auto-immune,
polymyosite, vascularite) des traitements dans le cadre de
procédures de phases I-II. De 2004 à 2006, aucune mortalité
associée à la procédure n’a été rapportée parmi toutes les
autogreffes effectuées pour MAI.
Tableau 2 Patients traités pour maladies auto-immunes
par autogreffes de cellules souches hématopoïétiques et rapportés
dans la base européenne de l’EBMT/EULAR (août 2007)
|
Type de maladies auto-immunes
|
|
Maladies neurologiques
|
|
Sclérose en plaques
|
297
|
|
Myasthénie grave
|
3
|
|
Autres
|
13
|
|
ARRAY(0x2d67ec)
|
|
Maladies rhumatologiques
|
|
Sclérodermie systémique
|
147
|
|
Polyarthrite rhumatoïde
|
82
|
|
Arthrite chronique juvénile
|
66
|
|
LED
|
84
|
|
Dermato/polymyosite sévère
|
12
|
|
Autres
|
5
|
|
ARRAY(0x2d954c)
|
|
Vascularites et autres connectivites
|
42
|
|
ARRAY(0x2d97b0)
|
|
Atteintes hématologiques
|
|
Thrombopénie auto-immune sévère réfractaire
|
21
|
|
Anémie hémolytique auto-immune
|
12
|
|
Syndrome d’Evans
|
9
|
|
Autres
|
16
|
|
ARRAY(0x2dba8c)
|
|
Maladies intestinales inflammatoires
|
11
|
|
ARRAY(0x2dc504)
|
|
Autres/inconnue
|
34
|
|
ARRAY(0x2dc768)
|
|
Total
|
854
|
Résultats des études de phases I-II au cours de la sclérose en
plaques (SEP)
La SEP, caractérisée par la survenue de lésions inflammatoires
démyélinisantes avec dégénérescence axonale secondaire [5], a une
évolution clinique extrêmement hétérogène, aboutissant à des degrés
variables de handicap physique et psychique. Lors des premières
manifestations, 80 % des patients ont une « forme
rénitente », les autres une « forme progressive
primaire ». Dix ans plus tard, environ la moitié des patients
avec forme rénitente initiale évoluera vers une forme
« secondairement progressive ». Les traitements
conventionnels, tels l’interféron, la copaxone, les bolus
intraveineux de corticoïdes et la mitoxantrone ont une action
insuffisante pour contrôler les « formes progressives ».
Les données historiques longitudinales montrent que la moitié des
patients après 15 ans d’évolution perdront la possibilité de
« marche sans aide » avec une survie globale diminuée de
dix ans par rapport au reste de la population. Le bénéfice
potentiel chez l’homme de l’autogreffe de CSH périphériques,
initialement rapporté en 1995, est conforté par les résultats des
études de phases I-II. Parmi les 178 patients européens rapportés
en 2005, âgés de 34 ans après 6,7 ans d’évolution de la
maladie (dont 99 formes « secondairement progressives »,
19 formes « progressives primaires » et 41
rechutes) : 163 patients ont reçu une greffe de CSHP, avec
mobilisation par Cy et G-CSF pour 126 d’entre eux, associée (97
patients) ou non (77 patients) à une sélection CD34+, puis
conditionnement par BEAM, isolé (30 patients) ou avec globulines
antilymphocytaires (74 patients). La mortalité absolue associée à
la procédure est de 5 % sans aucun décès depuis 2001 après une
sélection plus rigoureuse des patients. Les patients susceptibles
de bénéficier au mieux de l’autogreffe sont les plus jeunes et dont
la durée d’évolution de la SEP est la plus courte [6], avec un EDSS
< 6 au moment de la greffe [7, 8], les formes
« rénitentes » ou « secondairement
progressives ». Si l’hyperfixation des lésions au gadolinium
disparaît pratiquement après autogreffe, des bandes oligoclonales
dans le liquide céphalorachidien peuvent demeurer plus de deux ans
après autogreffe [9, 10] et la détérioration fonctionnelle se
poursuivre dans les formes avancées avec atrophie cérébrale. Le
conditionnement optimal à utiliser, avec ou sans adjonction de SAL,
ainsi que les bénéfices d’une sélection des CSH CD34+, malgré
l’intérêt théorique d’une déplétion en cellules T autoréactives
avant la réinjection des CSH, reste à étudier. Ces résultats sont à
l’origine de l’essai international prospectif de phase III ASTIMS,
(Autologous Stem Cell Transplantation International Multiple
Sclerosis [www.astims.org]) comparant la greffe de CSH
périphériques avec un conditionnement par BEAM et sérum
antilymphocytaire sans sélection de CD34+ au traitement de
référence par mitoxantrone. Les critères d’inclusion sont : 1)
l’âge entre 18 et 50 ans ; 2) le diagnostic de SEP selon
les critères cliniques et IRM de Poser et al. [11] ; 3) un EDSSS
entre 3,5 et 6,5 à l’inclusion ; 4) une forme
« secondairement progressive » ou une forme «
rénitente » avec augmentation de l’EDSS et des lésions IRM
sous traitement immunosuppresseur préalable.
Résultats des études de phases I-II au cours de la sclérodermie
systémique
La sclérodermie systémique (SSc) est une MAI rare, dont l’incidence
varie de 50 à 200 patients par million avec un nombre de patients
atteints estimés en France entre 6 000 et 10 000. D’expression
clinique hétérogène, elle est caractérisée par un excès de
collagène dans la peau et les différents organes, lié à une
activation cellulaire T prédominante, avec production
d’auto-anticorps – notamment antitopoisomérases (Scl 70) – et
libération de cytokines, à l’origine de l’activation
fibroblastique, avec lésions microvasculaires et atteinte
endothéliale diffuse. La présence d’une atteinte pulmonaire, rénale
ou cardiaque dans les 3 à 5 ans suivant le diagnostic est
péjorative pour la survie des patients estimée alors à 50 % à
5 ans et à 38 % à 10 ans. La mortalité observée
varie selon la présence de 0 (2 %), 1 (10 %), 2
(26 %), 3 (50 %) ou 4 (75 %) de ces atteintes
viscérales au diagnostic. Aucun des traitements immunosuppresseurs
essayés jusqu’alors n’a permis de freiner la progression de la
maladie et leurs effets délétères chez des patients aux fonctions
rénale ou cardio-pulmonaire altérées par la SSc sont souvent
nettement supérieurs aux bénéfices escomptés. Une certaine
efficacité du Cy, confortée récemment par deux essais de phase III
utilisant le Cy per os ou IV [12, 13], est à l’origine de son
utilisation pour la procédure d’autogreffe de CSH dans la SSc.
Depuis 1996, toutes les études de phases I-II ont utilisé du Cy
pour la mobilisation (2 à 4 g/m2) avec du G-CSF sans
noter de poussée de SSc sous facteur de croissance, et pour
l’intensification (200 mg/kg) avec ou sans SAL polyclonal et
sélection des CSH CD34+. Exceptionnellement en Europe, une
irradiation de 8 Gy a été associée à 120 mg/kg de Cy, à l’instar de
certains protocoles nord américains. Les risques immédiats (>
3 mois) [14] et tardifs de l’irradiation, avec 2 cas de
mélodysplasie à distance la greffe, sont non négligeables.
En 2004, l’analyse des 65 patients du registre de l’EBMT traités
dans des études de phases I-II a montré une amélioration de plus de
25 % du score cutané dans 70 % des cas avec stabilisation
de la fonction pulmonaire à 3 ans [15]. L’expérience acquise a
permis de baisser la mortalité associée à la procédure d’autogreffe
dans la SSc de 12 % en 1996 à 5 % en 2003 lorsque les
critères de sélection sont respectés (absence d’HTAP majeure,
d’atteinte cardiaque sévère, de fibrose pulmonaire ou d’HTA
incontrôlée) avec aucun décès lié à la procédure de 2004 à 2006.
L’étude immunohistochimique des biopsies cutanées après autogreffe
au cours de la SSc montre pour la première fois une régression
histologique de la fibrose parallèlement à l’amélioration clinique
[16].
L’analyse à 7 ans d’une cohorte franco-hollandaise de 28 de
ces patients autogreffés confirme l’amélioration significative et
durable de l’atteinte cutanée et des scores fonctionnels, et la
stabilisation durable de la fonction pulmonaire parmi 21 patients à
5 ans [17]. Ces résultats prometteurs n’ont jamais été
rapportés jusqu’alors avec aucun autre traitement au cours de la
SSc et sont à l’origine des deux essais prospectifs randomisés de
phase III, l’un européen ASTIS (tableau
3) et l’autre américain SCOTT qui comparent l’efficacité de
l’autogreffe de CSHP avec sélection CD34+ après conditionnement par
Cy et SAL avec (SCOTT) ou sans (ASTIS) irradiation corporelle
totale au traitement classique par bolus mensuels de Cy 750
mg/m2 pendant 12 mois [18].
Tableau 3 ASTIS (Autologous Hematopoietic Stem cell
Transplantation in Scleroderma [http//www.astistrial.com]) : étude
européenne prospective multicentrique randomisée de phase III
comparant l’intensification thérapeutique avec autogreffe de
cellules souches hématopoïétiques périphériques (CSHP) aux bolus
intraveineux mensuels de cyclophosphamide (Cy) chez les patients
atteints de sclérodermie systémique(SSc)
|
Critères d’inclusion
|
|
1) Âge : 16-60 ans + diagnostic SSc (critères American College
of Rheumatology) +
|
|
2) SSc diffuse avec une évolution ≤ 4 ans depuis l’apparition
des premiers signes d’atteinte cutanée associée à un score de
Rodnan modifié ≥ 15 et à une ou plusieurs des atteintes viscérales
(début documenté ou aggravation significative depuis moins de
6 mois) définies comme suit :
|
|
a) Atteinte pulmonaire : DLCO (capacité de diffusion de
l’oxyde de carbone) et/ou CVF (Capacité Vitale Fonctionnelle) ≤
80 % (de la théorie) et atteinte interstitielle pulmonaire
(radiographie et/ou scanner pulmonaire et/ou lavage
broncho-alvéolaire) et/ou
|
|
b) Atteinte rénale : HTA ou protéinurie, hématurie ou cylindres
persistantes, anémie hémolytique microangiopathique, insuffisance
rénale et/ou
|
|
c) Atteinte cardiaque : insuffisance cardiaque congestive
réversible, épisodes récidivants de fibrillation ou de flutter
auriculaire, de tachycardie atriale paroxystique ou de tachycardie
ventriculaire, BAV 2e-3e degrés, épanchement
péricardique ;
|
|
ARRAY(0x2bbf5c)
|
|
Ou
|
|
SSc diffuse avec une évolution < 2 ans depuis les premiers
signes cutanés, avec un score de Rodnan modifié > 20, atteinte
cutanée du tronc et VS > 25 mm à la 1re heure
et/ou un taux d’Hb <11 g/dL, non expliqué par d’autres causes
que l’activité de la maladie.
|
|
ARRAY(0x2b9714)
|
|
Traitements
|
|
A) Immunoablation + autogreffe des CSHP
|
B) Traitement standard
|
|
1. Mobilisation (CYC 2 x 2 g/m2,G-CSF 10 mg/kg)
|
CYC 750 mg/m2 en bolus IV 12 mois
|
|
2. Leukaphèreses/CD34-selection
|
|
|
3. Conditionnement CYC 200 mg/kg, ATG 7,5 mg/kg
|
|
|
4. Réinfusion
|
|
Résultats des études de phases I-II au cours de la polyarthrite
rhumatoïde
La PR est un rhumatisme inflammatoire chronique invalidant,
atteignant environ 1 % de la population, responsable d’une
mortalité significative. Sur la base des données expérimentales et
cliniques après greffe de moelle, l’autogreffe de CSH fut proposée
dès 1996 en Europe aux patients ne répondant pas ou insuffisamment
aux traitements conventionnels de première ligne (DMARDs) [19].
L’analyse de la plus large série constituée de 73 patients traités
dans des études de phases I-II a montré une réponse fonctionnelle
de 50 % selon le score de l’American College of Rhumatology
(ACR-50) chez 67 % des patients greffés, mais des rechutes
notées chez 73 % des patients, contrôlées le plus souvent par
la réintroduction d’un traitement immunosuppresseur préalablement
inefficace [20]. Le suivi médian à 18 mois de la majorité des
patients ayant reçu un conditionnement par Cy 200 mg/m2
seul ou avec SAL montre un seul décès, non rapporté à la procédure
[20]. Un essai australien de phases I-II n’a pas montré de bénéfice
de la sélection CD34+ après conditionnement par Cy [21]. Ces
résultats, moins probants cliniquement que pour d’autres MAI,
associés à l’utilisation croissante depuis 10 ans des anti-TNF
dont les bénéfices ont transformé radicalement l’approche
thérapeutique des PR antérieurement réfractaires à tout traitement,
ont détourné progressivement l’intérêt des cliniciens pour
l’autogreffe au cours de la PR. Cette alternative thérapeutique
peut néanmoins être envisagée pour certaines atteintes
rhumatismales très évolutives, notamment en cas de connectivites
mixtes.
Résultats des études de phases I-II au cours l’arthrite
chronique juvénile
Le traitement des enfants atteints d’ACJ résistantes aux
anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) a évolué ces dernières
années avec l’adjonction précoce de traitements immunosuppresseurs
intensifs. L’utilisation des agents anti-TNF ou dirigés contre le
récepteur de l’IL6, a transformé l’évolution des formes
réfractaires aux traitements antirhumatismaux de première ligne
(DMARDs), mais un certain nombre d’enfants restent résistants [22]
avec une morbidité et une mortalité élevées [23]. Depuis la
première autogreffe de CSH pour ACJ en 1999, au total, 54 enfants
atteints de forme systémique, ont été traités par autogreffe de CSH
le plus souvent après un conditionnement par Cy 200 mg/kg avec
irradiation corporelle totale de 4 Gy et globulines
antithymocytaires.
L’analyse détaillée de 34 de ces enfants [24], tous résistants
aux corticoïdes et à de fortes doses de méthotrexate, parmi
lesquels 10 étaient également résistants aux anti-TNF, montre des
résultats impressionnants avec une durée de suivi sans traitement
de 6 à 60 mois. Une rémission complète sans traitement fut
observée chez 17 enfants (50 % des cas) avec une amélioration
remarquable de la qualité de vie et une rémission partielle chez 6
enfants permettant avec la réduction de la corticothérapie de
rattraper le retard de croissance. Un quart des enfants a présenté
une rechute sensible à la réintroduction des corticoïdes et du
méthotrexate et 13 % (n = 4) ont rechuté de manière
persistante. Quatre enfants sont décédés d’infection, dont 3 avec
réactivation à EBV ou toxoplasmose disséminée suivie d’un syndrome
d’activation macrophagique, complication de l’ACJ systémique en
poussée. Depuis la modification des protocoles pour mieux contrôler
la maladie systémique avant greffe (traitement précoce par
corticoïdes et ciclosporine et exclusion des patients avec pics
fébriles juste avant greffe) et détecter plus tôt les signes
d’activation macrophagique, aucun nouveau décès n’a été rapporté.
Il ne semble pas exister de différence entre les résultats observés
après conditionnement par Cy seul ou avec irradiation corporelle.
Les études de phases I-II sont toujours en cours dans les
différents pays.
Résultats des études de phases I-II au cours du lupus
érythémateux systémique
Le lupus érythémateux systémique (LED) est une MAI systémique à
prédominance féminine (> 85 %), dont la prévalence est de
40 à 50/100 000 habitants. Elle associe à des degrés
variables : néphropathie, atteinte cérébrale, vascularite,
syndrome des antiphospholipides avec thromboses artérielles ou
veineuses, arthralgie, péricardite, myalgies et symptômes cutanés.
Depuis l’utilisation des fortes doses de corticoïdes et du
traitement par Cy en bolus mensuel de 500 à 1
000 mg/m2 avec relais par l’azathioprine remplacée
dernièrement par le mycophénolate mophétyl, la mortalité du LED a
considérablement diminué. La survie à 5 ans des néphropathies
lupiques est de 80 %, mais certains patients restent
résistants à ces différents schémas d’immunosupression avec une
mortalité à 10 ans de 10 %. Dans ces cas (10 %
environ des LED), le recours à une intensification thérapeutique
suivie d’autogreffe de CSHP est justifié, en tenant compte du
nombre considérable d’autres approches thérapeutiques en cours de
validation pour les 10 ans à venir utilisant différentes
biothérapies ou anticorps monoclonaux. Depuis 1994, plus de 96
adultes atteints de LED avec glomérulonéphrite classe III ou IV,
vascularite (cérébrale, pulmonaire ou cardiaque) résistantes à la
Cy en bolus ou cytopénies auto-immunes et 2 enfants traités par
autogreffe de CHSP ont été rapportés dans le registre de l’EBMT
[25] et 9 dans le registre américain [26]. L’analyse de 53
patients, la plupart avec atteinte rénale et/ou du système nerveux
central et 21 en échec de traitement conventionnel [25], montre des
réponses impressionnantes, malgré une mortalité associé à la
procédure de 12 % liée à la fois à la gravité des patients à
l’inclusion et à leur long passé d’immunosuppression. Après un
suivi à 6 mois, 66 % des patients furent mis en rémission
complète, définie par un score d’activité SLEDAI (SLE Disease
Activity Index) < 3 et une corticothérapie ≤ 10 mg/j, un
tiers d’entre eux présenta un certain degré de rechute secondaire,
le plus souvent contrôlée par la réintroduction d’une
immunosuppression, préalablement inefficace.
Une étude monocentrique nord-américaine sur 50 patients [27] a
montré des réponses durables, certaines avec une mortalité associée
à la procédure de 2 % (1/50). Les CSHP mobilisées avec de la
Cy (2 g/m2) et du G-CSF (5 μg/kg/j) furent réinjectées
après sélection CD34+ et conditionnement par de la Cy (200 mg/kg)
et SAL équin (90 mg/kg). Un patient est décédé après la
mobilisation par mucormycose disséminée et un autre à 4 mois
par poussée de la MAI. Après un suivi moyen de 20 mois
(6 mois à 7,5 ans), la survie globale est de 84 % et
la probabilité de survie sans poussée à 5 ans de 50 %
avec stabilisation de la fonction rénale et amélioration
significative du score de SLEDAI, du taux des anticorps anti-DNA et
du complément. Les résultats des études de phases I-II ont validé
la faisabilité de la procédure d’autogreffe au cours du lupus à
condition de respecter les contre-indications liées aux atteintes
viscérales préexistantes chez des patients au long passé de
traitement immunosuppresseur. Un essai américain de phase III a
débuté incluant des patients avec glomérulonéphrite ou d’autres
atteintes viscérales et score d’activité BILAG A (The British Isles
Lupus Assessment Group) pour comparer la procédure d’autogreffe
avec sélection CD34+ et SAL au meilleur traitement local. Un essai
européen de phases II-III (ASTIL) devrait débuter prochainement et
est en cours d’élaboration pour comparer l’efficacité d’une
procédure d’autogreffe sans sélection CD34+ à d’autres formes
d’intensification par biothérapie au cours du lupus sévère
résistant au traitement préalable standard par bolus mensuel de Cy
3 ou 6 mois et mycophénolate mofétil 6 mois.
Résultats des études de phases I-II au cours de la maladie de
Crohn et des autres MAI
La maladie de Crohn est caractérisée par une activation de la
réponse immune de type TH1 avec perte de la tolérance au niveau
gastrointestinal. Sa pathogénie exacte reste à élucider, mais les
facteurs environnementaux, incluant la flore intestinale, et
différents facteurs génétiques – notamment la mutation du gène
NOD2 – influencent la réponse immune contre les antigènes
bactériens impliqués. L’activité de la maladie reste bien contrôlée
chez la plupart des patients par les immunosuppresseurs
conventionnels et au besoin une chirurgie adaptée. Malgré
l’utilisation récente de différentes biothérapies, notamment
anticorps anti-TNF et anti-CD20- pour la prise en charge des formes
sévères, certaines formes résistent à ces traitements, eux-mêmes
grevés d’une certaine morbidité et mortalité, et ne sont plus
accessibles à la chirurgie. Dans ces cas, deux équipes ont montré
des résultats encourageants après intensification autogreffe de
CSH. Le groupe de Chicago rapporte 10 cas de Crohn réfractaires aux
anti-TNF, méthotrexate, azathioprine et corticoïdes traités par
autogreffe de CSHP avec une bonne réponse clinique après un suivi
de 2 à 30 mois. La mobilisation des CSHP par Cy (2
g/m2) et G-CSF avec sélection CD34+ fut associée à un
conditionnement par Cy 200 mg/kg dose totale en 4 jours avec
SAL. Le groupe de Freiburg a rapporté 7 observations semblables. Le
protocole européen de phases II-III (ASTIC trial) (tableau 4) actuellement debuté permettra d’évaluer
le bénéfice respectif d’une mobilisation de CSHP autologues suivie
d’un conditionnement myélo-ablatif immédiat ou différé à 1 an (tableau 4) et d’une greffe de cellules
souches autologues à une mobilisation de CSH.
Tableau 4 ASTIC (Autologous Hematopoietic Stem cell
Transplantation in Chronh’s Disease [http//www.astic.eu]) :
étude européenne prospective multicentrique randomisée de phase
IIII comparant l’intensification thérapeutique avec autogreffe de
cellules souches hématopoïétiques périphériques (CSHP) à une
mobilisation de CSHP suivie des meilleures modalités thérapeutiques
chez les patients atteints de maladie de Crohn
|
Critères d’inclusion
|
|
1) Âge : 18-50 ans
|
|
2) Diagnostic de maladie de Crohn fondé sur des images
radiologiques typiques et/ou une histologie typique. Maladie active
au moment de l’enregistrement dans l’essai définie par :
|
|
a) un index d’activité clinico-biologique de la maladie (CDAI) >
250,
|
|
b) une augmentation de la protéine C réactive,
|
|
c) une évidence de maladie active à l’endoscopie confirmée par
l’histologie,
|
|
d) une évidence de maladie active du grêle sur le transit
baryté.
|
|
3) Une évolution non satisfaisante malgré 3 traitements
immunosuppresseurs (habituellement azathioprine, méthotrexate et
infliximab) en plus de la corticothérapie. Les patients devront
avoir une maladie récidivante (> 1 crise/an) malgré les
traitements d’entretien par thiopurine, méthotrexate et/ou
infliximab, ou avoir clairement démontré une intolérance ou une
toxicité à ces traitements
|
|
4) Une diminution des fonctions et de la qualité de vie
|
|
5) Des problèmes intercurrents contre-indiquant la chirurgie ou des
patients susceptibles de développer un syndrome du grêle court
|
|
ARRAY(0x2ec094)
|
|
Traitements
|
|
A) Intensification
|
B) Traitement standard
|
|
1. Mobilisation (CYC 2 x 2 g/m2,G-CSF 10 mg/kg)
|
1. Mobilisation (même)
|
|
2. Leukaphèreses/CD34-selection
|
2. Leukaphèreses/CD34-selection
|
|
3. Conditionnement CYC 200 mg/kg, ATG 7,5 mg/kg)
|
3. Traitement standard pendant 1 an
|
|
4. Autogreffe des cellules souches hématopoïétiques
|
|
Résultats des études de phases I-II au cours des autres
MAI
En cas de cytopénies auto-immunes, les risques inhérents à la
période d’aplasie sont majeurs et encore aggravés par l’évolution
spontanée de formes résistantes à toutes les lignes
d’immunosuppression préalables, aux biothérapies telles les
anticorps monoclonaux anti-CD20, et à la splénectomie. Néanmoins,
dans une série de 14 patients [28] atteints de purpura
thrombopénique idiopathique (PTI), dont 5 avec syndrome d’Evans, en
échec de tous les traitements préalables et traités par Cy 200
mg/kg dose totale et autogreffe de CSHP avec sélection CD34+, 6
patients – dont 2 syndromes d’Evans – ont présenté des
réponses durables complètes après 9 à 24 mois de suivi. La
plus large série rapportée par l’EBMT [29] concerne 27 patients
dont 5 cas d’anémie hémolytique auto-immune, 2 syndromes d’Evans, 4
avec atteinte isolée de la lignée rouge et 4 PTI. Après un suivi
médian de 43 mois, 9 patients sont restés en rémission
complète ou partielle, 6 ont une réponse transitoire et 7 n’ont pas
répondu. Trois décès sont rapportés à la procédure et 1 par
progression de la MAI.
Le nombre des MAI autogreffées pour vascularite, maladie de
Behcet, polychondrite ou pour d’autres maladies auto-immunes est
trop faible pour permettre des conclusions significatives.
Allogreffes de moelle au cours des MAI
Certaines limites sont inhérentes aux autogreffes pour le
traitement de fond des MAI : le conditionnement est
insuffisant pour permettre l’éradication de la mémoire
immunologique et la réinjection de cellules T et B pathogènes
potentielles peut favoriser la rechute. Aussi, certaines équipes
nord-américaines justifient la pratique des allogreffes de moelle
pour certaines MAI, en dépit du risque intrinsèque lié à la
procédure avec une mortalité de 20 % même dans les meilleures
indications et de la survenue possible de réaction du greffon
contre l’hôte (GVH).
Une dizaine d’observations cliniques a montré des possibilités
de rémission de MAI après allogreffe. « L’effet du greffon
contre l’auto-immunité » est proposé pour expliquer la
guérison d’un patient atteint de psoriasis sévère, allogreffé pour
leucémie myéloïde chronique et plusieurs cas de PR ont guéri à
moyen terme chez des patients allogreffés pour d’autres affections
hématologiques. Tous ces patients ont reçu des conditionnements par
Cy semblables à ceux utilisés pour l’autogreffe, mais les
rémissions observées à long terme après allogreffe, comme les
rechutes après greffes autologues, pourraient suggérer que le type
de greffe plus que le conditionnement contribue aux résultats
observés. À l’inverse, des MAI de novo apparaissent après
allogreffe (avec un chimérisme complet). L’utilisation récente de
conditionnements non myélo-ablatifs pourrait permettre de réduire
la mortalité post-greffe à moins de 10 %, et rendre ainsi
l’allogreffe de CSH possible pour certaines MAI avec quelques cas
rapportés. Néanmoins, le risque de GVH chronique demeure après
allogreffe et le consensus international soutient une approche
autologue.
Reconstitution immunologique après greffe pour MAI
La reconstitution immunologique doit être analysée séparément après
auto- et allogreffe de moelle et dépend avant tout du
conditionnement utilisé, mais aussi du type de MAI traitée et de
l’âge des patients. L’analyse des marqueurs des sous-populations
lymphocytaires, de la réponse aux agents infectieux et vaccinaux
ainsi que du répertoire de l’immunité aux antigènes du soi et du
non-soi permet de mesurer les profils de reconstitution. Après
autogreffe de CSH pour des affections non auto-immunes, l’expansion
périphérique des cellules T CD4+ et CD45RA+ survient environ
16 jours après greffe. Le taux des cellules NK (CD16+, CD56+)
se normalise rapidement. À un mois, il existe une inversion
persistante du rapport CD4/CD8 et la reconstitution T (CD3+,
CD3+/CD4+, CD4+/CD45R0+) est retardée jusqu’à 2 ans après
autogreffe. Chez l’adulte, les différentes sous-populations
lymphocytaires et la portion variable de la chaîne β du récepteur
des cellules T (TCR) ne diffèrent pas après autogreffe chez les
patients recevant des greffons sélectionnés ou non en CD34+. La
quantification des cercles d’excision des récepteurs des cellules T
(TRECS) produites après leur maturation au niveau du thymus montre,
chez certains patients, une augmentation du taux des TRECs, témoin
d’une reconstitution thymique activée et de la possibilité
théorique d’induire à nouveau un mécanisme central de tolérance.
Après autogreffe au cours de la sclérodermie [30], les cellules
NK de phénotype CD3-CD16+ CD56+ sont les premières à réapparaître
et leur taux se normalise à un mois post-greffe. Contrairement aux
données obtenues pour des affections non auto-immunes, la
reconstitution des lymphocytes T et B est plus tardive. Les
cellules B C19+ et CD20+ restent abaissées jusqu’à 3 à 6 mois
post-greffe. La lymphopénie T jusqu’à 6 mois ou un an
post-greffe prédomine sur les CD4+, principalement sur les
sous-populations de cellules naïves (CD4+, CD45RA+) contrastant
avec une reconstitution T CD8+ plus rapide. Une reconstitution T
CD3+ plus rapide serait un facteur de moins bonne réponse clinique
ou de rechute après greffe. L’analyse du répertoire des cellules T
par les techniques d’immunoscope montre des perturbations mono- ou
oligoclonales persistantes après greffe. Des résultats semblables
ont été obtenus après autogreffe au cours de l’ACJ et de la SEP.
Comme en cas de pathologie maligne, au cours de la première année,
il existe une réduction significative des CD4+ et une remontée
rapide des CD8 et des cellules NK+. La plupart des cellules CD4+
sont des CD45RO issues de la périphérie avec un certain nombre de
cellules mémoires. Il existe aussi une reconstitution thymique
progressive avec réapparition de cellules CD45 RA+ naïves, mais il
n’existe encore aucune preuve d’une délétion effective intra- ou
extrathymique des clones T auto-réactifs, à l’instar peut être des
mécanismes observés lors de la tolérance des allogreffes. Les
cellules T régulatrices (Tregs), les plus importantes étant
identifiées par l’expression de CD25 et du facteur de transcription
Fox P3, permettent d’expliquer les mécanismes qui modulent ou
inhibent la réponse immune. Plusieurs observations de survenue de
MAI de novo après autogreffe pour MAI (PTI, psoriasis, thyroïdite
auto-immune) et une observation personnelle de myasthénie après
autogreffe pour SSc illustrent peut-être comment certaines erreurs
peuvent survenir lors de la reconstitution immunitaire. Les
rechutes ou les non-réponses observées après autogreffe peuvent
s’expliquer par l’élimination insuffisante des clones autoréactifs
par conditionnement de faible intensité avec meilleures réponses
après conditionnement plus intensif par leur éradication plus
complète.
La greffe allogénique est associée à un remplacement du système
hématopoïétique par celui d’un donneur sain mais aussi à une
immunosupression profonde et prolongée. Récemment la réinjection
itérative de doses croissantes de lymphocytes du donneur pour
réinduire la rémission d’un syndrome d’Evans après allogreffe est
une illustration de l’effet possible récente du « greffon
contre l’auto-immunité ».
Conclusion
Dans les cas sélectionnés de MAI sévère réfractaire,
l’intensification thérapeutique suivie d’autogreffe de CSHP a
montré un rapport bénéfice/risque acceptable dans les études de
phases I et II. Ces résultats prometteurs ont conduit aux essais de
phase III en cours en Europe (tableau 5)
pour la prise en charge des formes sévères de sclérodermie
systémique, de sclérose en plaques, de lupus systémique et de
maladie de Crohn. Ces essais randomisés permettront de déterminer
la place de cette nouvelle approche thérapeutique par rapport aux
traitements de référence et aux biothérapies. Bien qu’un certain
nombre de rechutes a été rapporté après autogreffe, ces patients
atteints de MAI sévère étaient initialement réfractaires au
traitement standard de leur maladie et ont répondu après greffe,
suggérant la possibilité de « remise à zéro » du
processus auto-immun. La place des allogreffes de CSH pour le
traitement de certaines formes de MAI reste à considérer au regard
du risque encore non résolu de la GVH chronique.
Tableau 5 Essais thérapeutiques en cours en Europe
utilisant des procédures d’autogreffe de cellules souches
hématopoïétiques périphériques (ACSHP) pour le traitement des
maladies auto-immunes systémiques
|
Août 2007
|
Type de l’étude
|
Nom/Site
|
Statut
|
Investigateur principal
|
|
SSc
|
ACSHP versus bolus Cy IV X 12
|
ASTIS www.astistrial.com
|
101 pts
|
J. Van Laar, D. Farge, A. Tyndall
|
|
SEP
|
ACSHP (BEAM/ATG) versus mitoxantrone
|
ASTIMS www.astims.org
|
13 pts
|
G. Mancardi
|
|
ARRAY(0x2f2558)
|
|
M. de Crohn
|
Mobilisation et ACSHP versus traitement standard et ACSHP 1 an plus
tard
|
ASTIC
|
En cours
|
C. Hawkey
|
|
M. Lemann
|
|
C. Colombel
|
|
ARRAY(0x2f3ae0)
|
|
LED
|
- ACSHP (Cy/ATG)
- versus rituximab + MMF maintenance
|
ASTIL
|
Janvier 2008
|
D. Farge, D. Jayne
|
|
ARRAY(0x2f5b40)
|
|
NPCD
|
ACSHP (Cy/ATG)
|
|
2008
|
M. Kazmi, R. Hughes, A. Steck
|
Références
1 Ikehara S, Good RA, Nakamura T, et al.
Rationale for bone marrow transplantation in the treatment of
autoimmune diseases. Proc Nat Acad Sc USA 1985 ; 82 :
2483-7.
2 Van Bekkum DW. Autologous Hematopoietic Stem Cell
Transplantation for Autoimmune Diseases. Experimental basis for the
tretment of autoimmune diseases with autologous hematopoietic stem
cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2003 ; 32 :
S37-SS9.
3 Farge D, Gluckman E, Tyndall A. Treatment of
severe autoimmune diseases by immunoablative chemotherapy and
autologous bone marrow transplantation. EJIM 1999 ; 10 :
88-96.
4 Gratwohl A, Passweg J, Bocceli-Tyndall C,
et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation for
autoimmune diseases. Bone Marrow Transplant 2005 ; 35 :
869-79.
5 Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet
2002 ; 359 : 1221-31.
6 Fassas A, Passweg JR, Anagnostopoulos A,
et al. Hematopoietic stem cell transplantation for multiple
sclerosis. A retrospective multicenter study. J Neurol 2002 ;
249 : 1088-97.
7 Burt RK, Cohen BA, Russell E, et al.
Hematopoietic stem cell transplantation for progressive multiple
sclerosis : failure of a total body irradiation-based
conditioning regimen to prevent disease progression in patients
with high disability scores. Blood 2003 ; 102 :
2373-8.
8 Saccardi R, Tyndall A, Coghlan P, et al.
Consensus statement concerning cardiotoxicity occuring during
hematopoietic stem cell transplantation of autoimmune disease, with
special reference to sytemic slcerosis and multiple sclerosis. Bone
Marrow Transplant 2004 ; 34 : 877-81.
9 Fassas A, Kimiskidis VK. Stem cell transplantation
for multiple sclerosis : what is the evidence? Blood Rev
2003 ; 17 : 233-40.
10 Nash RA, Bowen JD, McSweeney PA, et al.
High-dose immunosuppressive therapy and autologous peripheral blood
stem cell transplantation for severe multiple sclerosis. Blood
2003 ; 102 : 2364-72.
11 Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, et al.
New diagnostic criteria for multiple sclerosis : guidelines
for research protocols. Ann Neurol 1983 ; 13 :
227-31.
12 Hoyles RK, Ellis RW, Wellsbury J, et al.
A multicenter, prospective, randomized, double-blind,
placebo-controlled trial of corticosteroids and intravenous
cyclophosphamide followed by oral azathioprine for the treatment of
pulmonary fibrosis in scleroderma. Arthritis Rheum 2006 ;
54 : 3962-70.
13 Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ,
et al., and Scleroderma Lung Study Research Group.
Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. N Engl
J Med 2006 ; 354 : 2655-66.
14 McSweeney PA, Nash RA, Sullivan KM,
et al. High-dose immunosuppressive therapy for severe systemic
sclerosis : initial outcomes. Blood 2002 ; 100 :
1602-10.
15 Farge D, Passweg J, van Laar JM, et al.
Autologous Stem Cell Transplantation in the treatment of
systemic : an extended report from the EULAR/EBMT registry.
Ann Rheum Dis 2004 ; 63 : 974-81.
16 Verrecchia F, Laboureau J, Verola O,
et al. Skin involvement in scleroderma : where
histological ans clinical scores meet. Rheumatology (Oxford)
2007 ; 46 : 833-41.
17 Vonk MC, Marjanovic Z, van Laar JM,
et al. Long-term follow-up results after autologous
hematopoietic stem cell transplantation for the treatment of severe
systemic sclerosis. An Rheum Dis 2007 ; (in press).
18 Verrecchia F, Farge D. Autologous HSCT :
toward scleroderma treatment. Blood 2007 ; 100 :
1088-9.
19 Snowden JA, Nink V, Cooley M, et al.
Composition and function of peripheral blood stem and progenitor
cell harvests from patients with severe active rheumatoid
arthritis. Br J Haematol 1998 ; 103 : 601-9.
20 Snowden J, Moore A, Pavletic SZ,
Bingham S, Burt RK. Haemopoietic stem cell
transplantation for rheumatoid arthritis - world experience and
future trials. In : Burt RK, Marmont A, eds. Stem
Cell Therapy for Autoimmune Disease. Bioscience, 2004 :
366-76.
21 Snowden JA, Passweg J, Moore JJ, et al.
Autologous hemopoietic stem cell transplantation in severe
rheumatoid arthritis : a report from the EBMT and ABMTR. J
Rheumatol 2004 ; 31 : 482-8.
22 Quartier P, Taupin P, Bourdeaut F, et al.
Efficacy of etanercept for the treatment of juvenile idiopathic
arthritis according to the onset type. Arthritis Rheum 2003 ;
48 : 1093-101.
23 Spiegel LR, Schneider R, Lang BA, et al.
Early predictors of poor functional outcome in systemic-onset
juvenile rheumatoid arthritis : a multicenter cohort study.
Arthritis Rheum 2000 ; 43 : 2402-9.
24 De Kleer IM, Brinkman D, Ferster A,
et al. Autologous stem cell transplantation for refractory
juvenile idiopathic arthritis : analysis of mortality and
transplant related morbidity. Ann Rheum Dis 2004 ; 63 :
1318-26.
25 Jayne D, Passweg J, Marmont A, et al.
Autologous stem cell transplantation for systemic lupus
erythematosis. Lupus 2004 ; 13 : 168-76.
26 Traynor AE, Barr WG, Rosa RM, et al.
Hematopoietic stem cell transplantation for severe and refractory
lupus. Analysis after five years and fifteen patients. Arthritis
Rheum 2002 ; 46 : 2917-23.
27 Burt RK, Traynor A, Statkute L, et al.
Nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation for
systemic lupus erythematosus. JAMA 2006 ; 295 :
527-35.
28 Huhn RD, Fogarty PF, Nakamura R, et al.
High-dose cyclophosphamide with autologous lymphocyte-depleted
peripheral blood stem cell (PBSC) support for treatment of
refractory chronic autoimmune thrombocytopenia. Blood 2003 ;
101 : 71-7.
29 Passweg JR, Rabusin M, Musso M, et al.
Haematopoetic stem cell transplantation for refractory autoimmune
cytopenia. Br J Haematol 2004 ; 125 : 749-55.
30 Farge D, Henegar C, Carmagnat M, et al.
Analysis of immune reconstitution after autologous bone marrow
transplantation in systemic sclerosis. Arthritis and Rhumatism
2005 ; 52 : 1555-63.
|
Printable version
Version PDF
